MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Микробный антагонизм и обоснование включения пробиотиков в комплексное лечение Helicobacter pylori - зависимых заболеваний

фото Микробный антагонизм и обоснование включения пробиотиков в комплексное лечение Helicobacter pylori - зависимых заболеваний
Лечение Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний (хронического гастрита типа В, НР-позитивной язвенной болезни, рака и мальтомы желудка) с каждым годом становится все менее эффективным. Основная причина - ежегодно растущая вторичная резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным средствам, включенным в схемы их эрадикации. Неэффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori стала все возрастающей проблемой в повседневной врачебной практике.

Все попытки преодоления резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам, предпринимаемые «Группой Маастрихта», пока не увенчались успехом. Так, не удалось существенно изменить ситуацию путем повышения дозы антибактериальных средств (в 2 раза), увеличения их количества (с 2 до 3), кратности приема (c 2 до 3-4 раз) и продолжительности курса лечения (с 7 до 10-14 дней), - подобная тактика дала лишь кратковременный, преходящий эффект.


Одновременно эти меры обусловили учащение (с 20 до 38%) и усугубление побочных эффектов антибактериальной терапии (дисбиоз кишечника, антибиотико-ассоциированная диарея и др.), а пациентам стало намного труднее соблюдать «протокол лечения» (adherence: строго выполнять правила приема назначенных лекарственных средств).

Не смогли полностью решить проблему растущей резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным средствам и рекомендуемые различными авторами альтернативные схемы эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии с включением «резервных антибиотиков» (азитромицина и рокситромицина, левофлоксацина и спарфлоксацина, нифуроксазида и рифа-бутина и др.), которые некоторые авторы поспешили назвать «терапией спасения» (rescue therapy). Нельзя, кроме того, забывать, что включение в схемы эрадикации Helicobacter pylori новых антибиотиков неизбежно вызовет новый «виток» селекции резистентных к лечению и цитотоксических штаммов Helicobacter pylori и будет способствовать появлению еще более серьезных побочных эффектов (миелотоксичность; гемолитическая анемия; желудочковые сердечные аритмии; гепатотоксичность; аллергические реакции).


Мы уже не раз приводили доказательства того, что стратегия, направленная на тотальную эрадикацию (уничтожение, искоренение) Helicobacter pylori (test and treat strategy), насаждаемая «Маастрихтским консенсусом», ошибочна и нереальна, способствует распространению резистентных к лечению и цитотоксических штаммов Helicobacter pylori и тем самым затрудняет решение проблемы эффективного лечения НР-ассоциированных заболеваний.

В свое время мы сформулировали предложения по упорядочению эрадкационной терапии НР-ассоциированных заболеваний, которые способны замедлить (затормозить) распространение резистентных к антибактериальной терапии и цитотоксических штаммов Helicobacter pylori. Перечислим их еще раз и приведем обоснования.
• Эрадикацию Helicobacter pylori следует проводить только при НР-ассоциированных заболеваниях категории 1 («настоятельно рекомендуется»): хроническом гастрите типа В; НР-позитивной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе рецидива и ремиссии, в том числе осложненной кровотечением; мальтоме желудка низкой степени злокачественности; состоянии после операций по поводу дистального рака желудка (уровень доказательности 1 и 2).
• Из перечня показаний для эрадикационной терапии необходимо исключить:
а) НР-негативные формы язвенной болезни и хронического гастрита;
б) эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных средств;
в) синдром функциональной (гастродуоденальной) диспепсии;
г) гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Доказательными исследованиями с использованием метаана-лиза установлена независимость их развития от НР-инфекции.

• Нужно безусловно отказаться от эрадикации Helicobacter pylori у здоровых бактерионосителей как нереальной и вредной. Доказано, что ежегодная частота образования резистентных штаммов Helicobacter pylori к конкретным антибактериальным препаратам (кларитромицину, метронидазолу и др.) четко коррелирует с частотой их применения: чем чаще (без достаточных оснований) их применяют, тем чаще и быстрее развивается к ним резистентность. Между тем «Группа Маастрихта», начиная с 1994 г., упорно демонстрирует свою приверженность к одним и тем же антибактериальным средствам (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин, тетрациклин). Не случайно резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу уже достигла 53-77%, к кларитромицину - 24-43,8%, к амоксициллину - 26%, что привело к резкому снижению эффективности эрадикационной терапии: на 37,7%-55,1%. Предсказывают, что полная неэффективность схем эрадикации с кларитромицином будет достигнута уже в ближайшие несколько лет.
• Необходимо повысить нижний порог неэффективной эрадикации, произвольно установленный «Группой Маастрихта» на уровне 80%, по крайней мере до 90%, что снизит вероятность (возможность) селекции резистентных к лечению и цитотоксических штаммов Helicobacter pylori, которые «рекрутируются» главным образом из числа сохранившихся («выживших») после курса эрадикации микроорганизмов (20%), приобретших невосприимчивость к действию применявшихся антибактериальных средств, которые передают их своему потомству.
• При назначении курса эрадикационной терапии следует учитывать наличие «независимых предикторов» (predict - предсказание) неэффективной эрадикации: возраст >50 лет; курение; высокая плотность контаминации желудка Helicobacter pylori; наличие Helicobacter pylori в ротовой полости.
• При неэффективности эрадикационной терапии возникает необходимость предварительно определять чувствительность штаммов Helicobacter pylori, выделенных из слизистой оболочке желудка, к применяемым антибактериальным средствам. Прогностическая значимость (predictive value) тестов на чувствительность к антибиотикам очень высока: не зафиксировано ни одного случая ложноположительного результата.

Кроме того, мы рекомендуем:
• при установлении у больных признаков вторичного иммунодефицита дополнительно назначать иммуномодулирующие средства;
• при выявлении психосоматических расстройств включать в лечение психотропные препараты: ноотропы (пирацетам); антидепрессанты; нейролептики; анксиолитики;
• при избыточном накоплении в желудке продуктов назначать прием антиоксидантов;
• при эрозивном поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки применять де-нол, гастропротекторы.

Дополнительные лечебные назначения не только повышают эффект эрадикационной терапии, но и существенно уменьшают частоту рецидивов НР-инфекции и развития побочных явлений. Таким образом, Helicobacter pylori обладают способностью к быстрой адаптации к используемым в схемах эрадикации антибактериальным препаратам (Helicobacter pylori нередко именуют «хамелеоном»). Именно способность Helicobacter pylori противостоять средствам подавления их жизнедеятельности обеспечивает им выживание в кислой среде желудка с ее бактерицидными (бактериостатическими) свойствами.

При антибактериальной терапии определенная часть Helicobacter pylori в результате многочисленных мутаций приобретает невосприимчивость к эрадикационной терапии, не реагируя на антибактериальные средства, а часть - патогенные свойства (цитотоксичность), угрожая здоровью «хозяина» (человека). Использование в схемах эрадикации Helicobacter pylori антибиотиков с широким спектром антимикробного действия неизбежно вызывает одновременную гибель эндосимбионтных бактерий, оставляя «поле боя» условно-патогенным и патогенным микроорганизмам, которые начинают стремительно размножаться на освободившейся от конкурентов территории. В основе этого процесса лежат дарвиновские законы о борьбе за существование и о естественном отборе.

Выдающийся иммунолог и микробиолог акад. РАН В.А. Черешнев при изучении эндоэкологии человека установил закономерность: «В процессе длительного эволюционного пути и естественного отбора сформировалась эволюционно-экологическая система, в основе которой лежат антагонистические взаимоотношения бактерий». Эндосимбионтные бактерии не только сдерживают рост и размножение условно-патогенных и патогенных бактерий, но и вирусов за счет вырабатываемых ими нуклеолитических энзимов, растворяющих вирусную нуклеиновую кислоту, независимо от вида вируса. Неоправданное вмешательство антибактериальных средств в эти процессы, не учитывающее биологических законов, может привести (и уже привело) к снижению жизнеспособности человеческого организма и развитию фатальных для него болезней. Не случайно в последнее время появляются публикации под заголовком: «Антибиотики как угроза». Антибиотики нужно использовать только по строгим показаниям: «Лечить нужно тогда, когда нельзя не лечить».

Необоснованное назначение антибиотиков, которое достигает 50-75%, уже радикально изменило микроокружение человека, в котором стали преобладать вирусы, микоплазмы, хламидии, l-формы бактерий, борьба с которыми представляет огромные трудности. Антагонизм микроорганизмов, как весьма распространенное явление (феномен), имеет глубокий биологический смысл. Известно, что нормомикробиоценоз (эубиоз) толстой кишки отличается огромным количеством и разнообразием микроорганизмов (1010-1011 КОЕ/г фекалий), которые составляют ее резидентную микрофлору (до 500 видов, 17 семейств и 45 родов).

Они подразделяются на:
• облигатную (индигенную, автохтонную);
• факультативную;
• транзиторную (случайную, аллохтонную, остаточную) микрофлору.

Доминирует в толстой кишке облигатная микрофлора, представленная строгими анаэробами (бифидобактерии, эубактерии, бактероиды), составляющими до 90% всех микробных тел, и факультативными аэробами (лактобактерии, полноценная кишечная палочка, энтерококки) - до 8-9%. На факультативную и транзиторную микрофлору приходится лишь 1-2% (стафилококки, стрептококки, клебсиеллы, клостридии, протей, синегнойная палочка и др.), а также грибы рода Candida.

Кроме того, принято различать:
• сахаролитические бактерии (бифидо- и лактобактерии, энтерококки, или фекальные стрептококки), безусловно полезные для человека;
• протеолитические бактерии (бактероиды, протей, клостридии, ристеллы, кишечная палочка), которые в определенных условиях могут стать потенциально опасными для его здоровья.

Большая часть бактерий располагается пристеночно - это так называемая мукозная микрофлора (М-микрофлора). Она образует плотный бактериальный «дерн», обеспечивающий нормальное течение метаболических процессов в эпителиоцитах толстой кишки (колоноцитах). Микробные микроколонии защищены от внешних воздействий биопленкой, в состав которой входят муцин - секрет бокаловидных клеток и экзополисахариды микробного происхождения. Меньшая часть микроорганизмов располагается в просвете толстой кишки (полостная микрофлора), находясь в «свободном плавании».

Эндосимбионтная микрофлора толстой кишки выполняет множество полезных функций, необходимых человеку (детоксицирующую, синтетическую, иммунологическую и др.). Одной из наиболее значимых ее функций является обеспечение колонизационной резистентности макроорганизма, которая выполняется благодаря антагонистическим взаимоотношениям между облигатной микрофлорой (в основном бифидо- и лактобактериями) и условно-патогенной и патогенной микрофлорой, которая, обладая сложными плазмидами резистентности, синтезирует факторы патогенности (цито- и энтеротоксины, адгезины, антилизоцимный фактор и др.). При этом факторы патогенности образуются условно-патогенной микрофлорой только при плотности микробной контаминации, превышающей 106/мл.

Перспективным направлением исследований является обоснование и практическая разработка способов подавления НР-инфекции с помощью эндо-симбионтных микроорганизмов, обладающих антагонистическими свойствами к Helicobacter pylori. К ним прежде всего должны быть отнесены определенные штаммы лакто- и бифидобактерий, продуцирующие антимикробные субстанции - бактериоцины и микроцины. Их использование в указанных целях выгодно отличается от назначения антибиотиков щадящим действием в отношении эндосимбионтной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Мы отметили ранее, что основная роль в колонизационной резистентности макроорганизма и в регуляции межмикробных взаимоотношений принадлежит бифидо- и лактобактериям - представителям облигатной микрофлоры толстой кишки.

Род Bifidobacterium относится к семейству актиномицетов, которые являются строгими анаэробами. Это грамположительные, не образующие спор бактерии, имеющие вид слегка изогнутых палочек, располагающихся поодиночке и парами, иногда в виде цепочек, окруженных слоем экзополисахаридов. Из толстой кишки удалось выделить 60 штаммов бифидобактерий, но только 24 из них обладали способностью продуцировать белковоподобные субстанции, обладающие антимикробной активностью с узким спектром действия, - в основном в отношении родственных им видов бактерий. Из 24 видов бактерий, образующих антибиотикоподобные вещества, именуемые бактериоцинами, микроцинами, лишь у 6 обнаружена способность ингибировать рост и размножение условно-патогенных бактерий (клостридий, энтеропатогенной кишечной палочки и др.), в том числе цитотоксических штаммов Helicobacter pylori, а также возбудителей острых кишечных инфекций (сальмонелл, шигелл, иерсиний, кампилобактеров) и грибов рода Candida. В кислой среде желудка с ее бактерицидными (бактериостатическими) свойствами значительная часть бифидобактерий, не обладающих кислотоустойчивостью, погибает.

Род Lactobacillus - это неспорообразующие факультативные аэробы, представляющие собой грамположительные палочки, расположенные поодиночке, парами или в виде коротких цепочек. Они формируют микроколонии, покрывающие слизистую оболочку соответствующего биотопа наподобие биопленки, образующей несколько слоев, причем ее наружный S-слой обеспечивает адгезию лактобактерий на эпителиоцитах желудочно-кишечного тракта. Род лактобактерий объединяет 56 видов, среди которых можно назвать L. acidophilus, L. plantarum, L. rhamnosis GO, L. gasseri, L. casei, L. bravis и др.

Средой обитания Lactobacillus является весь желудочно-кишечный тракт, начиная с полости рта и кончая толстой кишкой, в том числе в желудке - в количестве 102-103 КОЕ/мл. В мукозном слое слизистой оболочке желудка обнаружены новые виды лактобактерий, которые (подобно Helicobacter pylori) приспособились к существованию в кислой среде желудка: L. gastricus, L.antri, L. kalixensis, L. ultunensis. Лактобациллы способствуют трансформации кальция, поступающего с пищей, в лактат кальция, который легко всасывается в кишечнике; синтезируют ферменты (а- и в-галактозидазу, а-и в-глюкозидазу, в-глюкуронидазу, гемицеллюлазу и др.), гидролизу-ющие не расщепленные в тонкой кишке углеводы; образуют протеазы, способные разрушать пищеварительные ферменты, и липазы, завершающие гидролиз жиров; продуцируют витамины (группы В, А и К) и др.

Обладая высокой конкурентоспособностью, лактобактерии подавляют гнилостную, гноеродную и другую патогенную микрофлору (протей, клостридии, стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, псевдомонады, листерии), а также грибы рода Candida; возбудителей острых кишечных инфекций (шигеллы, сальмонеллы и др.). Длительно персистируя в желудочно-кишечный тракт, лактобациллы образуют органические кислоты (молочную и др.), перекись водорода и микробный лизоцим (муромидазу), потенцирующие их антагонистическую активность, направленную против условно-патогенной и патогенной микрофлоры. Главным фактором, обеспечивающим антимикробную активность лактобацилл, является их способность продуцировать бактериоцины и микроцины.

Бактериоцины подразделяются на 2 класса:
I - лантибиотики, которые представляют собой термостабильныеполипептиды, антимикробное действие которых обусловлено повышением проницаемости бактериальной клетки (ее цитоплазматической мембраны) за счет образования в ней пор, через которые они проникают внутрь антагонистических бактерий;
II -не лантибиотики, действующие путем присоединения бактериоцинов и микроцинов к специальному мембранному рецептору на поверхности бактериальной клетки, причем сами лактобактерии обладают устойчивостью к ним.

В механизме антибактериального действия бактериоцинов, вырабатываемых лактобациллами, имеют значение:
• блокада белкового синтеза в микробной клетке (микроцины А 15, А 17, С 7 и С 51);
• подавление репликации ДНК (микроцины В 17, D 93);
• ингибиция транспорта лейцина и пролина (микроцины D 140 и D 15);
• изменение мембранного потенциала микробной клетки (микроцин Е 492);
• нарушение процесса клеточного деления (микроцин J 25).

Кроме того, установлено, что в борьбе за сохранение своей «экологической ниши» в желудочно-кишечном тракте лактобациллы конкурируют с условно-патогенными бактериями за место фиксации к эпителиоцитам и необходимые им нутриенты, в частности за аминокислоты аргинин, серин, треонин, аспарагиновую кислоту.

Доказано, что лактобациллы индуцируют синтез интерферона и противовоспалительных цитокинов; стимулируют образование секреторного иммуноглобулина А (sIgA); повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов.

Результаты исследований C. Rousseaux et al. позволяют предположить наличие у лактобацилл анальгезирующего (морфиноподобного) действия при абдоминальном болевом синдроме, который опосредован через опиоидные мю-рецепторы, экспрессия которых повышается во время лечения пробиотиками, содержащими лактобациллы. В последнее время изучается возможная роль лактобактерий в распространении генов лекарственной устойчивости. Так, при исследовании культур лактобацилл, выделенных из йогуртов, была обнаружена устойчивость изолятов к канамицину, ванкомицину, тетрациклину, пенициллину, эритромицину, хлорамфениколу, причем большая часть культур характеризовалась множественной лекарственной устойчивостью.

Не все виды лактобактерий обладают антибактериальной активностью, в том числе в отношении Helicobacter pylori, поэтому прежде чем использовать их с целью подавления условно-патогенной и патогенной микрофлоры, включая цитотоксические штаммы Helicobacter pylori, необходимо установить выраженность и спектр их антимикробного действия.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori). Эпидемиологический процесс распространения НР-инфекции имеет глобальный характер: до 60% населения земного шара инфицировано этими бактериями, особенно в развивающихся странах Африки, Азии и Латинской Америки, где Helicobacter pylori выявлены у 90-95% популяции, начиная с детского возраста. В России Helicobacter pylori инфицированы 88% взрослых и 44% детей.

Helicobacter pylori - это грамотрицательные бактерии спиралевидной формы, снабженные на одном своем конце 4-5 жгутиками. Пути инфицирования Helicobacter pylori установлены: это - фекально-оральный (основной) и орально-оральный (вспомогательный).

Наряду с вегетативными спиралевидными формами Helicobacter pylori встречаются и кокковидные формы Helicobacter pylori, которые образуются при неблагоприятных условиях для их существования, в том числе при антибактериальной терапии. У кокковидных форм Helicobacter pylori резко снижены обмен веществ и репродуктивная способность, но повышена устойчивость к негативным факторам внешней среды, что является для них формой выживания.

Helicobacter pylori - это неинвазивный микроб, приспособившийся к существованию в резко кислой среде желудка и ограниченный желудочным компартментом. Распространение НР-инфекции на соседние органы желудочно-кишечного тракта (луковица двенадцатиперстной кишки; нижняя треть пищевода) возможно только при условии образования в них очагов метаплазии или гетеротопии желудочного эпителия. Helicobacter pylori преодолевают слизисто-бикарбонатный барьер желудка благодаря спиралевидной форме и наличию жгутиков, обеспечивающих их передвижение в вязкой желудочной слизи, а также градиенту рН и хемотаксису. Helicobacter pylori разрушают желудочную слизь, вырабатывая протеазу (муциназу) и гиалуронидазу, которые вызывают ее деполимеризацию, а также уреазу, расщепляющую мочевину пищи с образованием аммиака, который защищает Helicobacter pylori от Н+-ионов и разрыхляет слизистый слой. Взаимодействуя с водой, аммиак образует аммоний и гидроксид, инициирующий «окислительный взрыв» в нейтрофилах слизистой оболочки желудка с образованием продуктов и высокотоксичного монохлорамина.

Действуя разнонаправленно на рецепторы гормональных G- и D-клеток, вырабатывающих гастрин и соматостатин, аммиак стимулирует избыточное образование Н+-ионов желудочными железами, повышая агрессивность желудочного сока. А бактериальная (Helicobacter pylori) фосфолипаза-А снижает гидрофобность и вязкость желудочной слизи, уменьшая толщину слизистого слоя и тем самым способствуя усилению ретродиффузии Н+-ионов и облегчая им доступ к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка.

Согласно нашей концепции Helicobacter pylori изначально были комменсалами (commensal - «сотрапезник») и комфортно сосуществовали с организмом человека на протяжении многих тысячелетий, не причиняя ему никакого вреда. Однако начиная с середины ХХ века под влиянием массированной антибактериальной терапии часть из них приобрела «островки патогенности» (pathogenecity associated island: PAI-region), которые содержат гены цитотоксичности: CagA (cytotoxin-associated gene A), VacA (vacuolating-associated citotoxin A) и IceA (induced by contact with epithelium). Ген CagA индуцирует воспаление и секрецию веществ, обладающих цитотоксичностью; ген VacA в 50% случаев содержит аллели sl/ml, приобретая способность разрушать липидный бислой плазматической мембраны эпителиоцитов слизистой оболочки желудка с формированием в ней сквозных каналов и пор с последующим внедрением в цитоплазму эпителиоцитов вакуолизирующего цитотоксина и образованием вакуолей, приводящих к деструкции и гибели клеток; ген IceA способствует адгезии Helicobacter pylori к эпителиальному покрову слизисой оболочки желудка. В последние годы выделен еще один цитотоксический ген: ВавА.Некоторые штаммы Helicobacter pylori участвуют в образовании Paf-фактора ( plateled-activating factor), являющегося медиатором воспаления; инициируют выработку провоспалительных цитокинов и синтез лейкотриенов С4 с выделением гистаминоподобных веществ, обусловливающих вазоспазм, окклюзию микрососудов микротромбами с развитием очаговой ишемии и микроинфарктов в слизистой оболочке желудка.

Helicobacter pylori ограждают себя от фагоцитоза особой системой защиты, в которой участвуют ферменты каталаза и супероксиддисмутаза, а секретируемые Helicobacter pylori липополисахариды служат им защитой от местного иммунного ответа. Избыточное кислотообразование в желудке приводит к длительной ацидофикации двенадцатиперстной кишки с образованием в ней очагов желудочной метаплазии с последующей их колонизацией Helicobacter pylori.

Несмотря на представленные данные о цитотоксичности некоторых штаммов Helicobacter pylori, содержащих «островки патогенности» (PAI), Helicobacter pylori нельзя признать высоковирулентными бактериями. Об этом свидетельствует тот факт, что этими микроорганизмами инфицировано около 60% населения планеты, но примерно 70% из них являются здоровыми бактерионосителями, иногда - на протяжении всей жизни, хотя у 27% из них обнаружены цитотоксические штаммы Helicobacter pylori. В подобных случаях Helicobacter pylori выступают в качестве комменсалов, а не патогенов.

Микробиоценоз желудка в норме и патологии
Сторонники ведущей роли НР-инфекции в развитии большинства гастродуоденальных заболеваний утверждают, будто только Helicobacter pylori благодаря своим уникальным способностям к быстрым мутациям сумели адаптироваться к резко кислой среде желудка и занять до этого свободную «экологическую нишу». В случае обнаружения в желудке другой микрофлоры они объявляют ее транзиторной. Специально проведенными исследованиями было доказано, что это не так.

Микробиоценоз желудка, действительно, более беден, чем в тонкой и (особенно) в толстой кишке и обычно не превышает 103- 104 КОЕ/г. Установлено, что это не транзиторная, а мукозная микрофлора (М-микрофлора), состоящая из представителей 12-15 родов. Помимо Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка обнаружены: стафилококки, стрептококки, микрококки, лактобациллы, энтеробактерии, грибы рода Candida и др. При нормальном уровне кислотообразования в желудке в биоптатах, взятых из антрального отдела слизистой оболочки желудка у здоровых людей, были выделены: Helicobacter pylori - в 44,4% (5,3 lg КОЕ/г), стрептококки - в 55,5% (4,0 lg КОЕ/г), стафилококки - в 61,1% (3,7 lg КОЕ/г), лактобациллы - в 50% (3,2 lg КОЕ/г), грибы рода Candida - в 22,2% (3,7 lg КОЕ/г) и др. В биоптатах фундального отдела слизистой оболочки желудка, где уровень кислотности, как правило, выше, было обнаружено меньше микроорганизмов: Helicobacter pylori - в 33,3%, стафилококков - в 60,5%, стрептококков - в 44,4%, лактобацилл - в 44,8%, коринебактерий - в 27,7% и др. Микрофлора встречалась как в монокультуре, так и в сочетании 2-7 культур. В 10% случаев среда в желудке оказалась стерильной.

В двенадцатиперстной кишке у здоровых лиц микрофлора выделена в количестве 103-105/мл, но в части случаев среда была стерильной. В 61,1% были высеяны стрептококки, в 50% - стафилококки, в 38,9% - лактобациллы, в 33,3% - микрококки, в 22,2% - грибы рода Candida. Helicobacter pylori отсутствовали.

При различных гастродуоденальных заболеваниях контаминация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки различной микрофлорой была более многочисленной и разнообразной. При хроническом гатсрите наибольшее количество микроорганизмов обнаружено в антруме желудка; при язвенной болезни - в периульцерозной зоне. При посеве биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на бактериальные среды чаще всего выявляли: при хроническом гастрите стрептококки - в 53,7%, стафилококки - в 37%, энтерококки - в 29,6%, кишечные палочки - в 25,9%, грибы рода Candida - в 16,7%, Helicobacter pylori - в 70-80%; при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе рецидива нами обнаружены в периульцерозной зоне (в воспалительном валике): гемолитический стрептококк - у 64,7±11,5%, зеленящий стрептококк - у 17,7±9,2%,кишечная палочка - у 5,8±3,6%, грибы рода Candida - у 11,8±6,8%, Helicobacter pylori - у 76,7±7,7%. Примерно аналогичные данные получены и сотрудниками НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.

Подводя итог исследованиям микрофлоры слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у здоровых людей и при различных гастродуоденальных заболеваниях, известный микробиолог акад. А.А. Воробьев констатировал, что доминирующее место в микробиоценозе желудка и двенадцатиперстной кишки занимает М-микрофлора, представленная не только Helicobacter pylori, но стафилококками, стрептококками, микрококками, лактобациллами, энтеробактери-ями и грибами рода Candida. Часть из них (в отличие от Helicobacter pylori) обладает инвазивностью и высокой вирулентностью. При рецидиве язвенной болезни и обострении хронического гастрита наблюдается избыточный рост М-микрофлоры с изменением ее качественного состава. Наибольшая плотность контаминации М-микрофлорой обнаружена в окружности язвенного дефекта (в воспалительном валике) и в антруме желудка. Таким образом, не хеликобактериоз, а дисбактериоз является фактором, способствующим развитию воспалительных и эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Антибактериальная терапия воздействует на всю М-микрофлору, а не только на Helicobacter pylori, поэтому ее эффективность не может служить доказательством ведущей роли Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии.

Проблема лечения нр-ассоциированных заболеваний
В настоящее время в анти-НР терапии используют в основном стандартные 3- и 4-компонентные схемы эрадикации, рекомендуемые «Маастрихтским консенсусом-4». Вместе с тем, как свидетельствуют U. Peitz et al., эти схемы эрадикации Helicobacter pylori уже сейчас дают неудовлетворительные результаты: 43-50 и 68-69% эрадикации Helicobacter pylori соответственно. Практически важна резистентность к макролидам (кларитромицин), достигшая уже 43,8%, и к нитроимидазолам (метронидазол) - 77%. В связи с неуклонно растущей резистентностью Helicobacter pylori к применяемым схемам эрадикации и увеличением частоты побочных эффектов в последнее время все чаще появляются рекомендации о включении в лечебный комплекс пробиотиков, которые не только способны предотвратить развитие побочных явлений и нивелировать их последствия, но в части случаев повышают эффективность эрадикационной терапии, как за счет феномена микробного антагонизма, так и путем воздействия на иммунный статус макроорганизма.

Пробиотики - препараты, состоящие из живых микроорганизмов, - представителей облигатной микрофлоры толстой кишки (бифидо- и лактобактерий, энтерококков, или фекальных стрептококков), которые способны оптимизировать функциональную активность ее эубионтной микробиоты, в том числе основанную на ее антагонизме с условно-патогенной и патогенной микрофлорой, включая патогенные штаммы Helicobacter pylori. Из лактобацилл наибольший интерес представляют бактерио-циногенные штаммы бактерий: Lactobacillus rhamnosis GG (L-GG), Lactobacillus acidophilus D-75 и Lactobacillus gasseri, обладающие выраженным антимикробным действием, в том числе в отношении Helicobacter pylori.

Пробиотики подразделяются на монокомпонентные, поликомпонентные и комбинированные (синбиотики), а по составу - на бифидо- и лактосодержащие и состоящие из споровых бактерий и сахаромицет (самоэлиминирующиеся антагонисты). Было установлено, что пробиотики способны блокировать адгезию Helicobacter pylori к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка, угнетать рост и размножение Helicobacter pylori, в том числе штаммов, устойчивых к кларитромицину, благодаря образованию бактериоцинов и органических кислот, а также повышать иммунологическую защиту организма.

В ряде исследований было показано, что включение пробиотиков в схемы эрадикации Helicobacter pylori улучшает переносимость анти-НР терапии, предупреждает или редуцирует развитие побочных эффектов, но существенно не влияет на эффективность эрадикации Helicobacter pylori. У больных, инфицированных Helicobacter pylori, при дополнительном включении в «тройную схему» эрадикации (рабепразол или пантопразол + кларитромицин + тинидазол; 7 дней) пробиотика, содержащего Lactobacillus GG, в течение 14 дней удалось устранить побочные явления антибактериальной терапии (диарею, тошноту, метеоризм, извращение вкусовых ощущений) и обеспечить хорошую переносимость лечения, по сравнению с контролем (плацебо) (р <0,03), но эффект эрадикации при этом существенно не изменился. Был изготовлен йогурт, в котором содержалось 3 вида лактобацилл (L. acidоphilus, L. casei, L. bulgaricus), которые in vitro подавляли рост и размножение Helicobacter pylori. При 4-недельном приеме йогурта в дозе 175 мл 3 раза в день эрадикация НР была отмечена только в 3,7% случаев.

При приеме пробиотика, изготовленного на основе L. gasseri, у больных хроническим гастритом типа В наблюдалось уменьшение плотности контаминации слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, но эрадикации Helicobacter pylori не отмечено.

Вместе с тем, отдельными авторами наблюдался определенный эффект включения пробиотиков, содержащих L. acidophilus и L. rham-nosis GG, в «тройную» схему лечения: эрадикация Helicobacter pylori достигала 17-23%. Это достаточно высокий результат. Опубликованный в 2007 г. метаанализ доказательных исследований по включению пробиотиков в стандартные схемы эрадикации Helicobacter pylori показал, что эффект составил 84% против 75% в контроле. Одновременно отмечено снижение частоты побочных явлений антибактериальной терапии, особенно синдрома диареи.

Недавно в нашей стране были синтезированы экоантибиотики, которые содержат стандартную дозу антибиотика (кларитромицин и др.) + пребиотиклактулозу в форме «ангидро» (300-600 мг), т. е. с высокой степенью очистки (97-99% вместо обычных 70%). Представителями экоантибиотиков являются таблетированные препараты экозитрин, содержащий суточную дозу лактулозы (1,2-3,6 г), и экбол - 1000 мг : 2 раза в день в течение 14 дней. Указывают, что прием экоантибиотиков предупреждает развитие дисбактериоза кишечника и его клинически манифестных форм (антибиотико-ассоциированной диареи и др.), а также кандидоза толстой кишки.

Е.А. Корниенко и соавт. у 68,6% больных с НР-ассоциированными заболеваниями выявили признаки иммунологической недостаточности (у 34,7% - снижение уровня секреторного иммуноглобулина А - sIgA; у 18,4% - содержания Т-лимфоцитов; у 20,4% - различные фагоцитарные дисфункции). При назначении пробиотика (бифиформ) в течение 3 нед (по 2 капсулы 2 раза в день) отмечено повышение выработки sIgA и фагоцитарной активности; подавление выработки провоспалительных цитокинов и IgE; улучшение дифференцировки Т-хелперов и повышение эффекта эрадикационной терапии (с 72 до 82%). При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР-инфекцией, мы установили наличие у больных комбинированного поражения различных звеньев иммунной системы, прежде всего Т-клеточного звена иммунитета.

Включение в стандартную «тройную» схему эрадикации Helicobacter pylori иммуномодулирующих средств и комплекса витаминов и микроэлементов (олиговит) сопровождалось не только улучшением иммунного статуса больных, но и повышением эффекта эрадикации Helicobacter pylori (с 33-55 до 84%), а также уменьшением числа рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в течение года (с 42,1-33,6 до 12,5%).

В механизме антимикробного (Helicobacter pylori) действия пробиотиков, вероятно, важная роль принадлежит именно их иммуномодулирующему эффекту. Нельзя забывать, что всестороннее изучение НР-инфекции насчитывает уже более 30 лет, а исследование антимикробных свойств пробиотиков, содержащих Lactobacillus, Bifidobacterium и Enterococcus, еще только начинается, но безусловно является перспективным направлением поисков. Не случайно в последнем пересмотре «Маастрихтского консенсуса» рекомендуется включение пробиотиков в комплекс эрадикационной терапии Helicobacter pylori.

Напомним: лишь небольшое количество видов лакто- и бифидобактерий обладает выраженной антагонистической антимикробной активностью в отношении условно-патогенных и патогенных бактерий, включая цитотоксические штаммы Helicobacter pylori. Прежде чем использовать пробиотики в целях эрадикации Helicobacter pylori, нужно выделить именно эти виды пробиотических бактерий, определить оптимальную дозу (концентрацию), кратность приема и продолжительность курса лечения. При этом нельзя игнорировать и тот факт, что микробный «пейзаж» желудка не ограничивается Helicobacter pylori, а включает и другую М-микрофлору, которая, по-видимому, в той или иной мере тоже участвует в патогенезе НР-ассоциированных заболеваний и требует эрадикации.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти