MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Антибиотико - ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит - клинически манифестные формы кишечного дисбиоза

фото Антибиотико - ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит - клинически манифестные формы кишечного дисбиоза
Взаимоотношения между человеком (макроорганизмом) и окружающим его микромиром формировались на протяжении многих тысячелетий, а возможно, и миллионов лет. В своей эволюции они прошли несколько исторических этапов. На первом этапе это были отношения взаимного противостояния, противоборства: организм человека упорно сопротивлялся вторжению чужеродных ему микроорганизмов. В этом противостоянии, как полагают, погибла не одна человеческая линия. На втором этапе взаимодействия макроорганизм и проникшая в него микрофлора вступили в компромиссные взаимоотношения путем сглаживания взаимного антагонизма и сосуществования на принципах комменсализма (commensal - сотрапезник). На третьем этапе путем преодоления комменсализма сформировался гармоничный симбиоз на принципах мутуализма, когда и макроорганизм, и эндосимбионтные бактерии извлекают определенные преимущества от их сожительства, обеспечивающего благоприятные условия для сохранения популяции симбионтных бактерий и их деятельное участие в обмене веществ, иммунной защите организма человека и т. п.

Таким образом, корни взаимной адаптации и истоки возникновения сбалансированной микроэкологической системы «макроорганизм - эндосимбионтные бактерии» уходят в далекое прошлое.

Мутуализм как высшая форма симбиоза - это устойчивая форма сосуществования человека и эндосимбионтных бактерий, но она сохраняется лишь до тех пор, пока не нарушен взаимовыгодный баланс интересов.


В случае подавления жизнедеятельности эндосимбионтных бактерий их место занимают условно-патогенные и патогенные микроорганизмы и возникают сначала обратимые, а затем и необратимые изменения в организме человека, которые способствуют развитию болезней и угрожают самой его жизни. А с гибелью хозяина (человека) окончательно исчезает и вся популяция эндосимбионтных бактерий. Ввиду этого одной из важнейших функций эндосимбионтной микрофлоры, колонизирующей толстую кишку человека, является сохранение и стабилизация среды своего обитания, защита ее от проникновения чужеродных бактерий и вирусов.

Изучены важнейшие функции эндосимбионтных бактерий. Среди них следует прежде всего назвать:
• протективную функцию: обеспечение колонизационной резистентности макроорганизма за счет выраженного антагонизма облигатной (индигенной) микрофлоры (главным образом бифидо- и лактобактерий) по отношению к условно-патогенным и патогенным бактериям;
• детоксицирующую функцию: эубионтная микрофлора обладает свойствами естественного биосорбента, аккумулирующего, инактивирующего и элиминирующего токсины эндогенного и экзогенного происхождения (фенолы, ксенобиотики, металлы и т. п.);
• синтетическую функцию: синтез биологически активных веществ, в том числе витаминов (В-комплекса, К, фолиевой и никотиновой кислот), незаменимых аминокислот, ферментов, медиаторов, холестерина и других, участвующих в метаболических процессах организма (бифидо- и эубактерии, кишечная палочка);
• пищеварительную функцию: участие в ферментативном расщеплении (гидролизе) пищевых волокон, сбраживании углеводов (продукты бактериальной ферментации углеводов - короткоцепочечные жирные кислоты - основной источник энергии для колоноцитов), омылении жиров, образовании органических кислот, смещающих рН кишечной среды в кислую сторону, что служит препятствием для роста и размножения условно-патогенных бактерий (бифидо- и лактобактерии, эу- и пропионобактерии, бактероиды);
• иммуногенную функцию: поддержание высокого уровня иммунологической и неспецифической защиты организма за счет выработки бактериальных модулинов, стимулирующих лимфатический аппарат, синтеза иммуноглобулинов, интерферона, цитокинов; повышения содержания комплемента и пропердина, активности лизоцима, снижения проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов метаболизма условно-патогенных и патогенных бактерий и препятствия их проникновению (транслокации) во внутреннюю среду организма (бифидо- и лактобактерии);
• морфокинетичекую (трофическую) функцию: улучшение трофики энтероцитов, обеспечение их физиологической регенерации, регуляция двигательной функции кишечника;
• бактерицидную функцию: выработка антибиотикоподобных веществ (бактериоцинов), принимающих участие в элиминации чужеродных микроорганизмов, проникших в толстую кишку.

Не случайно многие микробиологи и клиницисты, всесторонне изучавшие эту проблему, пришли к заключению, что эубионтные бактерии, колонизирующие толстую кишку, по совокупности выполняемых ими функций представляют собой особый экстракорпоральный орган, играющий важнейшую роль в жизнедеятельности человеческого организма.


Нормальная микрофлора толстой кишки - система, во многом сопоставимая по значимости с другими функциональными системами организма человека.

Открытие антибиотиков в середине XX века и их внедрение в повседневную врачебную практику стало основным стратегическим направлением в борьбе с бактериальными инфекциями человека. Возникла реальная надежда на избавление человечества от инфекционных болезней. К сожалению, эта надежда оказалась иллюзорной. Не была учтена уникальная способность одноклеточных микроорганизмов к видоизменению в неблагоприятных для их существования условиях. В короткие сроки бактерии неузнаваемо изменились, перестроили свой генетический аппарат и приобрели вторичную резистентность к действию антибиотиков, используемых для их эрадикации. Появились высоковирулентные (агрессивные) штаммы-мутанты, которые по-прежнему угрожают здоровью и жизни человека. Вновь резко выросла заболеваемость и смертность при сепсисе, туберкулезе, пневмониях, возбудители которых приобрели невосприимчивость к действию ранее эффективных антибиотиков. Радикальным образом изменилось микроокружение человека, в котором стали преобладать 1-формы бактерий, микоплазмы, хламидии, вирусы.

Повсеместное и не всегда оправданное использование антибиотиков широкого спектра действия в борьбе с болезнетворными бактериями сопровождалось одновременным угнетением жизнедеятельности и эрадикацией эндосимбионтной микрофлоры, локализованной в экологических нишах (кишечник, урогенитальная зона, лимфатическая система и др.).


Это обусловило ряд негативных последствий. Так, нарушение хрупкого динамического равновесия (баланса) в системе «макроорганизм - эндосимбионтные бактерии» способствовало росту, размножению, а затем и доминированию в толстой кишке условно-патогенной и патогенной микрофлоры, снизилась иммунологическая защита и детоксикационная способность, появились различные метаболические и пищеварительные дисфункции, возникли условия для развития различных антибиотико-ассоциированных заболеваний. С подавлением антибиотиками эндосимбионтной микрофлоры связано, как полагают, и распространение вирусной инфекции, поскольку между бактериями и вирусами существует эволюционно-экологический антагонизм. Установлено, что симбионтная бактериальная микрофлора постоянно вырабатывает циркулирующие в крови и лимфе нуклеолитические ферменты (нуклеазы) - ДНазы и РНазы, которые в концентрации >50 АЕ/мл способны растворять вирусную нуклеиновую кислоту, вызывая деградацию вирионов и устраняя вирусоносительство. С утратой большинства эндосимбионтных бактерий нарушается гомеостаз организма человека (генетическое постоянство его внутренней среды) и начинают распространяться вирусные инфекции: цитомегаловирус, вирус атипичной пневмонии, вирус Эбола, вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ-инфекция.

Безусловно, создание антибиотиков - огромное, неоспоримое достижение ученых, давших в руки врачей могучее средство для успешной борьбы с бактериальной инфекцией. Однако неконтролируемое, не всегда оправданное, нерациональное применение антибиотиков привело к новым угрозам. Бактериям удалось выжить, адаптироваться к антибиотикам и взять реванш. Возродились некоторые из старых инфекций и появились новые инфекционные болезни, обусловленные рукотворно созданными бактериями-мутантами. Антибиотико-ассоциированная диарея и ее наиболее тяжелая клиническая форма - псевдомембранозный колит могут служить ярким примером подобных ятрогенных заболеваний, связанных с неадекватной антибиотикотерапией и развитием декомпенсированного дисбиоза (дисбактериоза) кишечника.

Этиология и патогенез
Важнейшим условием развития антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита является подавление антибиотиками облигатной (индигенной) микрофлоры толстой кишки и индуцирование роста, размножения, а затем и доминирования условно-патогенных и патогенных бактерий, которые оказались резистентными к действию применявшихся антибиотиков.

В последнее время различные негативные последствия антибиотикотерапии встречаются все чаще, составляя до 1/3 всех случаев осложнений фармакотерапии. Антибиотико-ассоциированная диарея развивается у 3-26% (до 30%) больных, принимающих антибиотики. Причем лечение одним антибиотиком вызывает дисбиоз толстой кишки у 12% больных, двумя - у 34%, тремя - у 50%. Антибиотикотерапия в течение 7 дней обусловливает развитие дисбиоза толстой кишки у 100% больных, особенно при наличии предшествующей патологии кишечника.

Причиной антибиотико-ассоциированной диареи может стать прием любого антибиотика широкого спектра действия, но чаще других вызывают развитие антибиотико-ассоциированной диареи клиндамицин (в 20-30% случаев), амоксиклав (10-25%), цефиксим (15-20%),

другие цефалоспорины III поколения (3-5%), ампициллин (2-5%), эритромицин и другие макролиды (2-5%), тетрациклин (2-5%), фторхинолоны (1-2%), а также линкомицин, гентамицин, неомицин, ко-тримоксазол. Не исключается возможность участия в развитии антибиотико-ассоциированной диареи грибов рода Candida и вирусов. Антибиотики, принятые внутрь, действуют не только в пищеварительном тракте, но и после их всасывания в кишечнике, выделяясь со слюной, желчью, другими пищеварительными секретами.Отмечена отчетливая зависимость частоты развития антибиотико-ассоциированной диареи от принятой дозы антибиотика и продолжительности его приема (меньше 3 дней и больше 7 дней). При более длительном приеме антибиотика (14 и 21 день) разница в частоте развития антибиотико-ассоциированной диареи нивелируется. При приеме антибиотика внутрь риск развития антибиотико-ассоциированной диареи нарастает. Важно подчеркнуть, что в 80-90% случаев развитие антибиотико-ассоциированной диареи не связано с определенным (конкретным) микробом-возбудителем, а симптоматика антибиотико-ассоциированной диареи может появиться как во время приема антибиотика (не ранее 4-го дня), так и (чаще) спустя 1-2 и даже 3-4 нед после его окончания. Причина этого кроется, по-видимому, в том, что после подавления антибиотиком эубионтной микрофлоры толстой кишки требуется определенное время для роста и размножения условно-патогенной микрофлоры, ответственной за развитие антибиотико-ассоциированной диареи.

Среди микробов - возбудителей антибиотико-ассоциированной диареи фигурируют: Staphilococcus aureus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, энтеропатогенные штаммы Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella oxytoca, а также, возможно, грибы рода Candida. У части больных (примерно в 1% случаев) прием антибиотиков вызывает развитие наиболее тяжелой клинической формы антибиотико-ассоциированной диареи - псевдомембранозного колита.

Впервые псевдомембранозный колит был описан в 1893 г., - задолго до внедрения антибиотиков. Рассматривали его сначала как ишемический колит, а после открытия вирусов - как вирусную кишечную инфекцию. В 1935 г. Hall и O'Toole выделили из фекалий больных псевдомембранозным колитом ранее не известный спорообразующий микроб, названный Clostridium difficile («трудная» клостридия): у ее первооткрывателей возникли трудности при получении культуры этой бактерии. Однако в то время развитие псевдомембранозного колита не связывали с присутствием в кишечнике Clostridium difficile, более того - ее рассматривали в качестве комменсала. С началом эры антибиотиков случаи псевдомембранозного колита резко участились, в том числе с летальным исходом. Сначала в качестве возможного возбудителя псевдомембранозного колита рассматривали Staphilococcus aureus, но уже в скором времени выяснилось, что при псевдомембранозном колите в кале определяется, как правило, большое количество Clostridium difficile. В 1977 г. впервые был выделен цитотоксин, продуцируемый этим микробом (Larson и др.), а вскоре удалось подтвердить этиологическую роль Clostridium difficile в развитии псевдомембранозного колита в эксперименте на хомяках.

Clostridium difficile - грамположительный «строгий» анаэроб, который относится к спорообразующим бактериям. Он вырабатывает два токсина с молекулярной массой 308 и 270 кДа, которые обозначаются как токсины А и В. Токсин А представляет собой энтеротоксин со слабыми цитотоксическими свойствами; он повышает сосудистую проницаемость, вызывает невоспалительную секреторную диарею, лихорадку, иногда судороги. Токсин В обладает выраженным цитотоксическим действием в культуре тканей с цитопатическим эффектом. Оба токсина действуют локально и синергически. Связываясь с клеточными рецепторами, токсины повреждают клеточные мембраны и внедряются в клетки, инактивируя Rho-белки и непосредственно повреждая колоноциты. Одновременно они нарушают межклеточные контакты, индуцируют образование медиаторов воспаления, вызывают дезагрегацию актина, дегрануляцию тучных клеток и хемотаксис, увеличивая проницаемость клеточного барьера с повреждением слизистой оболочки толстой кишки и образованием язв, некрозов, васкулитов, кровоизлияний.

При приеме антибиотиков подавляется жизнедеятельность индигенной микрофлоры, a Clostridium difficile размножаются благодаря наличию у них плазмид спорообразования и устойчивости к антибиотикам. После отмены антибиотиков споры переходят в вегетативные формы бактерий и начинают вырабатывать токсины А и В. При псевдомембранозном колите в отличие от более легких форм антибиотико-ассоциированной диареи доза антибиотика и длительность его приема не имеют существенного значения. Следует заметить, что Clostridium difficile изредка обнаруживают в фекалиях практически здоровых людей (менее 3%). На их долю приходится лишь 0,01-0,001% всей массы бактерий, обитающих в толстой кишке. Однако при сохранности индигенной микрофлоры Clostridium difficile не проявляют своего патогенного действия. После антибиотикотерапии частота выявления этой бактерии возрастает до 20%.

Таким образом, развитию антибиотико-ассоциированной диареи, в том числе наиболее тяжелой ее формы, предшествует прием антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих жизнедеятельность облигатной микрофлоры толстой кишки, прежде всего наиболее уязвимых ее представителей - бифидо- и лактобактерий с развитием суперинфекции резистентными к действию антибиотиков штаммами условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, в том числе Clostridium difficile. Полагают, что патологический процесс в толстой кишке при псевдомембранозном колите развивается по типу феномена Шварцмана-Санарелли: вначале небольшие, а затем более значительные дозы энтеротоксина, вырабатываемого Clostridium difficile, вызывают сначала местный (фокальный) некроз, а затем генерализованную реакцию с тяжелым течением и внекишечными проявлениями.

Возбудителями антибиотико-ассоциированной диареи могут быть разнообразные микроорганизмы (от 7 до 30 различных видов условно-патогенных и патогенных бактерий), в том числе в 10-20% всех случаев антибиотико-ассоциированной диареи - Clostridium difficile. Основным этиологическим фактором псевдомембранозного колита является Clostridium difficile. Следовательно, непременным условием развития антибиотико ассоциированной диареи является толстокишечный дисбиоз, а ее наиболее тяжелой клинической формы - клостридиальный дисбиоз, который служит не фоном для развития заболевания, как считают некоторые авторы, а его причиной. С утратой индигенной микрофлоры толстой кишки с ее протективными свойствами и участием в метаболических, иммунологических и пищеварительных процессах снижается резистентность организма, нарушаются обменные и трофические функции.

Распространенность псевдомембранозного колита точно не установлена, так как диагностируют в основном тяжелые формы заболевания, заканчивающиеся нередко летальным исходом, а легкие, стертые, атипичные случаи псевдомембранозного колита часто остаются нераспознанными.

Среди гастроэнтерологов нашей страны имеются непримиримые противники учения о дисбиозе (дисбактериозе) толстой кишки, созданного выдающимися отечественными учеными И.И. Мечниковым, А.Ф. Билибиным и их последователями. Признавая, что в основе антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита лежат количественные и качественные изменения в микробиоценозе толстой кишки с размножением и доминированием условно-патогенных и патогенных бактерий, в том числе Clostridium difficile, они старательно избегают термина «дисбиоз (дисбактериоз) кишечника», либо применяют его с уничижительным эпитетом «пресловутый. Не располагая научными аргументами, эти авторы ссылаются обычно на отсутствие термина «дисбактериоз» в МКБ-10, а также на немецкий словарь гастроэнтерологических терминов, в котором дезавуируется термин «дисбактериоз». Автор-составитель словаря Н. Kasper незнаком (это очевидно) с исследованиями российских микробиологов и клиницистов по этой проблеме и смутно представляет себе, о чем идет речь. Он связывает развитие дисбактериоза исключительно с перерождением кишечной палочки и негативно отзывается о его коррекции с помощью здоровых ее штаммов.

Если вести дискуссию на таком уровне, то можно привести цитату из авторитетного «Терапевтического справочника Вашингтонского университета», выдержавшего 30 изданий: «Антибиотики - частая причина поноса... Они угнетают нормальную микрофлору кишечника, что приводит к дисбактериозу. Наиболее тяжелая его форма - псевдомембранозный колит». Важно подчеркнуть, что дисбиоз (дисбактериоз) толстой кишки - не самостоятельная нозологическая форма и не диагноз, а клинико-микробиологическое (клинико-лабораторное) понятие. Он развивается, как правило, вторично и поэтому не должен фигурировать в перечне болезней, как, впрочем, и синдром избыточного микробного роста в тонкой кишке. При появлении клинической составляющей дисбиоза он должен быть обозначен в диагнозе как осложнение основного заболевания, так как требует коррекции, в том числе медикаментозной.

Легкие формы антибиотико-ассоциированной диареи почему-то именуют «идиопатическими» (idiopathicus - первичный, впервые возникший, неизвестного происхождения). Термин явно неудачен, поскольку антибиотико-ассоциированная диарея развивается, как правило, вторично, а ее причина известна (прием антибиотиков). На легкие (так называемые идиопатические) формы приходится 80-90% всех случаев антибиотико-ассоциированной диареи, причем этиологическую роль Clostridium difficile удается доказать только у 20-30% их них, a Clostridium perfringens и Salmonella - у 2-3%. Возможность развития антибиотико-ассоциированной диареи при кандидозе (Candida albicans и др.) пока не доказана.

Помимо дисбиоза толстой кишки в патогенезе антибиотико-ассоциированной диареи могут иметь значение и другие побочные эффекты, присущие отдельным антибиотикам:
• мотилиноподобное действие эритромицина;
• неполная абсорбция цефалоперазона и его накопление в просвете кишки с послабляющим эффектом;
• усиление пропульсивной активности кишечника при приеме амоксиклава;
• непосредственное энтеротоксическое действие неомицина, а также нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот с накоплением в кишечнике деконъюгированных желчных кислот, стимулирующих кишечную секрецию;
• нарушение гидролиза углеводов и образования короткоцепочеч-ных жирных кислот с развитием осмотической диареи.

Однако эти побочные эффекты присущи только некоторым из антибиотиков и могут иметь лишь вспомогательное значение в развитии антибиотико-ассоциированной диареи.

Факторами риска антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита являются:
• возраст после 65 лет;
• абдоминальные хирургические вмешательства;
• угнетение иммунной системы организма (прием иммуносупрессоров, лучевая и химиотерапия);
• длительное пребывание в стационаре, особенно в хирургическом отделении или в реанимации.

Так, у поликлинических больных Clostridium difficile выделяются с фекалиями в 3-9% случаев, а у стационарных - в 20-30%. При пребывании в стационаре в течение 1-2 нед их обнаруживают у 13% больных, при 4-недельном лечении и более - у 50%. Причем 20-30% из них впоследствии становятся бактерионосителями, а у 1/3 развивается диарейный синдром. Во время пребывания в стационаре при наличии Clostridium difficile может развиться типичная нозокомиальная инфекция, которая распространяется через грязные руки и медицинское оборудование, так как споры этих бактерий длительно сохраняются во внешней среде. В то же время возможно и бессимптомное носительство этих бактерий: у новорожденных - до 50%, у взрослых - в 3-15%.

Клиническая картина
Клинически манифестные формы антибиотико-ассоциированной диареи могут иметь легкое, стертое, атипичное течение, проявляться абдоминальным дискомфортом, нерезко выраженной, необильной диареей до 3-5 раз в сутки при общем удовлетворительном состоянии больных. При так называемой идиопатической форме антибиотико-ассоциированной диареи у больных появляется более частая водянистая диарея, иногда тошнота, редко рвота. Объем фекалий умеренный с небольшой примесью слизи, но без крови. Боли в животе нерезкие, болезненность при пальпации по ходу толстой кишки, возможна небольшая потеря массы тела (не более 1-2 кг). В анамнезе имеется указание на прием антибиотиков. При колоно-фиброскопии визуальные признаки воспаления могут отсутствовать, либо выявляется очаговая, реже диффузная гиперемия. После отмены антибиотика указанные симптомы, как правило, исчезают в течение 3-5 дней без лечения. К врачу обращается не более 27-30% больных с идиопатической антибиотико-ассоциированной диареи, 34% лечатся самостоятельно, остальные вообще не прибегают к лечению. У этих больных отсутствует лихорадка, нет изменений в общем анализе крови, патологических примесей в кале, а при биопсии толстой кишки признаки воспаления отсутствуют либо определяется очаговый или диффузный катаральный колит.

При псевдомемраматозном колите, вызванном инфекцией Clostridium difficile, выделяют легкие, средней тяжести и тяжелые (фульминантные) формы. Течение псевдомембрамотозного колита может быть острым, подострым, редко хроническим рецидивирующим (за счет спорообразующих свойств Clostridium difficile и индуцирования ими выработки токсинов А и В). Помимо острого начала, встречается молниеносная форма псевдомембрамотозного колита, напоминающая холеру, с летальным исходом в течение нескольких часов.

При псевдомембрамотозном колите больные жалуются на водянистую диарею от 3-5 до 15-30 раз в сутки на протяжении от 3-5 дней до 8-10 нед, иногда на ложные позывы к дефекации и тенезмы, анорексию. Живот вздут, беспокоят резкие постоянные или схваткообразные боли в животе, усиливающиеся перед каждой дефекацией. В 45% случаев беспокоит тошнота, в 31% - рвота. В кале у больных обнаруживают большое количество лейкоцитов (лактоферриновый тест) и эритроциты. Кал, собранный в стеклянную посуду, может содержать псевдомембраны, напоминающие цветную капусту. У части больных развивается синдром экссудативной энтеропатии со значительной потерей белка, выделяющегося в просвет кишки. В большинстве случаев появляется лихорадка - от субфебрильной до высокой (39-41 °С). В общем анализе крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (16-20х109/л и даже 60 х 109/л) с ядерным сдвигом влево, повышение скорости оседания эритроцитов до 40-60 мм/ч и более. В биохимическом анализе крови определяют гипопротеи-немию, гипоальбуминемию, глубокие расстройства электролитного обмена (гиповолемия, гипокалиемия и т. п.). В связи с дегидратацией организма и гипоальбуминемией развивается дистрофический отечный синдром.

При генерализации патологического процесса нарушаются биологические барьеры, нарастает интоксикация (прогрессируют общая слабость, повторная рвота и т. п.), развивается иммунодефицит, определяется бактериемия с образованием метастатических очагов воспаления.

Осложнения псевдомембрамотозного колита: токсический мегаколон (сопровождается нарастанием болевого синдрома, локальной болезненностью при пальпации толстой кишки, умеренным напряжением мышц брюшного пресса, появлением свободной жидкости в брюшной полости). Возможны перфорация толстой кишки и острый перитонит, в 15-30% - инфекционно-токсический шок с летальным исходом.

Описаны внекишечные симптомы при псевдомембрамотозном колите: чаще других развивается полиартрит с поражением крупных суставов, реже наблюдаются тахикардия, гипотония, цианоз, удушье. Фульминантные формы псевдомембрамотозного колита развиваются обычно при наличии факторов риска: на фоне тяжелых соматических заболеваний (сердца, почек, легких, печени, сахарного диабета), преимущественно в возрастной группе старше 65 лет, а также после оперативных вмешательств, особенно на органах брюшной полости.

При псевдомембрамотозном колите в 2/3 случаев поражаются дистальные отделы толстой кишки, в 1/3 - проксимальные. Изредка в процесс вовлекается тонкая кишка. Рецидивы псевдомембрамотозного колита наблюдаются в 20-25% (до 50%) случаев, причем после первого рецидива риск развития последующих возрастает до 65-70%. Наиболее частая причина рецидивов - неполная санация кишечника от спор Clostridium difficile, реже - реинфекция.

Диагностика
Помимо характерной клинической картины и указания на анти-биотикотерапию в анамнезе, в диагностике антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита используют методы идентификации микробов-возбудителей с помощью бактериологического исследования фекалий. При этом определяют угнетение облигатной микрофлоры толстой кишки, прежде всего бифидо- и лактобактерий, и доминирование условно-патогенных и патогенных микроорганизмов (они были перечислены ранее), а при псевдомембрамотозном колите - наличие копрокультуры Clostridium difficile (ее получение, как известно, удается с трудом). Чувствительность метода составляет 81-100%, а его специфичность - 84-99%; ответ получают через 24-48 ч. Болеедоступно выявление в кале цитотоксинов Clostridium difficile (А и В) с помощью исследования их цитопатического эффекта в культуре клеток. Эту методику признают «золотым стандартом» в диагностике псевдомембрамотозного колита. Однако она трудоемка, сложна, отличается высокой стоимостью, что сдерживает ее широкое применение. Чаще пользуются методикой иммуноферментного анализа - иммуноыерментный анализ (ELISA-тест TechLab), которая характеризуется высокой информативностью, воспроизводимостью, простотой и быстротой получения ответа: через 2-4 ч. Его чувствительность составляет 63-89%, а специфичность - 95-100%. В качестве альтернативы иммуноферментного анализа можно использовать полимеразную цепную реакцию (чувствительность 97%, специфичность 100%) или латекс-тест (экспресс-диагностика), но последний метод менее надежен (чувствительность 58-92%, специфичность 80-96%).

Разработаны методы химического определения микробов-возбудителей в кале с помощью газовой хроматографии и массспектрометрии, которые основаны на анализе состава мономерных химических компонентов микробной клетки и ее метаболитов (маркерных веществ) - детектировании микробного состава.

В диагностике псевдомембрамотозного колита большое значение имеет колонофиброскопия с прицельной биопсией и морфологическим исследованием биоптатов. Визуально пораженная слизистая оболочка толстой кишки отечна, разрыхлена, гиперемирована. На ней обнаруживают беловато-желтые псевдомембранозные бляшки диаметром от 0,2 до 1,5 см, фокальные некрозы и глубокие язвы. Псевдомембраны представляют собой мягкие, плотно спаянные с подлежащими тканями образования, причем при попытке отделить их от слизистой оболочки появляется кровоточащая поверхность. При колоноскопии оценивают также локализацию и протяженность поражения. Гистологически выявляют субэпителиальный отек, фибринозные бляшки, под которыми располагаются участки некроза. В состав бляшек входят: фибрин, муцин, слущенный эпителий, разрушенные лейкоциты и бактерии. Отмечаются кистообразное перерождение и расширение желез, избыточное слизеобразование, очаги фибриноидного некроза, круглоклеточная воспалительная инфильтрация слизистой оболочки и подслизистого слоя полинуклеарами с оголенными участками, прикрытыми десквамированным эпителием, псевдомембраны, которые при их слиянии приобретают грибовидную форму; отмечается поражение сосудов.

При компьютерной томографии определяется утолщение кишечной стенки, воспалительный выпот в брюшной полости, а при ирригоскопии - зубчатость контуров толстой кишки, отечные складки, нарушение гаустрации.

Дифференциальную диагностику при фульминантных формах псевдомембрамотозного колита следует проводить с острой бациллярной дизентерией, сальмонеллезом, язвенным и гранулематозным (болезнь Крона) колитами, ишемическим колитом, иерсиниозом. При псевдомембрамотозном колите не бывает диареи с алой кровью, хотя возможны кровянистые выделения.

Методы лечения
Лечение антибиотико-ассоциированной диареи следует начинать с немедленной отмены антибиотика, ответственного за развитие диареи. При идиопатических формах антибиотико-ассоциированной диареи этого обычно бывает достаточно для прекращения диареи в течение 4-5 дней. Определяемый у этих больных толстокишечный дисбиоз I-II степени, как правило, не нуждается в коррекции: нормобиоценоз у них восстанавливается самостоятельно.

При затяжных формах антибиотико-ассоциированной диареи, которая после отмены антибиотика продолжается 5-7 и более дней, при исследовании фекалий определяется дисбиоз II-III степени. В этих случаях возникает необходимость в коррекции дисбиоза с помощью функционального питания и назначения пробиотиков, содержащих представителей облигатной микрофлоры толстой кишки (бифидо- и лактобактерии, энтерококки).

В последнее время появились рекомендации вводить пробиотики (синбиотики) непосредственно в толстую кишку с помощью ректальных клизм на основе солевых растворов для обеспечения их высоких концентраций, а также через назогастральный зонд. Наиболее обоснованным представляется введение пробиотиков через колонофиброскоп, что позволяет сочетать визуальный осмотр с диагностикой антибиотико-ассоциированной диареи и введением пробиотиков в проксимальные отделы толстой кишки. При этом в короткие сроки достигается клинический эффект (урежение диареи, исчезновение болевого синдрома и метеоризма).

Нормобиоценоз восстанавливается несколько медленнее, чем исчезают клинические симптомы антибиотико-ассоциированной диареи: через 3-4 нед. В более тяжелых, упорных случаях антибиотико-ассоциированной диареи при персистирующем дисбиозе III-IV степени возникает необходимость в активном подавлении условно-патогенной и патогенной микрофлоры, доминирующей в толстой кишке, с помощью антибактериальных средств. Они должны назначаться по строгим показаниям и на короткий срок: не более 7-10 дней. Начинать следует с использования кишечных антисептиков, которые, обладая широким спектром антимикробной активности, в то же время почти не угнетают жизнедеятельность облигатной микрофлоры толстой кишки.

Современные методы лечения среднетяжелых и тяжелых (фульминантных) форм псевдомембрамотозного колита предусматривают помимо отмены антибиотиков, спровоцировавших его развитие, ряд неотложных лечебных мероприятий:
• назначение этиотропной терапии, направленной на эрадикацию Clostridium difficile;
• проведение детоксицирующей терапии;
• восстановление водно-электролитного баланса при наличии признаков дегидратации организма;
• назначение корректоров иммунных и метаболических расстройств, прежде всего нарушений белкового обмена;
• использование синбиотиков (про- и пребиотиков) для восстановления нормобиоценоза толстой кишки, а также назначение симптоматического лечения.

Лечение нужно начинать незамедлительно для предупреждения тяжелейших осложнений и быстрого прогрессирования патологического процесса. В условиях стационара для профилактики инфекции Clostridium difficile и развития псевдомембрамотозного колита необходимо строго соблюдать правила гигиены. По возможности нужно изолировать больных с псевдомембрамотозным колитом, так как риск заражения спорами этой бактерии очень велик, особенно у ослабленных больных с тяжелыми соматическими заболеваниями.

Для эрадикации Clostridium difficile назначают ванкомицин и/или метронидазол. В качестве этиотропной терапии первой линии ряд авторов рекомендует метронидазол в дозе 250-500 мг 4 раза в день, в течение 7-10 дней. Другие авторы считают препаратом выбора при псевдомембрамотозном колите ванкомицин - 125-500 мг 4 раза вдень, 7-10 дней. Подчеркивается, что эффект обоих препаратов сопоставим, но стоимость метронидазола ниже. Кроме того, у ванкоми-цина имеются противопоказания (беременность) и сохраняется риск селекции резистентных штаммов Clostridium difficile. При необходимости оба препарата можно сочетать или комбинировать ванкомицин с рифампицином (600 мг 2 раза в день). В качестве антибиотика резерва рекомендуется комплексный антибиотик бацитрацин, который почти не всасывается в кишечнике, создавая высокую концентрацию в толстой кишке (125 тыс. ME 4 раза в день, 7-10 дней). Однако из-за высокой стоимости бацитрацина его применение ограничено. При неэффективности лечения ванкомицином, метронидазолом и бацитрацином некоторые авторы рекомендуют дополнительно вводить нормальный иммуноглобулин человека: внутривенно в дозе 200-300 мг/кг массы тела.

Эффективность этиотропной терапии псевдомембрамотозного колита достигает 90-97%. Симптомы болезни исчезают в течение 2-3-5 дней и не позднее 10-12 дней. Однако полная санация кишечника от спор Clostridium difficile достигается не всегда, в связи с чем в 25% случаев возникают рецидивы псевдомембрамотозного колита, которые у 5% больных имеют серьезное прогностическое значение. Для предупреждения хронической клостридиальной инфекции и профилактики рецидивов псевдомембрамотозного колита используют энтерол - лечебные дрожжи, содержащие Saccharomyces boulardii, которые снижают риск рецидивов примерно в 2 раза. Энтерол восстанавливает барьерную функцию слизистой оболочки кишечника за счет стимуляции местного иммунитета путем выработки секреторного иммуноглобулина A (sIgA) и усиления фагоцитоза, повышает продукцию дисахаридаз и метаболическую активность эубиотической микрофлоры толстой кишки, синтезирует трипсиноподобные протеазы, инактивирующие энтеротоксины Clostridium difficile, и блокирует их рецепторы, понижает образование в клетках цАМФ. SB нечувствительны к антибиотикам, поэтому их можно назначать одновременно с ними. Доза энтерола составляет 500-1000 мг в сутки (2-4 капсулы или пакетика) в течение 3-4 нед. Энтерол не рекомендуется назначать больным с вторичным иммунодефицитом и сочетанной патологией внутренних органов из-за опасности развития бактериемии.Некоторые авторы рекомендуют при псевдомембрамотозном колите раннее назначение больших доз пробиотиков, которые способствуют восстановлению эубиоза толстой кишки и тем самым устраняют симптомы заболевания и предупреждают бактерионосительство, прежде всего спор Clostridium difficile. Установлено, что нормальная микрофлора толстой кишки способна устранять антибиотико-ассоциированной диареи, ассоциированную с Clostridium difficile.

При гипопротеинемии для восполнения дефицита белка вводят внутривенно растворы альбумина, аминокислот. При дегидратации организма проводят инфузионную терапию: внутривенное капельное введение 20% раствора глюкозы с электролитами, лактасол, растворы Гартмана, Рингера в объеме от 2-3 до 10-12 л в течение 48 ч. После восстановления диуреза назначают растворы калия хлорида (при гипокалиемии). В легких случаях обезвоживания используют раствор регидрона внутрь. Иногда возникает необходимость в парентеральном питании. При выраженном иммунодефиците назначают иммуномодуляторы. Доза имунофана (регуляторный пептид) - 1 мл 0,005% раствора внутримышечно, ежедневно, 10 дней. Иммуномодулятор последнего поколения гепон, тоже регуляторный пептид, участвующий в передаче сигналов в клетках, обеспечивает индукцию интерферонов, цитокинов, активацию моноцитов и нейтрофилов, усиление продукции антибактериальных антител, активацию местного иммунитета, способствует элиминации микробов-возбудителей: по 1 мг (в 1 мл воды) внутрь 2 раза в день, 3-5 дней. В 0,4% случаев консервативное лечение псевдомембрамотозного колита оказывается неэффективным, - тогда проводят тотальную колэктомию.

При лечении псевдомембрамотозного колита противопоказано назначение имодиума и других препаратов, угнетающих перистальтику кишечника, так как при этом нарастает эндотоксемия, пролонгируется течение болезни, возникает опасность развития токсического мегаколона.

Заключая обзор по антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита, необходимо сделать следующие выводы.
• Антибиотико-ассоциированные заболевания являются одной из актуальных проблем современной медицины. Основной причиной развития антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита служит толстокишечный дисбиоз (дисбактериоз), обусловленный подавлением антибиотиками облигатной (индигенной) микрофлоры, размножением и доминированием условно-патогенных и патогенных бактерий, устойчивых к действию большинства антибиотиков, среди которых особое место принадлежит Clostridium difficile.
• Лечение антибиотиками следует проводить только по строгим показаниям. Низкие дозы антибиотиков и укороченные курсы антибактериальной терапии индуцируют появление резистентных штаммов болезнетворных бактерий, а неоправданно высокие дозы и пролонгированные курсы антибактериальной терапии обусловливают развитие дисбиоза толстой кишки высоких степеней (III-IV) и возникновение антибиотико-ассоциированных заболеваний, в том числе антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита.
• Даже легкие степени толстокишечного дисбиоза не имеющие клинического эквивалента, негативно сказываются на состоянии макроорганизма, снижая его общую резистентность, сопровождаясь метаболическими и пищеварительными дисфункциями.
• Клинически манифестные формы антибиотико-ассоциированной диареи и м нуждаются в коррекции с использованием функционального питания, про- и пребиотиков, антибактериальной и симптоматической фармакотерапии, подавляющих условно-патогенную и патогенную микрофлору, включая Clostridium difficile, и восстанавливающих нормобиоценоз толстой кишки.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти