MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Колоректальный рак

фото Колоректальный рак
Колоректальный рак, или карцинома толстой кишки, - это злокачественная опухоль, состоящая из эпителиальной ткани и поражающая слепую, ободочную и/или прямую кишку, включая ее анальный отдел.

Распространенность
За последние десятилетия отмечен прогрессирующий рост числа больных колоректальным раком, который в настоящее время занимает 2-е место (после рака легких) среди всех локализаций рака.

Ежегодно в мире регистрируется более 800 тыс. новых (первичных) случаев колоректального рака и 440 тыс. летальных исходов. Заболеваемость раком слепой и ободочной кишки достигла 11,6 случаев на 100 тыс. населения среди мужчин и 9,2 на 100 тыс. - среди женщин, а раком прямой кишки - 11 случаев на 100 тыс. у мужчин и 7,1 на 100 тыс. у женщин.

В Германии ежегодно диагностируют 50 тыс.


первичных случаев колоректального рака. Особенно много страдающих колоректальным раком в Дании, Ирландии и Нидерландах: 58-61 случай на 100 тыс. населения у мужчин и 40-43 случая на 100 тыс. у женщин.

В России за последние 50 лет число первичных случаев колоректального рака выросло в 7 раз. Указывают, что за 10 лет количество больных колоректальным раком увеличилось на 22% и достигло 46 тыс./год.

Важно отметить, что заболеваемость колоректальным раком гораздо выше в индустриально развитых странах Европы и Северной Америки, чем в развивающихся странах Африки, Азии и Южной Америки. В США ежегодно выявляют 150 тыс. новых заболевших колоректальным раком, из них 55-60 тыс. умирают. К 70 годам 4,4% мужчин и 3,2% женщин болеют колоректальным раком.

В Великобритании ежегодная первичная заболеваемость колоректальным раком составляет 30 тыс., из них 17 тыс.


заканчивается летальным исходом; в Нидерландах - 8400 заболевших колоректальным раком, из них 4400 умирают. В Японии за последние 20 лет (1990-2010) количество первичных случаев колоректального рака увеличилось в 2,5 раза.Особенно много первичных случаев колоректального рака зарегистрировано в крупных городах и промышленных центрах. Так, в Москве с 1996 по 2001 г. (за 5 лет) первичная заболеваемость колоректальным раком увеличилась в 1,5 раза: с 19,6 до 30 случаев на 100 тыс. жителей, а смертность - в 2 раза: с 9,1 до 19,5 на 100 тыс.

В европейских странах и в США первичные случаи колоректального рака регистрируются с частотой 50-75 на 100 тыс. популяции, а в России за последние 10 лет (2000-2010) ежегодно диагностируют 40-46 тыс. больных колоректальным раком. В то время как в развитых странах колоректального рака чаще локализуется в ободочной кишке, чем в прямой (в соотношении 2:1), в развивающихся странах это соотношение равно 1:1. Таким образом, проблема колоректального рака стала в последнее время одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, требующей самого пристального внимания исследователей.

Краткий анатомо-физиологический очерк
Толстая кишка - это дистальная часть кишечника, которая начинается у илеоцекального сфинктера (баугиниевой заслонки) и заканчивается заднепроходным отверстием. Общая длина толстой кишки (colon) 1,5-2 м. Толстая кишки как бы обрамляет брюшную полость. В ней различают три основных отдела: слепую кишку с червеобразным отростком, расположенную ниже «впадения» в толстой кишке подвздошной кишки; ободочную и прямую кишку. Ободочная кишка, в свою очередь, подразделяется на восходящую, поперечную, нисходящую и сигмовидную кишку и имеет два изгиба (печеночный и селезеночный). Сигмовидная кишка на уровне мыса (promontorium) переходит в прямую кишку. Прямая кишка (rectum) расположена в полости малого таза, имеет длину 15-16 см и заканчивается в области промежности. В ней нет гаустр и отсутствует брыжейка сигмовидной кишки. В прямой кишке различают задний проход (anus), нижнеампулярный отдел (в 3- 6 см от него), среднеампулярный (в 7-11 см) и верхнеампулярный (в 12-15 см). Задняя поверхность прямой кишки повторяет ход крестца и копчика. Общая длина заднепроходного канала 1,5-4 см. Верхняя его часть покрыта переходным эпителием (50% опухолей анального канала представляют собой плоскоклеточный рак). Анальный отдел состоит в основном из мышечных элементов, образующих анальный сфинктер, выполняющий запирательную функцию, обеспечивая удержание кала и газов. Различают внутренний гладкомышечный сфинктер, который окружен наружным сфинктером, состоящим из поперечнополосатых мышц.

Толстая кишка имеет три оболочки:
1) слизистую с подслизистым слоем;
2) мышечную;
3) серозную.

В подслизистом слое проходят сосуды, питающие толстой кишки, и расположено подслизистое нервное сплетение (Meissneri). Между наружным и внутренним мышечными слоями локализовано межмышечное нервное сплетение (Auerbachi), а между мышечной и серозной оболочками - субсерозное нервное сплетение. Общая емкость толстой кишки 2-5 л.

Слизистая оболочка толстой кишки образует циркулярные складки; в ней заложены бокаловидные (goblet) клетки, продуцирующие слизь. Она покрыта цилиндрическим эпителием и не имеет ворсинок. Здесь происходит всасывание воды и электролитов и формирование кала.

Мышечная оболочка толстой кишки состоит из двух слоев: сплошного внутреннего (циркулярного) и наружного (продольного), образующего 3 ленты (taeniae) шириной 1 см, которые «гофрируют» толстую кишку, образуя многочисленные гаустры - бухтообразные выпячивания.

Большая часть ободочной кишки расположена интраперитонеаль-но; только задние поверхности восходящей и нисходящей ее частей, а также правый и левый изгибы локализованы ретроперитонеально, что создает условия для прорастания колоректального рака в забрюшинную клетчатку, в двенадцатиперстную кишку и поджелудочную железу. В толстой кишке, больше в ее левых отделах, имеются жировые подвески (appendices epiploicae).

На границе тонкой и толстой кишки расположен илеоцекальный сфинктер Воролиуса (баугиниева заслонка), регулирующий переход кишечного содержимого из тонкой в толстой кишке и препятствующий его перемещению в обратном направлении. Сфинктер состоит из циркуляр-но расположенных гладкомышечных волокон и представляет собой складку, имеющую форму сложенных губ, обращенных суженной частью в сторону толстой кишки. В процессе пассажа содержимого из тонкой кишки в толстой кишке сфинктер регулярно (каждые 30-60 с) открывается, пропуская в толстой кишке 10-15 мл. В толстой кишке происходит завершающая фаза гидролиза принятой пищи, в основном за счет ферментов тонкой кишки и (отчасти) сока толстой кишки, содержащего небольшое количество ферментов (катепсин, пептидазы, липаза, амилаза, нуклеаза, щелочная фосфатаза) и фосфолипидов. Усиление секреции толстой кишки происходит под влиянием механического раздражения ее слизистой оболочки. За сутки из тонкой кишки в толстой кишке поступает до 1,5-2 л содержимого. После всасывания воды и электролитов через анальное отверстие выводится за сутки 150-200 г оформленного кала. Сигма переходит в прямую кишку под острым углом, препятствуя возврату каловых масс в сигмовидную кишку.

Слизистую оболочку толстой кишки постоянно колонизирует огромное количество микробных ассоциаций, составляющих ее резидентную микрофлору (17 семейств, 45 родов, 400-500 видов). Большинство из них - это облигатные анаэробы (бифидобактерии, бактероиды и др.) - до 90%; еще 8-9% - это факультативные аэробы (лактобациллы, полноценная кишечная палочка, энтерококки и др.). На долю факультативной и транзиторной микрофлоры (клостридии, клебсиеллы, протей, стафилококки и др.) приходится не более 1-2%. Основная масса микробиоты толстой кишки, обладая способностью к адгезии, располагается пристеночно, образуя микроколонии, защищенные от внешних воздействий экзо-полисахаридно-муциновой биопленкой. Меньшая часть микроорганизмов остается в просвете толстой кишки. Взаимоотношения макроорганизма с микробиотой толстой кишки строятся на принципах мутуализма. Каждые 2-4 сут происходит полное обновление толстокишечного эпителия (колоноцитов): он постоянно отторгается и «сбрасывается» в полость толстой кишки вместе с расположенными на его поверхности микробными микроколониями, которые составляют 30-50% массы кала.

Нормобиоценоз толстой кишки обеспечивает ряд важных для макроорганизма функций: колонизационную резистентность, иммунологическую защиту; участвует в метаболических процессах, синтезирует некоторые витамины, медиаторы и мн. др.

При угнетении эубиоза толстой кишки (прием антибиотиков; острые кишечные инфекции и др.) в толстой кишки начинают размножаться, а затем и доминировать условно-патогенные и патогенные микроорганизмы, - развивается толстокишечный дисбиоз различной степени. Моторика толстой кишки представлена малыми и большими маятникообразными движениями и перистальтическими сокращениями гладких мышц, обеспечивающими перемешивание и продвижение (пассаж) каловых масс по толстой кишки. Толстая кишка сокращается с частотой 8-16 раз/мин, а прямая кишка - 24-25 раз/мин.

Различают:
• частые, но слабые сокращения I типа с амплитудой 6-12 см вод. ст., длящиеся 5-12 с;
• сильные и продолжительные сокращения II типа с амплитудой 12-15 см вод.ст., длительностью 45-120 с;
• тонические сокращения III типа с амплитудой 3-10 см вод.ст., длящиеся 15 с.

Перистальтические волны могут сочетаться с антиперистальтическими. Моторная функция толстой кишки регулируется интрамуральными нервными сплетениями и экстрамурально расположенными вегетативными ганглиями. Моторный аппарат толстой кишки управляется водителями ритма - пейсмекерами, которые генерируют медленные потенциалы. При патологических процессах в толстую кишку (в том числе при колоректальном раке) развиваются моторные дисфункции толстой кишки (гипер- и гипомоторные; тахи- и брадиаритмии, гипер- и гипотонические), создающие условия для хронического запора и копростаза, в основе которых лежат как функциональные расстройства, так и органические процессы, в том числе колоректального рака.

Существуют и гормональные механизмы регуляции моторики толстой кишки: интестинальные гормоны (мотилин - стимулирует моторику; соматостатин и энкефалины - тормозят ее), а также серотониновая сигнальная система и миогенные механизмы, действующие за счет спонтанно возникающей гладкомышечной активности, а также в ответ на растяжение, механические и химические раздражители. Акт дефекации является произвольным актом: скопление в ампуле прямой кишки, выполняющей роль естественного резервуара, каловых масс вызывает рефлекс на дефекацию при достижении определенного уровня давления (40-50 см вод.ст.). Произвольный акт дефекации происходит под контролем коры головного мозга при участии гипоталамуса и лимбических структур. Центр дефекации локализован в области центральной передней извилины головного мозга. Непроизвольный акт дефекации возможен за счет первичной рефлекторной дуги, которая замыкается в пояснично-крестцовом отделе спинного мозга.

В акте дефекации участвуют: внутренний и наружный анальные сфинктеры, которые рефлекторно расслабляются при растяжении прямой кишки каловыми массами, а также сокращения диафрагмы и мышц брюшного пресса, уменьшающие объем и повышающие давление в брюшной полости до 200-220 см вод. ст. Иммунная система толстой кишки представлена солитарными лимфатическими фолликулами, содержащими иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты), и межэпителиально расположенными лимфоцитами, способными модулировать иммунные реакции и стимулировать синтез секреторных иммуноглобулинов А (sIgA) плазматическими клетками, которые выполняют важные защитные функции в толстой кишке.

Классификация
Этиология колоректального рака до сих пор не выяснена.

По патогенезу различают:
• наследственный семейный неполипозный колоректальный рак (синдром Линча);
• наследственный колоректальный рак при семейном аденоматозе;
• спорадический (ненаследственный) колоректальный рак.

На долю наследственных форм колоректального рака приходится не более 4-6%, а спорадического колоректального рака - 94-96%.

По характеру роста колоректального рака разграничивают:
• экзофитную форму колоректального рака;
• эндофитную форму колоректального рака;
• смешанную (блюдцеобразную) форму колоректального рака, характеризующуюся сочетанием двух предыдущих форм. Экзофитный колоректальный рак растет преимущественно в просвет толстой кишки; это рыхлая, легко ранимая опухоль, имеющая значительные размеры; часто осложняется кровотечением, но редко обтурирует просвет толстой кишки. Локализуется чаще в правых, более широких отделах толстой кишки.

Эндофитный колоректальный рак распространяется в основном в толще стенки толстой кишки, вызывая сравнительно быстро сужение ее просвета и задержку каловых масс. Локализуется обычно в левых, более узких ее отделах.

По гистологической структуре колоректального рака разделяют на:
• аденогенный;
• плоскоклеточный (его частота <2%).

Аденогенный колоректальный рак представляет собой аденокарциному высокой, средней или низкой степени дифференцировки, причем чем ниже дифференцировка, тем агрессивнее опухолевый процесс. Особенной агрессивностью отличаются: перстневидноклеточный и мелкоклеточный недифференцированный колоректальный рак , а также слизистый (mucoideum) рак (встречается в 4-7% случаев).

По пути метастазирования различают:
• гематогенный (в печень);
• лимфогенный (в легкое, яичники, по брюшине).

По количеству различают:
• одиночные карциномы толстой кишки (чаще всего);
• первично-множественные (в 4-8%).

Еще в 1932 г. C. Dukes предложил различать четыре стадии колоректального рака: А, В, С и D.
• В стадии А колоректальный рак распространяется только на слизистую оболочку толстой кишки с проникновением в подслизистый слой.
• В стадии В опухоль прорастает все слои кишечной стенки.
• К стадии С относят колоректальный рак любого размера с метастазами в регионарные лимфоузлы.
• К стадии D - колоректальный рак с отдаленными метастазами. Современную классификацию колоректального рака, предложенную Международным противораковым союзом, обозначают аббревиатурой TNM (T - tumor, N - nodus, M - metastasis).

В сущности, это - детализированная классификация C. Dukes, в которой тоже различают четыре стадии:
• Стадия I: ограниченная опухоль, локализованная в слизистой оболочке толстой кишки и в подслизистом слое; метастазов в регионарные лимфатические узлы нет.
• Стадия II A: опухоль больших размеров, занимающая не более полуокружности кишечной стенки и не выходящая за ее пределы и в соседние органы; метастазов в регионарные лимфатические узлы нет.
• Стадия II B: опухоль умеренных или больших размеров при наличии одиночных метастазов в регионарные лимфатические узлы.
• Стадия III A: опухоль занимает более полуокружности кишечной стенки, прорастает всю стенку или соседнюю брюшину.
• Стадия III B: опухоль любого размера при наличии множественнх метастазов в регионарные лимфатические узлы.
• Стадия IV: обширная опухоль, прорастающая соседние органы с множественными метастазами в регионарные лимфатические узлы или любая опухоль с отдаленными метастазами.

Классификационная система TNM основывается на данных о распространенности первичной опухоли (Т), поражении лимфатических узлов (N) и наличии (или отсутствии) отдаленных метастазов (М).

На практике используют еще более детализированную характеристику колоректального рака:
Tis - интраэпителиальная опухоль или опухоль с инвазией в слизистую оболочку;
Т1 - опухоль инфильтрирует кишечную стенку до подслизистого слоя и занимает менее полуокружности кишки;
Т2 - опухоль инфильтрирует мышечный слой и занимает более полуокружности кишки;
Т3 - опухоль инфильтрирует все слои кишечной стенки;
Т4 - опухоль прорастает висцеральную брюшину и/или распространяется на соседние органы и ткани.
N0 - нет метастазов в регионарные лимфатические узлы;
N1 - одиночные метастазы в лимфатические узлы 1-го порядка;
N2 - множественные метастазы в лимфатические узлы 1-го и 2-го порядка;
N3 - множественные метастазы в регионарные лимфатические узлы всех 3 коллекторов;
Nx - нет достаточных данных для подтверждения наличия регионарных метастазов в лимфатические узлы.
М0 - нет отдаленных метастазов;
М1 - имеются отдаленные метастазы;
Мх - недостаточно данных для установления наличия отдаленных метастазов.

Колоректальный рак развивается чаще всего при наличии предраковых заболеваний: полипоза тослтой кишки; хронических идиопатических воспалительных заболеваний толстой кишки: язвенного колита и болезни Крона толстой кишки (грануле-матозного колита).

По локализации: колоректальный рак часто поражает изгибы толстой кишки (печеночный и селезеночный) или ректосигмоидный угол, где наблюдается задержка каловых масс. Указывают на следующую частоту локализации колоректального рака: слепая кишка - 24,5%, восходящая ободочная - 11,2%, печеночный изгиб - 4,9%; поперечная ободочная кишка - 9,6%; селезеночный изгиб - 6,2%, нисходящая ободочная кишка - 3,9%, сигмовидная кишка - 39,7%. При поражении прямой кишки: ректосигмоидный (надампулярный) отдел - 12%; верхнеампулярный отдел - 24,9%; среднеампулярный отдел - 26,2%; нижнеампулярный отдел - 23,9%; аноперинеальный отдел - 3,6%; вся ампула - 9,2%. До 75% всех случаев колоректального рака приходится на возраст 40-60 лет; 16-18% - 20-40 лет; 20% - после 60 лет. Частота колоректального рака несколько выше у мужчин, чем у женщин. Согласно критериям Warren-Gates, если рецидив колоректального рака развивается в течение первых 12 мес после операции, то его именуют синхронным раком, если позднее 12 мес - метахроннымраком.

Патогенез
При наследственном неполипозном колоректального рака (hereditary non-poliposis colorectal cancer - HNPCC) разработаны так называемые Амстердамские критерии:
1) Колоректальный рак страдали не менее трех кровных родственников;
2) Колоректальный рак наблюдался не менее чем в двух поколениях;
3) Колоректальный рак развивался в возрасте до 50 лет;
4) диагноз колоректального рака был подтвержден хотя бы у 1-го из кровных родственников I степени родства.

В анамнезе отсутствуют указания на заболевания семейным аденоматозным полипозом. При семейном аденоматозном полипозе определяются мутации генов, повреждающих ДНК клеток с образованием так называемых микросателлитов, а также ослабление функции генов-супрессоров опухолевого роста и другие молекулярно-генетические повреждения. У больных с наследственными формами колоректального рака установлено наличие дефектов в генах MMR (HMSH2 и HMSH1), MSH6, APC, MLH, PMS и др. Эти буквенные обозначения отражают локализацию генных дефектов в различных хромосомах.

При наследственных формах колоректального рака выявлены также структурные изменения нуклеотидов и другие нарушения.

При спорадическом (ненаследственном) колоректальный рак имеются лишь клинические данные о роли наследственной предрасположенности (у 18% больных), но отсутствуют генетические доказательства.

В патогенезе спорадического колоректального рака возможен непосредственный переход нормальной клетки к аденокарциноме, но чаще этот процесс развивается последовательно: сначала снижается дифференцировка колоноцитов, затем происходит формирование доброкачественных новообразований (аденоматозных, аденопапилломатозных) и, наконец, наблюдается их перерождение (малигнизация) с развитием раковой опухоли. Онкогенез при поражении слепой и ободочной кишок и при развитии рака в прямой кишке ничем не отличаются: в обоих случаях происходит мутация гена АРС (adenomatosis poliposis coli), расположенного на длинном плече 5-й хромосомы, которая обусловливает развитие начальных предраковых изменений в толстой кишке (гиперпролиферацию эпителия толстой кишки и др.). При семейном аденополипозе мутация гена АРС отмечена у 80% больных.Ген k-ras расположен в хромосоме 12, а ген N-ras - в хромосоме 1. При колоректальном раке мутация этих генов определяется в 50% случаев.

Ген р53 тормозит клеточную прогрессию и трансформацию. При его мутации исключается возможность репарации ДНК и угнетается апоптоз клеток. Ген DCC (detected on colorectal cancer) несет ответственность за процессы клеточной адгезии. При его мутации происходит рассеивание опухолевых клеток. Мутации гена MMR (musmatch repair) вызывает торможение процессов репарации в клетках. В то время как мутации гена АРС приводят к развитию семейного аденоматозного полипоза, мутации генов k-ras, p53 и DCC не встречаются при наследственных формах колоректального рака, а приобретаются при жизни.

В развитии наследственных форм колоректального рака, помимо генетических дефектов, определенную роль играют различные экзо- и эндогенные факторы, в том числе нутритивные, функциональные нарушения толстой кишки, прежде всего хронический запор.

Из нутритивных факторов риска колоректального рака указывают на значение употребления большого количества красного мяса (говядина, свинина, баранина); избыток пищевых жиров; преобладание рафинированных продуктов (лишенных растительной клетчатки); а также систематическое употребление алкоголя. Избыток животных белков и жиров приводит к образованию канцерогенных метаболитов (копростанола, копростанона, дезоксихолевой и литохолевой вторичных желчных кислот) и задержке каловых масс (копростазу), способствующих развитию колоректального рака. Имеют определенное значение злостное курение с большим стажем; малоподвижный образ жизни (гиподинамия); задержка транзита каловых масс по толстой кишки (хронический запор).

Важным фактором риска колоректального рака являются хронические идиопатические воспалительные заболевания толстой кишки: язвенный колит и (в меньшей степени) болезнь Крона толстой кишки (гранулематозный колит). Определенную роль может играть дисбиоз толстой кишки высокой степени. В механизмах канцерогенного действия различных факторов риска колоректального рака имеют значение: нарушения ферментных систем; избыточное накопление продуктов свободнорадикального окисления липидов и N-нитросоединений, гетероциклических ароматических аминов, а также сфингомиелина, жирных кислот, полиаминов (путресцина, спермидина, спермина), вторичных желчных кислот, образующихся в толстой кишке под влиянием кишечной микрофлоры; повышенная продукция канцерогенов.

При наличии аденоматозных полипов в толстой кишке происходит почти неизбежная (облигатная) их трансформация в колоректальном раке, причем малигнизация возникает симультанно и метахронно в течение 13-15 лет. Патогенез спорадического колоректального рака, составляющего 93-96% всех неоплазм толстой кишки, неоднороден. Указывают, в частности, на роль нарушений в APUD-системе желудочно-кишечного тракта, принимающей участие в эндогенных механизмах развития колоректального рака. Некоторые из нейроэндокринных гормонов способны влиять на уровень клеточной пролиферации и дифференцировку клеток. При истощении или снижении их антипролиферативной активности возникают условия для прогрессирующего роста колоректального рака. При колоректальном раке отмечена гиперплазия энтерохромаффинных (EC) клеток, вырабатывающих серотонин, с последующим их истощением на поздних стадиях канцерогенеза; гипоплазия с угнетением функций ECL-клеток, продуцирующих гистамин, и G-клеток, синтезирующих гастрин, что ведет к угнетению желудочной секреции; а-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающих глюкагон и др.

Особую роль в канцерогенезе при колоректальном раке отводят гормону мелатонину, который синтезируется в эпифизе и в желудочно-кишечном тракте. Сообщается об ингибирующем влиянии мелатонина на клеточную пролиферацию и развитие колоректального рака в эксперименте и клинике.

Таким образом, мелатонин можно рассматривать, как естественный онкостатический нейрогормон, препятствующий неопластическому росту. Кроме того, он обладает выраженным антиоксидантным эффектом. При спорадическом колоректальном раке, поражающем ободочную и прямую кишку, выявляют мутации АРС-гена, которые способствуют начальным (предраковым) гиперпролиферативным процессам в толстой кишке.

У больных язвенным колитом и (отчасти) болезнь крона толстой кишки развитие колоректального рака зависит от давности заболевания, протяженности поражения толстой кишки, сочетания язвенного колита с первичным склерозирующим холангитом; наличия (в анамнезе) колоректального рака у кровных родственников, а также дефицита фолиевой кислоты (фолатов). При левостороннем язвенном колите риск развития колоректального рака увеличивается в 4 раза; при дистальном язвенном колите - в 1,5 раза. При сочетании язвенного колита с первичным склерозирующим холангитом и длительности заболевания >10 лет колоректальный рак развивается в 9%, >20 лет - в 30%, >25 лет - в 50%, а при отсутствии первичного склерозирующего холангита - в 2, 5 и 10% соответственно.

Морфологическим фактором риска колоректального рака при язвенном колите может служить наличие выраженных диспластических изменений эпителиоцитов толстой кишки, которые в 43% случаев ассоциируются с развитием инвазивного колоректального рака. В 90% случаев развитию спорадического колоректального рака предшествуют аденоматозные полипы, развившиеся в преклонном возрасте, которые являются предикторами злокачественной трансформации.

Некоторые авторы выделяют триаду факторов риска колоректального рака:
1) аденоматозные полипы;
2) преклонный возраст;
3) наследственное предрасположение и предлагают свою модель канцерогенеза в толстой кишке:
- мутация тумор-супрессивного гена аденоматозного полипа;
- мутация гена р53 и делеция 18q, как завершающий этап канцерогенеза в толстой кишке.

Все генные мутации, участвующие в развитии спорадического колоректального рака, присутствуют и при канцерогенезе у больных язвенным колитом, но частота их обнаружения у них значительно меньше.

Клиническая картина
Поздняя диагностика колоректального рака связана со значительным интервалом между началом заболевания и его первыми клиническими проявлениями. Этим объясняется несвоевременное обращение больных к врачам. Однако даже после появления первых признаков болезни (примесь крови в кале, боли в животе, задержка опорожнения кишечника и др.) 50% больных обращаются к врачу только спустя 6 мес, а 22% - через 12 мес. Врачи диагностируют колоректальный рак в течение 2 нед после обращения только в 5,2%, через 6-12 мес - в 28,3%, через 1 год и более - в 32,5% случаев. При первичном обращении диагноз колоректального рака устанавливают лишь в 37%.

Основная причина несвоевременной диагностики колоректального рака кроется в недостаточной онкологической настороженности врачей, не назначающих даже элементарных исследований для распознавания колоректального рака. Больные чаще всего обращаются к терапевту (52,3%), чем к хирургу (41,7%), но и они в 53% случаев не проводят им даже пальцевого исследования прямой кишки и ректороманоскопию.

Основные клинические проявления колоректального рака можно сгруппировать следующим образом:
• задержка эвакуаторной функции толстой кишки (хронический запор), вплоть до частичной кишечной непроходимости;
• кишечные кровотечения (скрытая кровь в кале или кишечное кровотечение);
• тенезмы (ложные позывы на дефекацию) - преимущественно при локализации рака в сигмовидной или прямой кишке;
• боли в животе (при кишечной непроходимости, прорастании рака в соседние ткани, развитии перифокального воспалительного процесса);
• прощупывание опухоли через брюшные покровы (или при пальцевом исследовании прямой кишки);
• анемия (как следствие скрытых или явных кишечных кровотечений), чаще при правостороннем раке толстой кишки;
• похудение (на поздних стадиях колоректального рака - при канцероматозе и наличии отдаленных метастазов).

Специфических, патогномоничных симптомов колоректального рака не существует. Дополнительные симптомы колоректального рака. При частичной кишечной непроходимости и выраженной интоксикации появляются: анорексия, тошнота и рвота, отрыжка; чувство тяжести и полноты, метеоризм, упорные запоры, изредка сменяющиеся диареей.

При колоректальном раке , поражающем сигмовидную и прямую кишку, в кале наблюдается примесь крови (в 75-90%), иногда слизь и гной. При актедефекации появляется ощущение неполного опорожнения прямой кишки, наличия инородного тела. На поздних стадиях колоректального рака больные быстро худеют, нарастают анемия, общая слабость, быстрая утомляемость.

При объективном обследовании на поздних стадиях колоректального рака наблюдаются: бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, увеличение объема живота, а при пальпации отрезков толстой кишки - прощупывается опухолевое образование. При метастазах в печень определяется гепатомегалия, плотная, бугристая печень; увеличение паховых лимфоузлов, редко - надключичных и подмышечных.

Пальцевое исследование прямой кишки (в коленно-локтевом положении больного) в 25% случаев позволяет прощупать опухоль в ее дистальных отделах в виде плотного образования, суживающего ее просвет; определить протяженность поражения, подвижность (или неподвижность) опухоли, состояние клетчатки таза и тазовых лимфоузлов; обнаружить кровь на перчатке.

В части случаев колоректального рака осложняется массивным кровотечением, нарушением кишечной проходимости, перифокальным воспалением, перфорацией толстой кишки. При прогрессирующем стенозировании толстой кишки появляется интермиттирующая абдоминальная боль различной интенсивности, усиливающаяся после каждого приема пищи, симптомы частичной обтурационной кишечной непроходимости. В 4 - 6% случаев развивается синхронный рак в других отделах толстой кишки.

Диагностика
Помимо клинического обследования, в диагностике колоректального рака используют различные лабораторные и инструментальные методы, информативность которых варьирует в значительных пределах.

Ранний диагноз колоректального рака может быть установлен только при случайной ректороманоскопии у 2-3% бессимптомных больных. Своевременную диагностику колоректального рака затрудняет длительный период скрытого или маскированного течения. Наиболее доступными и достаточно информативными скрининговыми методами диагностики колоректального рака являются тесты на скрытую (оккультную) кровь в кале.

Гемоккульт-тест (Hemoccult-test Greegor-Veber) основан на определении пероксидазной активности гемоглобина (Hb) в фекалиях при помощи пробы с гваяковой смолой. При этом происходит индикация активности пероксидазы, что позволяет обнаружить Hb, миоглобин, гем и негемовые пероксидазы в слайдах-отпечатках кала с помощью специальных готовых картонных упаковок. Образцы кала исследуют в течение 3 дней при соблюдении диетических ограничений: исключения из пищевого рациона продуктов, содержащих пероксидазу (мясо, сырые овощи - редис, турнепс и др.), а также препаратов железа и аскорбиновую кислоту. Чувствительность метода 53-82%.

Иммунохимический тест на скрытую кровь в кале проводят с утилизированными антителами к глобину человеческого Hb (метод гемагглютинации). В отличие от гемоккульт-теста, этот метод не реагирует на присутствие нечеловеческой пероксидазы, содержащейся в овощах и фруктах, и поэтому не требует соблюдения диеты, что упрощает исследование. Это - скрининговые методы.

Существуют и другие лабораторные методы диагностики колоректального рака:
• гемопорфириновая проба, в основе которой лежит реакция флюоресценции декарбоксилированных порфиринов;
• определение темпа клеточной пролиферации путем изучения некоторых ядерных белков (Ki-67, PCNA, ДНК-полимеразы). Индекс пролиферации PCNA (proliferating cell nuclear antigen) и Ki-67 могут служить критериями прогноза колоректального рака, на что указывает гиперэкспрессия PCNA.
• определение фекального калпротектина - кальцийсвязывающего протеина, обнаруженного в цитоплазме нейтрофилов, активированных макрофагов и моноцитов. Чувствительность метода <60%, специфичность - 30%.
• иммунологический тест с определением раково-эмбрионального (онкофетального) антигена (РЭА) и карбоантигена (carboantigen) СА 19-9. Содержание РЭА при колоректальном раке >10 нг/мл, а СА 19-9 >37-40 ЕД/мл. Диагностическое значение имеют 10-кратное повышение РЭА и 3-кратное СА 19-9. Причем повышение РЭА может служить индикатором рецидива колоректального рака после операции, а СА 19-9 - указывает на риск летального исхода. Как скрининговые методы диагностики колоректального рака они непригодны, так как повышаются и при других локализациях рака, а также при язвенном колите и болезни Крона.
• тестирование ДНК в фекалиях основывается на том, что колоректальный рак - это заболевание накопленных мутаций, которые концентрируются в пораженных раком тканях и могут быть обнаружены в фекалиях. Панель маркеров ДНК включает мутации АРС, k-ras и р53; чувствительность метода 52%, специфичность - 94%.

Инструментальные методы диагностики
В диагностике колоректального рака используют гибкую (на волоконной оптике) и жесткую ректороманоскопию, позволяющую обнаружить опухоль в нижних отделах толстой кишки, установить ее локализацию, протяженность, характер роста (экзо- и эндофитный), сделать прицельную биопсию для гистологического исследования. Вместо биопсии можно взять с поверхности опухоли мазки-отпечатки с помощью паралонового тампона для цитологического изучения на предметном стекле (совпадение диагноза в 95,6%)).

Колонофиброскопия - альтернативный вариант скрининга колоректального рака; выполняется однократно с временным промежутком в 5 лет; сочетается с прицельной биопсией (чувствительность метода - 95%). Это дорогостоящее исследование, требующее специальной подготовки кишечника; возможны осложнения (кровотечение - в 0,3%, перфорация - в 0,1%, особенно у пациентов старше 60 лет). Биопсия наносит большую травму опухоли. Виртуальная колоноскопия предполагает проведение компьютерной томографии с анализом трансформированного изображения, напоминающего таковое, полученное оптическим колоноскопом. Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография выявляет наличие объемного образования в брюшной полости, очаги (метастазы) в печени и лимфоузлах, распространение колоректального рака в окружающие органы (неинвазивный метод).

Компьютерная томография позволяет уточнить степень инвазии опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы (в 19-67%), в печень (в 90-95%). Ирригоскопия и -графия сохраняют свое диагностическое значение; они позволяют определить локализацию опухоли, протяженность поражения, ее распад, прорастание в соседние органы и ткани, осложнения (свищи, абсцессы, кишечная непроходимость, перфорация). При экзофитном росте опухоли выявляют дефект наполнения с неровными контурами, сужение просвета толстой кишки, злокачественный рельеф слизистой оболочки, супрастенотическую дилатацию толстой кишки. Используют двойное контрастирование, многопроекционное рентгенологическое исследование.

Лечение
Хирургическое лечение колоректального рака предполагает радикальное удаление первичной опухоли с дренирующей ее лимфатической системой. Суть оперативного вмешательства в резекции пораженного сегмента толстой кишки (опухоли, брыжейки и вовлеченных в опухолевый процесс органа или ткани). При резекции пораженного раком сегмента толстой кишки необходимо отступить от края опухоли в проксимальном направлении на 10-12 см, в дистальном - на 3-5 см. Важна тщательная предоперационная подготовка: возможно точное установление локализации колоректального рака, протяженности поражения толстой кишки, наличия метастазов в регионарные лимфоузлы; вовлечение в опухолевый процесс соседних органов и тканей.

Перед операцией больным назначают осмотические слабительные средства: полиэтиленгликоль (форлакс, фортранс; 15% сульфат магния: по 1 ст. л. 6-8 раз/сут), а также вазелиновое масло (по 30 мл 2-3 раза/сут). Некоторые авторы рекомендуют использовать 3 л лаваж-раствора (волемического слабительного) за 18-20 ч до операции. Для борьбы с кишечной инфекцией и дисбиозом толстой кишки высоких степеней ряд хирургов рекомендует прием внутрь кишечных антисептиков и антибиотиков (ципрофлоксацин, рифаксимин) в начале операции и в послеоперационном периоде. Характер операции необходимо индивидуализировать: резекция пораженного раком сегмента толстой кишки; левосторонняя или правосторонняя гемиколэктомия с наложением трансверзоректального анастомоза; субтотальная резекция ободочной кишки; сигмоидэктомия с десцендоректальным анастомозом и др.

При раке прямой кишки проводят ее брюшно-промежностную экстирпацию и создание искусственного запирательного аппарата из гладкомышечного лоскута стенки низведенной кишки в области промежностной колостомы или прибегают к брюшно-анальной резекции прямой кишки с формированием колоанального анастомоза. При осложнении колоректального рака и наличии метастазов в печень и другие органы возникает необходимость в многоэтапных полиорганных операциях. В последнее время получила распространение малотравматическая лапароскопическая технология оперативных вмешательств при колоректальном раке.

При II-III стадиях колоректального рака хирургическое лечение сочетают с адъювантной химио- и лучевой терапией, которые снижают риск рецидива колоректального рака и развития опухолей другой локализации. В химиотерапии колоректального рака используют: 5-фторурацил (5-ФУ) в разовой дозе 425 мг/м2 внутривенно, внутриартериально и ректально, а также лейковорин из расчета 20 мг/м2 в течение 6 мес после операции, а для уменьшения их токсического действия назначают интерферон а2а. В качестве химиотерапии 2-й линии назначают томудекс, элаксатин, кселода. Из новых химиопрепаратов можно назвать: calecitabine, oxalipatin, ironecan, эффективность которых изучается. Рекомендуют сочетать химиотерапию с приемом фолиевой кислоты и иммуномоду-ляторов (левамизол и др.).

Профилактика
В предупреждении колоректального рака определенное значение может иметь обогащение различных блюд пищевыми волокнами в дозе 20- 30 г/сут. Пищевые волокна адсорбируют воду, набухают, увеличивая объем каловых масс и облегчают их транзит, ликвидируя функциональный запор (у 64-72%) и снижают риск колоректального рака. Полезна также диета, содержащая кальция карбонат в дозе 3 г/сут в течение 3-4 лет. Установлено, что внеклеточный кальций обладает антиканцерогенным действием, активируя кальцийчувствительные рецепторы и тем самым увеличивая содержание внутриклеточного кальция, который способен затормозить рост трансформированных клеток толстой кишки и стимулировать их дифференцировку. Можно добиться снижения риска колоректального рака и при добавлении в пищу фолиевой кислоты (фолатов) в течение 5 лет в дозе 400 мкг/сут; при этом риск колоректального рака снижается на 50%. Определенная роль в профилактике колоректального рака принадлежит антиоксидантам (витамину Е, селену и др.), а также умеренным физическим нагрузкам и отказу от курения.

Для медикаментозной профилактики колоректального рака рекомендуют в основном аспирин и родственные ему нестероидные противовоспалительные средства: пероксикам, сулиндак и др., но они могут обусловить развитие эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта. Предпочтительнее назначение селективных препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств: целекоксиба (400 мг/сут, 6 мес). Нестероидные противовоспалительные средства блокируют циклооксигеназный (ЦОГ-2) и липооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, а также ингибируют ядерный фактор kB (NFkB) и р38-киназу, предотвращая окислительный стресс. Предполагают, что нестероидные противовоспалительные средства опосредованно тормозят активацию канцерогенов путем ингибирования рецепторов, связанных с пролиферацией пероксисом (peroxysoma - органоид клеток печени, содержащий каталазу и гидролитические ферменты, участвующие в метаболизме перекисных соединений).

Уменьшают риск развития колоректального рака у больных язвенным колитом и болезни Крона препараты 5-амино-салициловой кислоты (5-АСК): месалазин, салофальк и (меньше) сульфаса-лазин. Активируя процессы апоптоза малигнизированных клеток, они тормозят скорость пролиферации в 2-6 раз. Доза месалазина 1,2 г/сут в течение 4-6 нед. При этом риск колоректального рака у больных язвенным колитом существенно снижается.

При язвенном колите, сочетанном с первичным склерозирующим холангитом, для предотвращения колоректального рака используют препараты урсодезоксихолевой кислоты: урсосан, урсофальк в дозе 10-12 мг/кг м.т./сут. Урсодезоксихолевая кислота снижает содержание вторичных желчных кислот: дезоксихолевой и литохолевой, обладающих токсичностью, и концентрацию жирных кислот в фекалиях, которые способствуют ускоренной пролиферации клеток слизистой оболочки толстой кишки, развитию эпителиальной дисплазии и колоректального рака. Проблема колореткльного рака еще далека от окончательного решения. Требуются всесторонние комплексные исследования онкологов (хирургов, морфологов), биохимиков, генетиков по выяснению причин и механизмов развития предраковых изменений в толстой кишке и колоректального рака, а также экзо- и эндогенных факторов, влияющих на рост числа больных колоректальным раком в последние десятилетия. Нуждаются в совершенствовании и методы хирургического и химиотерапевтического лечения колоректального рака и его профилактики.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти