MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Гастродуоденальные заболевания и Helicobacter pylori - инфекция

фото Гастродуоденальные заболевания и Helicobacter pylori - инфекция
Спиралевидные бактерии, именуемые ныне Helicobacter pylori, были обнаружены в желудке в 1983 г. австралийскими учеными J.R. Warren и B.J. Marshall, которые не только установили их присутствие в слизистой оболочке антрального отдела желудка, но и представили подробное описание этих микроорганизмов; выделили их чистую культуру; провели ряд исследований с целью установить их значение в развитии хронического гастрита и язвенной болезни; разработали диагностический CLO-тест; апробировали препараты коллоидного висмута для их эрадикации. В заслугу «первооткрывателям» Helicobacter pylori следует поставить также настойчивость, с которой они отстаивали установленные ими факты, несмотря на первоначальный скептицизм научного сообщества. Один из них проявил определенное мужество, пытаясь доказать этиологическую роль Helicobacter pylori в развитии хронического гастрита и язвенной болезни путем самозаражения (в духе самоотверженных исследователей прежних времен).


Получив чистую культуру Helicobacter pylori, он принял внутрь ее концентрированную суспензию (109 микробных тел). В результате через несколько дней у него развился преходящий острый антральный гастрит. Впоследствии выяснилось, что в небольшой части случаев (приблизительно 10%) он может трансформироваться в хронический гастрит. Однако воспроизвести таким путем язвенной болезни ни ему, ни его последователям так и не удалось.

Первоначальный скепсис ученых-гастроэнтерологов в отношении «открытия» Helicobacter pylori вскоре сменился всеобщим «ажиотажем» по изучению их эпидемиологии, разработке методов диагностики, молекулярно-биологических основ изменчивости, вирулентных свойств, а также возможной роли этих микроорганизмов в развитии НР-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний: сначала хроничсекого гастрита и язвенной болезни, затем - рака желудка и MALT-лимфомы (мальтомы) желудка низкой степени злокачественности.


Эпидемиологическими исследованиями, проведенными в разных странах, было установлено, что НР-инфекция широко распространена в мире: более 60% населения на всех континентах земного шара инфицировано НР, начиная с детского возраста, особенно в популяции развивающихся стран Азии, Африки и Латинской Америки. Выяснилось, что хронический гастрит ассоциируется с НР-инфекцией в 60-75% случаев, язвенная болезнь - в 12-15%, рак желудка - в 1%, а MALT-лимфома желудка - в 0,5%. Ежегодно в мире публикуется более 1000 статей, посвященных изучению НР-инфекции. Учитывая повсеместное распространение Helicobacter pylori, их локализацию в поверхностных слоях слизистой оболочки желудка, а также простоту обнаружения при традиционной окраске по Граму, Гимзе или метиленовым синим, трудно представить, чтобы морфологи в прежние годы и десятилетия не видели их в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка.

Как показал ретроспективный анализ ранее опубликованных работ по морфологии слизистой оболочки желудка, первое описание спиралевидных бактерий в желудке принадлежит W. Kreinitz, который выявил их в материале аутопсий. В 1938 г. J. Doenges обнаружил спиралевидные бактерии («спирохеты») в препаратах резецированных желудков. В 1979 г. W.P. Fung et al. описали «спирохеты» в биоптатах, полученных при гастрофиброскопии. Можно предположить, что были и другие описания спиралевидных бактерий в слизистой оболочке желудка, которые пока не установлены.

В 1987-1989 гг. D.Y. Goodwin и G.D. Bell, независимо друг от друга, идентифицировали эти микроорганизмы, присвоив им их нынешнее название: Helicobacter pylori - Helicobacter pylori (первоначально их именовали Campylobacterpyloridis). Вместе с тем оказалось, что примерно 70% людей, инфицированных Helicobacter pylori, являются здоровыми (бессимптомными) бактерионосителями, часто - на протяжении всей своей жизни. Впрочем, это довольно распространенное явление в микробиологии. Как свидетельствует известный микробиолог О.В. Бухарин, «борьба с инфекцией - извечная тема... Идет постоянная «дуэль» между человеком и микробом, в результате которой погибает либо человек, либо микроб. Но чаще всего сохраняется длительное сосуществование: это форма бактерионосительства, латентной инфекции или хронизации инфекционного процесса». При изучении молекулярно-биологических основ изменчивости Helicobacter pylori J.C. Atherton et al. выявили у некоторых штаммов этих бактерий «островки патогенности», в которых сосредоточены гены цитотоксичности (CagA, VacA, IceA и ВаbA), однако все попытки доказать связь вирулентных штаммов Helicobacter pylori с развитием конкретных НР-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний не увенчались успехом: «ульцерогенных», «канцерогенных» и т. п. штаммов Helicobacter pylori в природе, по-видимому, не существует.

Цитотоксические штаммы Helicobacter pylori обнаруживают с различной частотой не только при всех перечисленных гастродуоденальных заболеваниях, но и у здоровых - бактерионосителей, которым они не причиняют никакого вреда. Е.И. Ткаченко считает Helicobacter pylori слабым патогеном и причисляет их к «терапевтической инфекции» (в отличие от высоковирулентной «хирургической инфекции»). В рекомендациях «Маастрихтского консенсуса» считают излишним определять присутствие в слизистой оболочке желудка вирулентных штаммов Helicobacter pylori перед началом эрадикационной терапии, так как это не имеет значения.

Для генотипирования Helicobacter pylori и выявления генов вирулентности используют специальные праймеры; результаты исследований документируют с помощью видеосистемы, а присутствие Helicobacter pylori в биологическом материале определяют при помощи полимерной цепной реакции . Молекулярно-биологи-ческими исследованиями установлено, что Helicobacter pylori - сравнительно «молодой» микроб: его «возраст» не превышает 50 тыс. лет.

В 1997 г. определили, что геном Helicobacter pylori имеет циркулярную структуру и содержит 1667 пар (генов). Были предприняты попытки установить последовательность генов в геноме Helicobacter pylori. В 1998-1999 гг., обобщив известные к тому времени данные о НР-инфекции, мы выдвинули оригинальную концепцию взаимоотношений между организмом человека и Helicobacter pylori.

Много тысячелетий назад Helicobacter pylori благодаря небольшим размерам генома и способности к быстрым мутациям (не случайно их именуют «хамелеоном») сумели адаптироваться к резко кислой среде желудка и занять до этого свободную экологическую «нишу». На протяжении многих тысячелетий Helicobacter pylori комфортно сосуществовали с организмом человека в качестве комменсалов, не причиняя вреда своему «хозяину»: здоровье человека служило надежной гарантией сохранения самой микробной популяции в слизистой оболочке желудка. В микроэкологической системе желудка возникло устойчивое равновесие («баланс интересов»), отличавшееся высокой стабильностью. Однако с началом «эры антибиотиков» (середина ХХ века) динамическое равновесие в системе «макроорганизм - НР-инфекция» было грубо нарушено, так как в бескомпромиссной борьбе с болезнетворными бактериями одновременно («заодно») уничтожалась и эндосимбионтная микрофлора, в том числе и Helicobacter pylori, о присутствии которых в желудке тогда не было известно. Однако благодаря огромным адаптационным возможностям Helicobacter pylori они не были уничтожены: возникли многочисленные мутации, которые обеспечили им резистентность к действию применявшихся антибактериальных средств, а в части случаев обусловили селекцию цитотоксических штаммов Helicobacter pylori. Таким образом, в результате нерациональной антибактериальной терапии исходно безвредные комменсалы частично трансформировались в патогенов и стали угрожать здоровью человека.

Во многом аналогичной точки зрения придерживается известный гастроэнтеролог M.J. Blaser. Он считает, что Helicobacter pylori являются составной частью микробиоценоза человека и сосуществуют с ним много тысячелетий, а возможно, и миллионы лет. Между человеком («хозяином») и Helicobacter pylori сформировался своеобразный гомеостаз: пока их не пытаются уничтожить, они не вредят своему «хозяину». В зависимости от конкретных обстоятельств Helicobacter pylori могут выступать в качестве комменсалов или даже симбионтов, но в особых условиях приобретают патогенные свойства, угрожая здоровью «хозяина».

В последнее время многие исследователи этой проблемы признают, что возникла необходимость всестороннего анализа и обобщения подходов к изучению ключевых вопросов, связанных с НР-инфекцией и ее лечением. Попытаемся максимально кратко резюмировать основные результаты изучения проблемы НР-инфекции за период с 1983 по 2005 г., предшествовавший присуждению ее «первооткрывателям» Нобелевской премии по медицине, и за последние годы.
1. Helicobacter pylori - неинвазивный микроб, который сумел адаптироваться к резко кислой среде желудка благодаря небольшому размеру генома и способности к быстрым мутациям в неблагоприятных условиях для его жизнедеятельности, и занять до этого свободную экологическую «нишу» в слизистой оболочке желудка.
2. В желудке Helicobacter pylori обнаруживают в слое надэпителиальной слизи, на поверхности цилиндрического эпителия (между ворсинками), к которому они прикрепляются благодаря способности к адгезии, и в межклеточном пространстве. Многослойный плоский эпителий пищевода и кишечный цилиндрический эпителий Helicobacter pylori колонизировать не могут.
3. С помощью униполярно расположенных жгутиков (4-5) Helicobacter pylori перемещаются в слое желудочной слизи в поисках оптимальных условий для колонизации слизистой оболочке желудка (уровень рН, осмолярность и др.).
4. При возникновении угрозы для их существования спиралевидные (вегетативные) формы Helicobacter pylori трансформируются в кокковидные, у которых резко снижен обмен веществ и редуцирована репродуктивная способность, но повышена устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям. Это позволяет им выжить при транзите через кишечник и сохраняться во внешней среде (в фекалиях, возможно, в почве и/или воде), хотя до сих пор их там обнаружить не удалось.
5. Главным источником НР-инфекции является сам человек, а основным путем инфицирования - фекально-оральный; орально-оральный путь имеет вспомогательное значение.
6. НР-инфекция является наиболее частой причиной (60-75%) развития неатрофического антрального хронического гастрита, который постепенно (в течение 15-18 лет) может эволюционировать в антральный атрофический хронический гастрит (тип В), распространяться в антрокардиальном направлении, поражая фундальный отдел желудка (тип АВ), а в части случаев вызывать развитие мультифокального атрофического хронического гастрита, появление в слизистой оболочке желудка очагов кишечной метаплазии и эпителиальной дисплазии, или неоплазии (предрак).
7. Международным агентством по изучению рака Helicobacter pylori признаны канцерогеном 1-го класса. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что при колонизации слизистой оболочке желудка НР-инфекцией рака желудка (исключительно его дистального отдела) развивается в 4-6 раз чаще, чем при ее отсутствии. Вместе с тем возникновение дистального рака желудка при контаминации слизистой оболочке желудка Helicobacter pylori нельзя признать закономерностью, так как он встречается только в 1% случаев. Развитие рака желудка - это многофакторный и многоэтапный процесс, в котором принимают участие и другие эндо- и экзогенные воздействия (помимо Helicobacter pylori): неблагоприятная по раку желудка наследственность; канцерогены; иммунные нарушения и т. п. Важно отметить, что с НР-инфекцией не ассоциируется проксимальный рак желудка (рак кардии), а также рак пищевода. Высказывалось предположение, что НР-инфекция, способствуя развитию дистального рака желудка, в то же время каким-то образом препятствует возникновению кардиального рака желудка и рака нижней трети пищевода, выполняя протективную роль. Решение этого вопроса требует проведения крупных многоцентровых исследований на популяционном уровне.
8. Больше всего дискуссий вызывает роль Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни.

Для признания микроба этиологическим фактором любого заболевания он должен удовлетворять трем обязательным условиям («триада Коха»):
1) микроб-возбудитель болезни должен быть всегда обнаружен в организме больного, страдающего определенным заболеванием (в данном случае - язвенной болезни), а также у других индивидуумов, вызывая у них аналогичное заболевание;
2) микроб-возбудитель может быть взят у больного и культивироваться вне его;
3) микроб, полученный от больного и выделенный в чистой культуре, при введении в организм восприимчивого к нему индивидуума должен вызывать у него соответствующее заболевание.

НР-инфекция не соответствует двум (из трех) требований «триады Коха» (первому и третьему) и поэтому не может быть признана этиологическим фактором язвенной болезни.

Так, число больных с НР-негативной формой язвенной болезни возрастает с каждым годом (даже при использовании двух и более методов выявления Helicobacter pylori обнаружить их у этих больных не удается). Еще несколько лет назад количество НР-негативных форм язвенной болезни не превышало 8-12%; сейчас их число увеличилось до 20-30% дуоденальных и 40-50% желудочных форм язвенной болезни, в связи с чем известная формула (постулат) D.Y. Graham («Нет Helicobacter pylori - нет язвенной болезни») была признана ошибочной и заменена на более приемлемую («Нет Helicobacter pylori - нет НР-ассоциированной чзвенной болезни»), признающую существование HP-негативных форм язвенной болезни.

Как мы уже указывали, ни B.J. Marshall, ни его последователям не удалось воспроизвести язвенную болезнь путем введения в желудок человека концентрированной суспензии чистой культуры Helicobacter pylori.

Кроме того, инфекционная теория происхождения язвенной болезни не может ответить на ряд принципиальных вопросов:
• Почему при язвенной болезни образуется, как правило, одиночный язвенный дефект, а не множественные эрозивно-язвенные поражения?
• Почему образовавшаяся язва самопроизвольно рубцуется через 3-4 недели, несмотря на продолжающуюся колонизацию слизистой оболочки желудкаHelicobacter pylori («плацебо-эффект»)?
• Как объяснить с позиции инфекционной природы язвенной болезни ее спонтанную циклическую эволюцию (рецидив - ремиссия - новый рецидив и т. д.)?
• Каким образом один и тот же микроб (Helicobacter pylori) вызывает развитие столь разных заболеваний, как хронический гастрит, язвенная болезнь, рак желудка и мальтома желудка?
• Остается без ответа и важнейший вопрос: какие факторы со стороны человека («хозяина») определяют возможность развития НР-ассоциированной язвенной болезни.

Инфекционная теория этиологии язвенной болезни страдает примитивизмом, поскольку сводит ее развитие исключительно к действию местных повреждающих факторов (НР-инфекции и ацидопептической агрессии). Нет сомнения в том, что язвенна яболезнь - это общее, системное гастроэнтерологическое (а не инфекционное) заболевание, этиология которого до сих пор (увы!) не установлена, а НР-инфекция выполняет роль одного из важных, но действующих преимущественно местно факторов ее патогенеза. Уместно напомнить некоторые прописные истины: этиология (aetiologia) - это учение о причинах болезней и сущности этих причин, а патогенез (pathogenesis) - это внутренний механизм развития патологического процесса, патологический анализ взаимодействия возбудителя болезни с человеческим организмом. Некоторые авторы, пытаясь уклониться от необходимости разграничения этиологии и патогенеза заболевания, пользуются терминологическим гибридом («кентавром») - «этиопатогенез», который в академическом «Энциклопедическом словаре медицинских терминов» аттестуется как «несостоятельный термин, использование которого способствует смешению понятий причины и следствия в патологии».

Еще в 1994 г. мы выдвинули оригинальную концепцию патогенеза язвенной болезни, в основу которой положены результаты патофизиологических исследований, а именно - теория функциональных систем и многолетние клинические наблюдения.В гастродуоденальной системе человека на каждом уровне структурно-функциональной организации действует система адаптивной саморегуляции, осуществляемая нервными и гуморальными механизмами (интрамуральные нервные сплетения; пептидергическая нервная система; гастроинтестинальная гормональная система; биогенные амины; каллекреинкининовая система; система простагландинов и др.), которая обеспечивает синхронность, последовательность, интеграцию и самоконтроль деятельности входящих в ее состав органов (желудок, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа, желчный пузырь и система внепеченочных желчных путей и сфинктеров).

Нарушения в деятельности гастродуоденальной системы саморегуляции возникают в связи с массированным воздействием различных экзо- и эндогенных «возмущающих» факторов и их сочетаний (наследственная отягощенность по язвенной болезни; психоэмоциональный стресс; НР-инфекция; курение; резкие колебания метеоусловий, характерные для осени и весны, и др.), которые вызывают «срыв» прежде надежно функционировавших механизмов саморегуляции. Это приводит к нарушениям секреторной и моторно-эвакуаторной функций желудка и двенадцатиперстной кишки, ухудшению кровоснабжения и трофики тканей и т. п. Тем самым создаются условия для кислотно-пептической агрессии на ограниченном участке слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки с пониженной резистентностью (ослабление слизисто-бикарбонатного барьера; нарушения микроциркуляции с образованием микротромбозов; ишемия; ретродиффузия Н+-ионов, а также повреждения тканевых структур Helicobacter pylori с развитием язвенного дефекта). Образовавшаяся в желудке (или двенадцатиперстной кишке) язва становится источником перманентной сигнализации (импульсации) в вышележащие отделы (уровни) адаптивной регуляции, построенной по иерархическому принципу. Получая непрерывные сигналы «SOS» из язвы, образовавшейся в желудке или двенадцатиперстной кишке, они мобилизуют механизмы саногенеза и (при обратимости возникших повреждений) обеспечивают сначала самоограничение язвенного дефекта, а затем рубцевание и эпителизацию язвы. Они же препятствуют образованию новых язв.

При рецидивах язвенной болезни происходит постепенная деградация системы адаптивной саморегуляции с повреждением клеточных и субклеточных структур и возникновением новых - патологических способов регулирования, которые отличаются меньшей надежностью. В связи с этим каждый раз при повторных воздействиях «возмущающих» факторов (психоэмоциональный стресс; реинфекция Helicobacter pylori; резкие изменения метеорологических условий и т. п.) язва рецидивирует, вызывая «включение» механизмов саногенеза, обеспечивающих рубцевание язвы и клиническую ремиссию язвенной болезни, и т. д.

Еще И.П. Павлов утверждал: «Живой организм - это система в высочайшей степени саморегулирующаяся, сама себя поддерживающая». Известный патофизиолог А.М. Чернух считал, что «влияние повреждающих факторов внешней среды на организм человека следует рассматривать как приспособительное взаимодействие. При оптимальных (для данного организма) воздействиях повреждающих факторов отклонения функций органа или системы органов полностью компенсируются механизмом местной саморегуляции; при сверхоптимальных воздействиях включаются более высокие нейрогуморальные уровни адаптивной регуляции, а при чрезвычайных воздействиях в экстремальных условиях мобилизуются механизмы, характеризующие стресс-реакцию». При этом «механизмы заболевания и выздоровления (восстановления, компенсации нарушенных функций) запускаются патогенным фактором одновременно».

Можно с достаточным основанием утверждать, что язвенная болезнь - это своеобразная модель (pattern) заболевания, в патогенезе которого сочетаются и взаимодействуют местные, сегментарные и надсегментарные (центральные) механизмы.

Развитие язвенной болезни, ассоциированной с НР-инфекцией, - это не естественный исход (последствие) взаимодействия человека и микроба, а результат случайного «дисбаланса» между Helicobacter pylori и его «хозяином», несущим в себе определенные, только ему присущие признаки (генетическую предрасположенность к язвенной болезни; особую структуру и реактивность иммунной системы и др.). Только при случайном «совпадении» конкретных признаков макроорганизма и микроба возможно возникновение условий для развития язвенной болезни. В остальных случаях человек остается здоровым бактерионосителем или у него развивается хронического гастрита. В последнее время даже некоторые из наиболее стойких приверженцев инфекционной (Helicobacter pylori) природы язвенной болезни вынуждены признать: «язвенна яболезнь- это не классическая инфекция: одного инфицирования слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки недостаточно для ее возникновения. Всякая попытка обнаружить какой-либо один этиологический или патогенетический фактор («решающее звено»), ответственный за развитие язвенной болезни, обречена на неудачу». В качестве патогенетических факторов, участвующих в развитии язвенной болезни, называют (помимо Helicobacter pylori) наследственность и различные внешнесредовые воздействия. Имеются определенные основания отнести язвенную болезнь и к болезням регуляции, и к психосоматическим заболеваниям.

Некоторые авторы прогнозируют, что к концу XXI века язвенная болезнь будет ликвидирована. В наш век стремительного научного и технического прогресса строить столь долгосрочный прогноз - неблагодарная задача. Возможно, язвенная болезнь и исчезнет к концу XXI века, но вряд ли это произойдет благодаря успехам эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии. С учетом продолжающегося роста резистентных к лечению штаммов Helicobacter pylori, ежегодного снижения эффективности эрадикации, частоты реинфекции Helicobacter pylori и увеличения числа НР-негативных форм заболевания проблема язвенной болезни останется актуальной еще на долгие годы и десятилетия.

Важно отметить, что, несмотря на многолетнюю (20-25 лет) активную эрадикационную терапию, число больных язвенной болезнь в большинстве стран мира, как и количество ее грозных осложнений (кровотечения, перфорация, пенетрация в соседние органы и др.), не снижается.

9. MALT-лимфома (мальтома) желудка - редкое заболевание. Мукозо-ассоциированную ткань можно обнаружить не только в желудке, но и в легких, и в кишечнике. Развитие мальтомы в желудке связывают обычно с колонизацией слизистой оболочки желудка НР-инфекцией (в 90% случаев), увеличивающей риск ее образования в 5-6 раз. Мальтома развивается, как правило, на фоне НР-ассоциированного хронического гастрита и наличия пока не установленного наследственного иммунного дефекта. В ее патогенезе участвуют В-клетки иммунной системым. Эрадикация Helicobacter pylori обусловливает обратное развитие мальтомы желудка низкой степени злокачественности и достижение клинической ремиссии у 30-80% больных. Часть больных нуждается в комбинированной лучевой и химиотерапии или хирургическом вмешательстве.
10. В 1996 г. группа европейских гастроэнтерологов, собравшихся в г. Маастрихт, разработала и опубликовала показания и методику анти-НР-терапии, получившие известность, как рекомендации «Маастрихтского консенсуса», которые периодически пересматриваются: вслед за, появились, «МК-3» и «МК-4». Таким образом была установлена своего рода «монополия» на разработку стратегии и тактики анти-НР-терапии.

В основе рекомендаций лежит стратегия, направленная на тотальное уничтожение (эрадикацию) Helicobacter pylori в соответствии с известным постулатом D.Y. Graham, и целевой установкой - «выявлять (Helicobacter pylori) и уничтожать» (test and treat strategy). Тактика, реализуемая составителями муковисцидоза на протяжении уже нескольких десятилетий, состоит в непрерывной эскалации количества антибактериальных препаратов, включаемых в схемы эрадикации, увеличении их дозировок, кратности приема и продолжительности курса лечения. Учитывая неудачный опыт эрадикации Helicobacter pylori препаратом коллоидного висмута (30-32%) и применения «двойных» схем эрадикации (40-43%), в МК-1 были рекомендованы «тройные» схемы, включающие 2 антибиотика (кларитромицин и амоксициллин, или метрони-дазол) и 1 антисекреторный препарат (ранитидин или омепразол) с двукратным их приемом (утром и вечером) в течение 7 дней. Нижней границей эффективной эрадикации Helicobacter pylori произвольно установлен 80% рубеж.

К 2000 г. выяснилось, что результаты применения «тройных схем» эрадикации Helicobacter pylori, рекомендованных МК-1, с каждым годом ухудшаются и уже достигли критического уровня. Причиной низкой эффективности эрадикационной терапии стала нарастающая резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным средствам, включенным в схемы лечения. Для преодоления возникшей резистентности Helicobacter pylori в рекомендациях МК-2 пришлось увеличить в 2 раза дозы применяемых антибактериальных препаратов, а в случае их низкой эффективности (эрадикация <80%) прибегнуть к квадротерапии («терапии второй линии»), в которой количество антибактериальных средств увеличено с 2 до 3. Доза антисекреторного препарата (омепразола) и длительность курса лечения остались прежними (7 дней).

В рекомендациях МК-3 разрешается начинать эрадикацию Helicobacter pylori сразу с квадротерапии или альтернативных схем эрадикации и продлевать курс лечения с 7 до 10-14 дней; появились предложения одновременно увеличить в 2 раза и дозу ингибиторов кислотообразования - омепразола и его аналогов (лансопразола, рабепразола или эзомепразола).

В последнем пересмотре МК-4 для борьбы с по-прежнему растущей резистентностью Helicobacter pylori к эрадикационной терапии рекомендуется увеличение дозы ингибитора протонной помпы (в 2 раза), удлинение курса лечения до 10-14 дней ( эффект эрадикации повышается на 5%!), включение в схемы эрадикации резервного антибиотика (левофлоксацин - по 500 мг 2 раза в день), а также пробиотиков.

11. Во всех четырех пересмотрах рекомендаций в показания для эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии включены не только НР-ассоциированные заболевания, при которых этиологическая или патогенетическая роль Helicobacter pylori установлена доказательными исследованиями (НР-ассоциированные формы хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка и мальтомы желудка), но и НР-негативная форма язвенной болезни, так называемая НПВС-гастропатия, синдром функциональной (гастродуоденальной) диспепсии и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, которые, как установлено доказательными (проспективными, многоцентровыми, рандомизированными, контролируемыми) исследованиями с использованием результатов метаанализа, не нуждаются в эрадикационной терапии. Более того, в «МК» включена рекомендация проводить эрадикацию Helicobacter pylori и у здоровых бактерионосителей. Понимая, по-видимому, что эрадикацию Helicobacter pylori у нескольких миллиардов бессимптомных бактерионосителей осуществить невозможно, составители делают оговорку: «по желанию пациента». Однако сам факт предоставления пациенту права на самостоятельное решение вопроса о проведении эрадикации Helicobacter pylori является, по нашему мнению, некорректным и недопустимым.Ничем не оправданное расширение показаний к эрадикационной терапии, как и заниженный уровень эффективной эрадикации (80%), способствуют селекции и дальнейшему распространению резистентных к антибактериальной терапии и цитотоксических штаммов Helicobacter pylori.
12. Стремительно нарастающая с каждым годом резистентность Helicobacter pylori к рекомендованным схемам эрадикационной терапии и резкое снижение ее эффективности вынудили гастроэнтерологов разных стран начать поиск и апробацию альтернативных схем эрадикации Helicobacter pylori с включением в них других («резервных») антибактериальных средств: азитромицина и рокситромицина; левофлоксацина и спарфлоксацина; нифуроксазида и многих других, которые стали именовать «терапией 3-й линии». Некоторые авторы отмечали высокий эффект применения рифабутина, назвав схемы с включением этого антибиотика «терапией спасения» (rescue therapy). Однако в новейших публикациях эффективность рифабутина ставится под сомнение (эрадикация Helicobacter pylori колеблется в доверительном интервале 26-66%) и отмечается его серьезное побочное действие - миелотоксичность.

Вместе с тем необходимо учитывать, что внедрение альтернативных схем эрадикации Helicobacter pylori неизбежно вызовет очередной «виток» селекции резистентных к лечению и цитотоксических штаммов этих микроорганизмов. Нельзя забывать, что 100% эрадикацию Helicobacter pylori не обеспечивает пока ни одна из известных схем анти-НР-терапии.

В различных регионах мира показатели резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам, включенным в схемы эрадикационной терапии, варьируют в значительном диапазоне. По данным G. Realdi et al., резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу достигла 30%, к кларитромицину - 23%, к амоксициллину - 26%, к тетрациклину - 14%, к доксициклину - 33,3%. А.А. Шептулин приводит дифференцированные показатели резистентности в разных странах: в Западной Европе резистентность к метронидазолу составляет 19-42%, в США - 30-37%, в Бразилии и Мексике - 53-77%; к клари-тромицину: в США и Японии - 13%, в странах Западной Европы - 24%, что снижает эффект эрадикационной терапии с 87% до 13%. В.Б. Гриневич и соавт. со ссылкой на новейшие источники в США указывает, что резистентность к кларитромицину повысилась уже до 43,8%. При резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу или кларитромицину, включенным в схемы эрадикации, их эффективность снижается на 37,7 и 55,1% соответственно. Еще в 2002 г. U. Peitz et al. отметили, что эрадикация Helicobacter pylori с применением «тройных» схем и квадротерапии, рекомендованных, дает неудовлетворительные результаты: 43-50% и 68- 69% соответственно (анализ частоты эрадикации проводили методами «намерение лечить определенным образом» и «по протоколу»).

13. Нельзя недооценивать и возможностьреинфекции после успешной эрадикации Helicobacter pylori. Согласно кумулятивному показателю Kaplan-Meier, уже через 3 года частота реинфекции при НР-ассоциированной язвенной болезни составила 32±11%, а рецидив язвенной болезни развился у 1/3 больных; через 5 лет реинфекция Helicobacter pylori наблюдалась у 82-87%, а через 7 лет - у 90,9%; у 71,4% из них возник рецидив язвенной болезни.

Почему-то принято считать, что обнаружение Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка в течение первого года после успешной эрадикации - это рецидив («возрождение») Helicobacter pylori, а не результат реинфекции. Однако тогда следует признать, что методы, которыми пользуются для оценки полноты эрадикации (не менее 2), недостоверны.

Различают обычно первичную и вторично развившуюся резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам. Мы считаем такое разделение сугубо условным. «Первичная» резистентность возникла в годы, предшествовавшие «открытию» Helicobacter pylori, когда антибиотики применялись для лечения различных инфекционных заболеваний. С началом планомерной тотальной эрадикации Helicobacter pylori, согласно рекомендациям МК-1-3, стала нарастать «вторичная» резистентность.

14. Большинство НР-ассоциированных заболеваний нуждаются в комплексном медикаментозном лечении. Помимо антибактериальных и антисекреторных препаратов, включенных в схемы эрадикации Helicobacter pylori, рекомендуемых, необходимо (по показаниям) воздействовать на состояние нейрогуморальных регуляторных систем организма и психосоматические расстройства; иммунные нарушения; избыточное образование продуктов; укрепление защитных потенций слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; предупреждение осложнений анти-НР-терапии (кишечный дисбиоз и его последствия). С этой целью могут быть рекомендованы: ноотропы и антидепрессанты, иммуномодуляторы, антиоксиданты, гастропротекторы, про- и пребиотики, которые не только улучшают клиническое течение НР-ассоциированных заболеваний, уменьшают количество и выраженность побочных явлений антибактериальной терапии, снижают число рецидивов (при ЯБ), но и существенно повышают эффект эрадикации Helicobacter pylori.
15. Параллельно с апробацией различных схем анти-НР-терапии разрабатывались методы диагностики НР-инфекции - инвазивные и неинвазивные. Первоначально «золотым стандартом» в диагностике был признан гистологический метод выявления Helicobacter pylori в биопсийном материале, полученном при гастродуоденофиброскопии (его чувствительность - 90%, специфичность - 97%). Особенно удобным для практических целей оказался быстрый уреазный тест. Для массовых эпидемиологических обследований более всего пригоден серологический метод определения антител (IgG и IgA) к Helicobacter pylori, но он неприемлем для контроля за эффективностью эрадикационной терапии, так как антитела к НР сохраняются в крови в течение 6 мес после успешной эрадикации (его чувствительность - 93-100%, специфичность - 93-95%). Из неинвазивных методов диагностики высокую оценку получил уреазный дыхательный тест с 13С-мочевиной (чувствительность - 64-99%, специфичность - 75-95%). Высокоинформативен и доступен метод определения антигенов Helicobacter pylori в фекалиях с помощью тест-системы и оценкой результатов исследования на спектрофотометре.

Практические итоги повсеместного применения рекомендованной МК-1-4 стратегии и тактики эрадикационной терапии, направленной на тотальное уничтожение Helicobacter pylori, оказались в целом неутешительными. Перечислим некоторые из них.
• Появление и неуклонное увеличение числа резистентных к лечению штаммов Helicobacter pylori, в том числе полирезистентных, что особенно опасно.
• Значительное нарастание (примерно в 2-3 раза) побочных эффектов эрадикационной терапии, в том числе развитие антибио-тико-ассоциированной диареи и др. Выдающийся клиницист Е.М. Тареев предупреждал: «Антибиотики широкого спектра действия вызывают стерилизацию кишечника, дисбактериоз. Так нельзя безнаказанно обращаться с внутренней средой организма».
• Ухудшение условий для соблюдения больными «протокола лечения» (compliance, adherence) в связи с неуклонным удлинением курса эрадикации и различной кратностью приема включенных в схему лечения антибактериальных препаратов (от двух до 4 раз в день).
• Существенное повышение стоимости курса лечения (в 2-4 раза), ставшего недоступным для значительной категории больных с низкими доходами.

Образовался «порочный круг», из которого трудно вырваться. Включение в схемы эрадикации все новых антибактериальных средств вызывает многочисленные мутации Helicobacter pylori с селекцией резистентных к лечению и цитотоксических ее штаммов. Бактерии проходят через узкое «сито» селекции: большая часть Helicobacter pylori при эрадикации погибает, а меньшая часть в результате возникших мутаций приобретает резистентность и дает потомство, которое стремительно размножается в желудочном компартменте, освободившемся от менее устойчивых конкурентов, - происходит естественный отбор.

Иногда невольно закрадывается «крамольная» мысль: не было ли опрометчивым шагом решение начать бескомпромиссную тотальную «войну» с НР-инфекцией, исход которой непредсказуем? Быть может, следовало проявить большую осмотрительность и вести борьбу с Helicobacter pylori выборочно и целенаправленно, - там, где можно было рассчитывать на успех? Выдающийся врач и клинический фармаколог Б.Е. Вотчал предупреждал: «Лечить нужно тогда, когда нельзя не лечить!». Мы полагаем, что «Группа Маастрихта» уже полностью исчерпала свои потенциальные возможности.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти