MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Наследственные пигментные гепатозы

фото Наследственные пигментные гепатозы
Среди разнообразных заболеваний печени наследственным пигментным гепатозам, именуемым также функциональными гипербилирубинемиями, принадлежит довольно скромное место. Клиническое значение этих болезней (или синдромов) состоит прежде всего в том, что они часто не распознаются врачами, многократно обследуются и длительное время без достаточных оснований активно лечатся, создавая иллюзию серьезности страдания.

Не случайно известный немецкий патоморфолог Н. Thaler высказался в том смысле, что при наследственно детерминированных функциональных гипербилирубинемиях опасность для пациентов исходит чаще всего от врачей, которые, впервые обнаружив желтуху, трактуют ее ошибочно, как хронический гепатит различной этиологии, и назначают многочисленные лабораторно-инструментальные исследования, а также массированную фармакотерапию, в которой они большей частью не нуждаются.


E. Meulengracht считал, что «основным риском у пациентов с функциональной гипербилирубинемией является переоценка заболевания».

Определение
Пигментные гепатозы - это группа генетически детерминированных энзимопатий, клинически проявляющихся изолированным нарушением внутрипеченочного обмена билирубина с развитием хронической или перемежающейся желтухи без отчетливых изменений структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза.

Образование и обмен билирубина
Свободный (неконъюгированный) билирубин образуется при распаде гемоглобина эритроцитов и разрушении гема в ретикулоэндотелиальной системе печени, селезенки и костного мозга. Ежесуточно наблюдается распад примерно 1% циркулирующих в крови эритроцитов и образование 250 мг свободного билирубина, который высокотоксичен и плохо растворим в воде.


Поступив в общий кровоток, свободный билирубин циркулирует в крови в комплексе с альбумином, поступает в воротную вену и доставляется в печень.Роль печени в обмене билирубина состоит в захвате свободного билирубина гепатоцитами из синусоидов и перемещении через цито-плазматическую мембрану внутрь гепатоцита с помощью транспортных белков-переносчиков. Этот механизм получил наименование «flip-flap» («качели»). Сначала происходит адгезия свободного билирубина к липидной мембране гепатоцита с последующей диффузией его через билипидный слой в цитоплазму печеночной клетки.

Захват свободного билирубина в синусоидах печени, его высвобождение из комплекса с альбумином и перемещение (транслокация) в гепатоцит происходят при участии фермента билитранслоказы, локализованного в мембране эндоплазматической сети, и двух фракций неспецифических цитоплазматических белков, обозначаемых как Y- и Z-протеины (лигандины). Они связывают холефильные органические анионы, к которым принадлежит и свободный билирубин.

В гепатоците свободный билирубин с помощью белков-переносчиков (глутатион-S-трансферазы) доставляется к мембране эндоплазматической сети, где происходит его конъюгация с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты и образование связанного билирубина (моно- и диглюкуронида в соотношении 1:3). Этот процесс катализирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза. В последнее время установлено, что процесс глюкуронизации свободного билирубина осуществляется в основном с помощью микросомального изофермента - УДФ-ГТ 1А1, который превращает неполярные жирорастворимые субстраты в водорастворимые. Последние, в свою очередь, выводятся из организма с желчью и мочой.

Образовавшийся в микросомальной системе фермента УДФ-ГТ конъюгированный (связанный) билирубин отличается от свободного билирубина низкой токсичностью и является водорастворимым соединением. В этом, в сущности, состоит биологический смысл реакции конъюгации свободного билирубина. Важно отметить, что этот процесс происходит однонаправленно - от синусоидального к билиарному полюсу гепатоцита.Не менее сложен и не до конца расшифрован процесс перемещения связанного билирубина (водорастворимого конъюгата билирубина) в первичные желчные канальцы. Это - конечный этап обмена билирубина в печеночной клетке. Транслокация конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные канальцы происходит при участии донатора энергии - АТФ-зависимой транспортной системы. На этот процесс оказывают влияние: градиент концентрации; цитоплазмати-ческая мембрана билиарного полюса гепатоцита; лизосомы; пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) и скорость секреции желчи.

В желчи образуется макромолекулярный (липидный) комплекс, выполняющий роль транспортной системы (в виде сложных мицелл и везикул), который обеспечивает перемещение всех компонентов желчи по желчным протокам и сохранение ее коллоидной стабильности. Помимо связанного билирубина, в состав макромолекулярного комплекса входят: холестерин, фосфолипиды, соли желчных кислот, белки и др.

В кишечнике под влиянием бактериальной флоры, вырабатывающей ферменты (дегидрогеназы), связанный билирубин восстанавливается до уробилиногена (бесцветное соединение), который частично всасывается в дистальных отделах тонкой кишки и по воротной вене возвращается в печень (кишечно-печеночная циркуляция уробилиногена), где разрушается до дипирролов. Большая часть уробилиногена поступает в толстую кишку и выделяется с калом в виде фекального уробилиногена (стеркобилиногена) в количестве 47-276 мг/сут. Билирубинурия появляется только при избыточном накоплении в крови связанного билирубина.

Классификация
В настоящее время в группу наследственных пигментных гепато-зов («функциональных гипербилирубинемий») включают 8 ее клини-ко-патогенетических форм.
• С неконъюгированной гипербилирубинемией.
1. Синдром Жильбера (и его вариант: постгепатитную гиперби-лирубинемию).
2. Синдром (болезнь) Мейленграхта.
3. Синдром Криглера-Найара I и II типа.
4. Синдром Люси-Дрисколла.

• С конъюгированной гипербилирубинемией.
1. Синдром Дабина-Джонсона.
2. Синдром Ротора.
3. Болезнь Байлера.
4. Синдром Аагенеса-Саммерскилла.

Две последние формы (болезнь Байлера и синдром Аагенеса) относятся к врожденным внутрипеченочным холестазам. Еще недавно наличие холестаза служило основанием для исключения из группы «функциональных гипербилирубинемий». В последнее время их стали рассматривать, как представителей семейных гипербилируби-немий.

Синдром Жильбера
Синдром Жильбера - самая распространенная форма функциональных гипербилирубинемий: в различных регионах мира встречается с частотой от 1-5 до 11-12% в популяции.

Первое упоминание о синдроме Жильбера связано с именем A. Gilbert et al. , которые представили его подробное описание под названием «простая семейная холемия» (cholemia simple familiale). В последующие годы синдром Жильбера именовали по-разному: «идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия»; «семейная негемолитическая желтуха»; «семейная перемежающаяся желтуха»; «хронический доброкачественный пигментный гепатоз» и др.

В основе синдрома Жильбера лежит наследственно детерминированный генный дефект микросомального фермента УДФ-ГТ, обусловливающий частичную редукцию печеночного клиренса свободного (неконъюгированного) билирубина и накопление его в крови. В промоторном участке (регионе) А (ТА)6 ТАА-гена, кодирующего микросомальный фермент УДФ-ГТ имеется дополнительный динуклеотид ТА, который вызывает образование участка (региона) А (ТА)7 ТАА. Это приводит к снижению активности фермента УДФ-ГТ 1А1, ответственного за конъюгацию свободного билирубина с глюкуроновой кислотой и образование связанного билирубина. Этот процесс снижается до 30% от нормы. Кроме того, при синдроме Жильбера установлен дефицит фермента билитранс-феразы и Y- и Z-белков (их сейчас идентифицируют с ферментом глутатион-S-трансферазой), в связи в чем нарушается захват (экстракция) свободного билирубина из плазмы крови в синусоидах печени, перенос его в цитоплазму гепатоцита и транспортировка к микросомам печеночной клетки. Это приводит к избыточному накоплению в крови свободного билирубина.

Нет единого мнения в вопросе о типе наследования при синдроме Жильбера. В последнее время склоняются к аутосомно-доминантному типу наследования, но с неполной пенетрантностью, т. е. с различной частотой проявления дефектного гена в фенотипе его носителей.

Таким образом, синдром Жильбера - это, по-видимому, не болезнь, а особое состояние (sui generis), обусловленное врожденным дефектом - дефицитом микросомального фермента УДФ-ГТ.

Синдром Жильбера манифестирует обычно в подростковом, юношеском или молодом возрасте (от 7 до 28-30 лет), причем чаще выявляется у мужчин (в соотношении 3-7:1). Тот факт, что синдром Жильбера проявляет себя чаще всего в периоде полового созревания у мужчин, возможно, указывает на определенную роль в клиренсе билирубина мужских половых гормонов (андрогенов).

У значительной части пациентов синдром Жильбера длительное время протекает латентно или субклинически, поэтому нередко его обнаруживают случайно. Например, при биохимическом анализе крови определяют повышенный уровень свободного билирубина или при обследовании больных по поводу других заболеваний выявляют субикте-ричность склер и легкую желтушную окраску кожных покровов и т. п.

Для синдрома Жильбера характерны: матово-желтая окраска кожи лица, носогуб-ного треугольника и подмышечных впадин; гиперпигментация кожи в окружности глаз. А. Жильбер описал типичную «диагностическую триаду» признаков:
• печеночная «маска» (желтушность);
• ксантелазмы на веках;
• волнообразность появления и исчезновения симптомов.

Отмечают, что пигментация кожи нарастает под влиянием световых лучей и тепла, химических и механических раздражителей. Примерно у 50% пациентов с синдромом Жильбера наблюдается клиническая симптоматика: тупые боли или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические явления (понижение аппетита, тошнота, запор или диарея и др.); зябкость с появлением «гусиной кожи»; мигренеподобная головная боль; склонность к брадикардии и артериальной гипо-тензии; нейромышечная перевозбудимость. Часто при синдроме Жильбера определяется астеновегетативный синдром, повышенная тревожность, депрессия или легкая возбудимость, нарушения ночного сна, биоритмологические сдвиги. У 15-20% пациентов печень слегка увеличена (на 1-2 см), безболезненна, обычной консистенции. Иногда выявляют дисфункцию желчного пузыря и сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей.

Важно подчеркнуть, что появление клинических симптомов при синдроме Жильбера, в том числе нарастание желтухи (гипербилирубинемии) нередко провоцируется интеркуррентной инфекцией, голоданием, психическими и физическими перегрузками, алкоголем.

Можно удивляться наблюдательности М.Ю. Лермонтова, который в романе «Герой нашего времени» (повесть «Княжна Мери») описал появление характерных признаков синдрома Жильбера у Печорина, которые развились у него на фоне тяжелых психических переживаний: «Я вернулся домой... Ядовитая злость мало-помалу заполняла мою душу. Я не спал всю ночь. К утру я был желт как померанец» (вид апельсина). Следует напомнить, что Печорин был молод, импульсивен, эмоционально лабилен, но обладал крепким физическим здоровьем. В общем анализе крови при синдроме Жильбера, как правило, нет анемии, ретикулоцитоза; снижения осмотической стойкости эритроцитов и продолжительности их жизни (нет признаков гемолиза); скорость оседания эритроцитов - в пределах нормы; изредка наблюдается повышенный уровень гемоглобина (до 150 г/л).

В биохимическом анализе крови отсутствуют признаки цитолиза, холестаза, гепатоцеллюлярной недостаточности (уровень аминотрансфераз, ЩФ, у-ГТП, содержание холестерина и фосфолипидов, альбуминов остаются в норме). Не определяется билирубинурия.

Специальные методы диагностики.
• Проба с бромсульфалеином (Caroli): после внутривенного введения 5% раствора бромсульфалеина (из расчета 5 нг/кг массы тела) определяют время его появления в дуоденальном содержимом. Для этого каждые 30 с помещают каплю содержимого двенадцатиперстной кишки в 10 N раствор едкого натрия - на присутствие бромсульфалеина указывает фиолетовое окрашивание (хромодиагностика). При синдроме Жильбера отмечается задержка элиминации индикатора до 20-40 мин (в норме 5-15 мин). Можно также определять элиминацию бромсульфалеина РЭС печени. С этой целью до и через 45 мин после внутривенного вливания бромсульфалеина определяют содержание индикатора в крови. При синдроме Жильбера в кровяном русле остается >10% введенного красителя (в норме <6%).
• Проба с бенгалроз-13 (радионуклидный метод определения поглотительно-экскреторной функции печени). При синдроме Жильбера полупериод клиренса индикатора, меченного радионуклидом, удлиняется с 13 до 28 мин, а время максимального накопления увеличивается с 1,5 до 4,2 ч.
• Проба с никотиновой кислотой. Никотиновую кислоту вводят внутривенно в дозе 50 мг или принимают внутрь 170 мг утром натощак. До ее введения и через 3 ч после «нагрузки» никотиновой кислотой определяют уровень свободного билирубина. При синдроме Жильбера он возрастает в 2 раза и более, в основном за счет билирубинмоноглюкуронида (в норме преобладает билирубиндиглюкуронид).
• Проба с гипокалорийной диетой (400 кКал/сут): через 24-48 ч содержание свободного билирубина в крови увеличивается в 1,5-2 раза (до 30-50 мкмоль/л).
• Тест с рифампицином (Vesilla, 1993): прием 900 мг рифампицина вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови в 1,5 раза (аналогичный эффект получен также при введении анаболических стероидов).
• Проба с фенобарбиталом: прием препарата, являющегося индуктором (активатором) микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 3 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней существенно снижает содержание свободного билирубина в крови (диагноз ex juvantibus).

Отдельные авторы отмечают, что при синдроме Жильбера повышено выделение с мочой копропорфиринов, в основном за счет изомера 1-го типа (50-80%). Морфологически (биопсия) при синдроме Жильбера структура печени, как правило, не изменена, но в центре печеночных долек у билиарного полюса гепатоцитов наблюдается характерное накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента, не содержащего железа, - липофусцина. Предположительно, липофусцин образуется в результате реакции аутооксидации металлофлавопротеидов. Выполняя адаптационную функцию, липофусцин служит дополнительным источником энергии для гепатоцитов.

В Пермском гастроцентре мы наблюдали в течение нескольких лет 76 пациентов с синдромом Жильбера. Группа комплектовалась постепенно: первоначально пациенты с синдромом Жильбера отбирались из числа лиц, направлявшихся участковыми терапевтами на консультацию по поводу субиктерич-ности склер и кожных покровов неясного происхождения или с предположительным диагнозом хронического гепатита или холецистита. После всестороннего обследования и исключения вирусных, алкогольных, холестатических заболеваний печени, а также проведения специальных диагностических проб (тестов) с нагрузкой никотиновой кислотой, с бенгалроз-131 , с гипокалорийной диетой, с фенобарбиталом устанавливали диагноз синдрома Жильбера. В сомнительных случаях (редко) проводили биопсию печени и микроскопическое изучение биопсий-ного материала. В дальнейшем комплектование и пополнение группы с синдромом Жильбера происходило после приглашения в гастроцентр и всестороннего обследования их кровных родственников первой степени родства. Как известно, синдроме Жильбера передается по наследству, чаще по материнской линии. Таким путем нам удалось обнаружить целые семьи, где диагноз синдрома Жильбера был установлен у 2-3 и даже у 6 членов одной семьи (мать, 2 сына, ее брат и 2 сестры). Среди них оказалось немало лиц с латентным течением синдроме Жильбера. Часть пациентов с синдромом Жильбера предъявляла жалобы на общую слабость, утомляемость, субиктеричность склер и кожных покровов; раздражительность, эмоциональную лабильность; головные боли, слезливость. Не было кожного зуда, телеангиэктазий и пальмарной эритемы.

Можно предположить, что часть невротических жалоб при синдроме Жильбера имеет ятрогенное происхождение, поскольку врачи, почти как правило, не разъясняют пациентам наследственный и доброкачественный характер желтухи при синдроме Жильбера, что может стать причиной для беспокойства и тревоги за состояние своего здоровья, особенно у мнительных лиц. В 39,3% случаев появление или нарастание субиктеричности склер и кожных покровов провоцировалось интеркуррентными инфекциями, у 13% - психическими или физическими перегрузками (у одного из школьников желтуха появилась после лыжного кросса, проводившегося без предварительных тренировок, причем уровень свободного билирубина повысился в 3 раза). В 80% случаев желтуха имела интермиттирующий характер, в 20% была постоянной. Функциональные пробы печени у всех пациентов с синдромом Жильбера были в пределах нормы. УЗИ и компьютерная томография, а также пункционная биопсия, проводившаяся в сомнительных случаях (у двух человек), не выявили структурных изменений в печени. Уровень общего билирубина варьировал от 25 до 65 мкмоль/л, в том числе свободного - от 22 до 59, а связанного - от 5,1 до 8 мкмоль/л.

Постгепатитная гипербилирубинемия развивается у 2-4% больных, перенесших острый вирусный гепатит. По современным воззрениям, постгепатитная гипербилирубинемия не является самостоятельной формой функциональных гипербилирубинемий, а рассматривается как вариант синдрома Жильбера. Среди 76 наблюдавшихся нами пациентов постгепатитная гипербилирубинемия была диагностирована у 1. Обычно постгепатитная гипербилирубинемия развивается в сроки от 6 мес до 2 лет после острого вирусного гепатита и достигает уровня 50 мкмоль/л. Со временем она может исчезнуть, но в части случаев приобретает хроническое интермиттирующее течение, причем уровень свободного билирубина нарастает после злоупотребления алкоголем, физических и психических перегрузок, что характерно для синдрома Жильбера. Печень может быть незначительно увеличена (1-1,5 см), но ее структура и функции не изменены. Большинство исследователей считают, что развитие неконъюгиро-ванной гипербилирубинемии у лиц, перенесших острый вирусный гепатит, - это манифестация скрыто протекавшего у них синдром Жильбера - врожденного снижения активности микросомального фермента УДФ-ГТ. В связи с этим предложения некоторых авторов выделять 2 формы синдрома Жильбера: конституциональную (наследственную) и приобретенную недостаточно обоснованы. Вместе с тем следует помнить, что в части случаев острого вирусного гепатита (В, С) может подвергнуться хронизации с развитием в дальнейшем хронического вирусного гепатита и цирроза печени.

Синдром (болезнь) Мейленграхта
Синдром (болезнь) Мейленграхта впервые описан E. Meulen-gracht в 1939 г. под названием «ювенильная перемежающаяся желтуха» (icterus juvenilis intermittens). Манифестация СМ происходит обычно в периоде полового созревания (13-17 лет) и сопровождается повышенной возбудимостью внешней нервной системы .

Одно время считали, что между синдромом Жильбера и синдромом Мейленграхта нет существенных различий и объединяли их под общим названием «синдром Жильбера- Мейленграхта». Однако при углубленном изучении патогенеза неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера и синдроме Мейленграхта были установлены принципиальные различия. Так, при синдроме Жильбера снижена и активность микросомального фермента УДФ-ГТ, ответственного за синтез связанного билирубина в гепатоците, и захват свободного билирубина из крови, и его транслокация в гепатоцит, а при синдроме Мейленграхтаопределяется только врожденный дефицит фермента УДФ-ГТ, но мембрана гепатоцита активно участвует в захвате свободного билирубина из крови. Так что это все-таки две разные, хотя и родственные формы неконъюгированной гипербилирубинемии.

Синдром Мейленграхта относится к семейным гипербилирубинемиям и клинически проявляется периодически возникающей субиктеричностью склер и кожных покровов, повышенной утомляемостью, вялостью, тупыми болями в правом подреберье, диспепсическими явлениями. Возможно усиление желтушности после психических переживаний и чрезмерных физических усилий. Размеры печени и ее функции, как правило, не изменены. Повышен уровень свободного билирубина в крови (до 80 мкмоль/л), но нет признаков внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.В значительной части случаев синдрома Жильбера, постгепатитной гипербилирубинемии и синдрома Мейленграхта не требуют медикаментозного лечения - достаточно придерживаться диетических ограничений, не употреблять алкогольные напитки, вести правильный образ жизни.

При частых эпизодах неконъюгированной гипербилирубинемии (>50 мкмоль/л), сочетающейся с клинической симптоматикой, возникает необходимость в назначении индукторов (активаторов) микросо-мального фермента УДФ-ГТ и транспортных белков - фенобарбитала в дозе 50 мг 2-3 раза в день или зиксорина - по 600 мг/сут в течение 2 нед. Обычно уже через 10 дней уровень свободного билирубина в крови снижается до нормы.

Синдром Криглера-Найяра
Синдром Криглера-Найяра впервые описан в 1952 г. J.F. Crigler и V.A. Najjar у новорожденных детей под названием «врожденная семейная негемолитическая ядерная желтуха» (congenital familial non-hemolytic jaundice with kernicterus).

Синдром Криглера-Найяра -редкая врожденная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Клинические симптомы появляются у ребенка в первые часы и дни жизни и имеют неуклонно прогрессирующее течение с нарастающим повышением содержания в крови неко-нъюгированного билирубина (в 15-20 раз - до 340-680 мкмоль/л) и появлением признаков желтухи ядерного типа. При этом отсутствует несовместимость групп крови матери и ребенка.

Наследственный дефект передается только гомозиготами и локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена фермента УДФ-ГТ, несущего ответственность за конъюгацию свободного билирубина с глюкуро-новой кислотой. Дефект заключается в делеции в гене, который является общим для всех ферментов УДФ-ГТ, что обусловливает преждевременное появление стоп-кадонов и синтез дефектных (неактивных) форм УДФ-ГТ. Синтез УДФ-ГТ кодирует локус ugt-1, представляющий собой комплекс из 6 транскрипционных единиц - по 4 экзона в каждой. Различают две генетически гетерогенные формы синдрома Криглера-Найяра: I типа и II типа.

При синдроме Криглера-Найяра I типа в желчи фактически полностью отсутствует связанный билирубин. Уровень свободного билирубина в крови, как правило, превышает 200 мкмоль/л. Поскольку у новорожденных детей почти не функционирует гематоэнцефалический барьер, высокотоксичный свободный билирубин легко преодолевает его и накапливается в базальных ядрах серого вещества больших полушарий головного мозга, вызывая их повреждение и тяжелую ядерную желтуху. Проникая в клетки и митохондрии, свободный билирубин блокирует процессы окислительного фосфорилирования в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах и мозжечке с развитием «билирубино-вой энцефалопатии», которая клинически проявляется тоническими и спастическими судорогами, опистотонусом, нистагмом, атетозным гиперкинезом и мышечным гипертонусом и в итоге приводит к гибели ребенка в первые часы и дни жизни.

Некоторые авторы полагают, что в развитии неконъюгирован-ной гипербилирубинемии при синдроме Криглера-Найяра нельзя полностью исключить значения нарушений механизма образования комплекса свободного билирубина с альбуминами крови, что находит подтверждение в определенном лечебном эффекте при синдроме Криглера-Найяра растворов альбумина. Помимо неврологических симптомов, при синдроме Криглера-Найяра I типа отмечается отставание детей в физическом и психическом развитии; увеличение печени и селезенки. В общем и биохимическом анализах крови, как правило, отклонений нет. Кал ахоличен; билирубинурия и уробилинурия отсутствуют.

При синдроме Криглера-Найяра II типа в гепатоцитах синтезируется неполноценный фермент УДФ-ГТ со сниженной активностью и наблюдается мутация гена в экзонах 1А-5, но со смешанной гетерозиготностью. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. В гепатоцитах частично образуется связанный билирубин, который поступает в желчь. Уровень свободного билирубина в крови повышен в 5-20 раз, но не превышает 200 мкмоль/л. Желчь окрашена; в кале присутствует стеркобилин. Признаки «билирубиновой энцефалопатии» обычно отсутствуют или нерезко выражены. Желтуха появляется в первые недели после рождения ребенка и имеет тенденцию к прогрессированию. Билирубинурия отсутствует; структура и функции печени сохранены. Прогноз более благоприятен, чем при синдроме Криглера-Найяра I типа.

Лечение синдрома Криглера-Найяра. Медикаментозное лечение синдрома Криглера-Найяра I типа малоперспективно; фенобарбитал неэффективен. Для лечения используют в основном частые повторные сеансы фототерапии: облучение ребенка светом с длиной волны 450 нм. Каждый сеанс длится до 16 ч/сут; при этом глаза ребенка должны быть защищены. При фототерапии происходит фотохимическое превращение высокотоксичного свободного билирубина в относительно малотоксичный и стабильный пространственный изомер - люмирубин. Эффект проявляется в снижении до 50% уровня свободного билирубина в крови, что способствует продлению жизни ребенка. Однако к 15-20 годам у многих из них все-таки развивается ядерная желтуха и возникает угроза жизни. По этой причине фототерапию следует, по-видимому, рассматривать прежде всего как подготовку к трансплантации печени, являющейся радикальным средством лечения. Побочные эффекты фототерапии: внутрисосудистый гемолиз и бронзовый цвет кожи. Испытываются также различные вспомогательные методы терапии синдрома Криглера-Найяра I типа: повторные кровопускания; обменные переливания крови; плазмаферез; внутривенные инфузии 10-20% растворов альбумина, но их эффект непродолжителен.

Лечение синдрома Криглера-Найяра II типа. Определенный эффект при синдроме Криглера-Найяра II типа может быть получен при назначении фенобарбитала, индуцирующего синтез микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 30-180 мг/сут в течение 3-4 нед. У больных снижается уровень свободного билирубина в крови, улучшается их общее самочувствие. Отдельные авторы рекомендуют прием клофибрата и ипомедиола, но доказательств их эффективности мы не обнаружили. В части случаев больным синдромом Криглера-Найяра II типа также требуется фототерапия.

Синдром Люси-Дрисколла
Синдром Люси-Дрисколла - редкий вариант наследственного пигментного гепатоза, который именуют «транзиторной семейной гипербилирубинемией новорожденных» (transient familial neonatal hyperbilirubinemia). Описан в 1960 г. J.F. Lucey и Y.M. Driskoll. Синдром Люси-Дрисколла развивается уже в первые дни жизни ребенка, проявляясь интенсивной, неуклонно нарастающей желтухой ядерного типа с накоплением в крови неконъюгированного билирубина, что в части случаев может обусловить развитие «билирубиновой энцефалопатии» и летальный исход.

Установлено, что развитие синдрома Люси-Дрисколла объясняется наличием в молоке матери ингибиторов конъюгации свободного билирубина с глюкуро-новой кислотой, которые передаются ребенку при грудном вскармливании. Попадая в общий кровоток, а затем в печень, они блокируют микросомальный фермент УДФ-ГТ и синтез связанного билирубина. В настоящее время эти ингибиторы идентифицированы: они представляют собой прегнан-3в и 2Оа-диол. При своевременном установлении истинной причины развившейся желтухи и переводе ребенка на искусственное вскармливание неконъюгированная гипербилирубинемия постепенно уменьшается и исчезает; в течение 1-2 мес наступает выздоровление.

Синдром Дабина-Джонсона
Синдром Дабина-Джонсона впервые описан в 1954 г. I.N. Dubin и F.B. Johnson под названием «хроническая идиопатическая желтуха» (chronic idiopathic jaundice).

Синдром Дабина-Джонсона - наследственно детерминированная конъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным типом наследования. Синдром Дабина-Джонсона развивается вследствие несостоятельности АТФ-зависимой канальцевой транспортной системы, локализованной в билиарной мембране гепатоцита, что затрудняет экскрецию связанного билирубина в желчь и вызывает его частичное поступление (рефлюкс, регур-гитацию) из гепатоцита в кровь. Как установлено, в части случаев cиндрома Дабина-Джонсона наблюдается также затруднение при захвате и переносе свободного билирубина из крови в гепатоцит, поэтому гипербилирубинемия часто имеет смешанный характер: повышается одновременно содержание и связанного, и свободного билирубина. Гипербилирубинемия достигает уровня 100 мкмоль/л и выше, в основном за счет конъюги-рованной фракции. Клинически cиндром Дабина-Джонсона проявляется повышенной утомляемостью, абдоминальными болями, вплоть до коликообразных, локализующимися в правом подреберье, тошнотой, кожным зудом, иногда - диареей, а также симптомами вегетативной дистонии. В редких случаях возможен субфебрилитет. 20-30% пациентов cиндромом Дабина-Джонсона жалоб не предъявляет. В небольшой части случаев увеличены размеры печени, очень редко - селезенки. У 50% пациентов кал ахоличен, наблюдается билирубинурия, а также повышенная экскреция копропорфиринов с мочой, причем 50-80% из них составляет изомер I типа. Функциональные пробы печени, как правило, не изменены.

При визуальном осмотре через лапароскоп печень при cиндроме Дабина-Джонсона окрашена в коричнево-черный цвет (black liver disease). Морфологическое исследование биоптатов печени обнаруживает в цитоплазме гепатоцитов аморфные пигментные включения, локализованные перибилиарно, преимущественно в центре долек, которые обычно не затрагивают купферовские клетки. Они представляют собой округлые грубозернистые включения желтовато-коричневого цвета («шоколадная печень»), содержащие липофусцин (вещество из группы хромолипоидов). Их появление связывают с нарушением секреции анионных метаболитов некоторых аминокислот (тирозина, триптофана, фенилаланина). При электронной микроскопии биоптатов печени на билиарном полюсе гепатоцитов полностью отсутствуют микроворсинки или их количество резко снижено. Пероральная и внутривенная холецис-тография не выявляет тени желчного пузыря («отрицательная холецистография»), так как контрастное вещество в желчь не поступает. Однако признаков холестаза нет.

Характерны результаты бромсульфалеиновой пробы. После внутривенного введения красителя его концентрация в период с 20-й по 45-ю мин снижается, а с 90-й по 120-ю мин возрастает. Задержка индикатора в печени достигает 7-10 ч. Радионуклидная проба с бенгалроз-13 обнаруживает удлинение периода полувыведения радионуклида до 7 ч. Течение cиндрома Дабина-Джонсона волнообразное. Прогноз благоприятный. Лечение не разработано. Рекомендуют витамины, соблюдение диеты, отказ от приема алкоголя.

Синдром Ротора
Синдром Ротора впервые описан A.B. Rotor et al. в 1948 г. под названием «семейная негемолитическая конъюгированная желтуха» (familial non-hemolytic joundice with direct van den Bergh reaction).

Синдром Ротора - это редкая, наследственно детерминированная, преимущественно конъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным типом наследования. Манифестирует обычно с момента рождения ребенка, иногда - в пубертатном периоде, чаще у детей мужского пола. Клинически проявляется хронической или интермиттирующей нерезко выраженной желтухой. Иногда гипербилирубинемия достигает 100 мкмоль/л, главным образом за счет связанного билирубина, с преобладанием билирубинмоноглюкуронидов. У значительной части пациентов с синдромом Ротора наблюдается также умеренное повышение фракции свободного билирубина. Часть больных с синдромом Ротора предъявляет диспепсические жалобы, испытывает болевые ощущения в правом подреберье, указывает на снижение аппетита, повышенную утомляемость, однако их общее состояние нарушается мало. Возможно и бессимптомное течение синдрома Ротора. Иногда определяется небольшое увеличение размеров печени, но селезенка остается в пределах нормы. Функции печени, как правило, не нарушены. Содержание стеркобилина в кале периодически снижено, и он становится гипохоличен. В моче определяется билирубинурия; содержание копропорфиринов в моче незначительно повышено, преобладает изомер-I. Признаков гемолиза нет.

Бромсульфалеиновая проба регистрирует задержку выделения красителя до 45 мин, но отсутствует характерный для синдрома Дабина-Джонсона вторичный подъем («пик») концентрации индикатора в крови. Лапароскопия не выявляет коричнево-черной окраски печени, а при гистологическом исследовании ее биоптатов в гепатоцитах отсутствуют зерна темного пигмента, но в части случаев определяется мелкокапельная жировая дистрофия по ходу желчных канальцев.

При внутривенной холецистографии желчный пузырь не визуализируется, но пероральная холецистография выявляет тень желчного пузыря. В основе синдрома Ротора лежит врожденное ослабление АТФ-зависимой транспортной системы, специфичной для некоторых мультивалентных анионов, в том числе для связанного билирубина. Частично нарушен и транспорт свободного билирубина из крови в гепатоцит. В результате возникает затруднение экскреции связанного билирубина из гепатоцита в желчь на уровне аппарата Гольжди, в периканикулярной зоне и/или на билиарном полюсе гепатоцита с последующим рефлюк-сом (регургитацией) связанного билирубина в кровь. По своим клиническим проявлениям и механизму развития синдрома Ротора близок к синдрому Дабина-Джонсона, но не идентичен ему. Общее состояние пациентов страдает мало; прогноз благоприятен. Лечение не разработано.

Болезнь Байлера
Болезнь Байлера - болезнь Байлера (Byler disease), или прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (progressive familial intrahepatic cholestasis), была впервые описана в 1975 г. Byler - это не фамилия автора, выделившего эту нозологическую форму холестаза, а семья, принадлежащая к секте амонитов, у членов которой была впервые обнаружена эта болезнь.

Болезнь Байлера, именуемая также злокачественным семейным холестазом, - очень редкое, генетически обусловленное заболевание. Тип наследования точно не установлен, но предполагается аутосомно-рецессивный. Патологический ген локализован в хромосоме 18. Болезнь Байлера развивается в первую неделю жизни ребенка и протекает с тяжелым прогрессирующим внутрипеченочным холестазом и конъюгированной гипербили-рубинемией, достигающей 300 мкмоль/л.

Клинически проявляется нарастающей желтухой, кожным зудом; умеренной гепато- и спленомегалией, билирубинурией и выделением гипохоличного кала. В последнее время выделяют 4 клинико-патогенетических варианта болезни Байлера. В основе болезни Байлера, как полагают, лежит развитие перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, которые препятствуют оттоку желчи и формируют внутрипеченочный холестаз. Определенное значение в развитии болезни Байлера придают также нарушению функций микро-филаментов или канальцевой мембраны, затрудняющих экскрецию связанного билирубина из гепатоцита в желчные канальцы. Прогноз болезни Байлера неблагоприятный: летальный исход наступает обычно в возрасте до 8 лет. Медикаментозного лечения не существует. Спасение детей возможно при своевременной трансплантации печени.

Синдром Аагенеса-Саммерскилла
Синдром Аагенеса-Саммерскилла - доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз (benign recurrent intrahepatic familial cholestais), именуемый также «норвежским холестазом».

Синдром Аагенеса-Саммерскилла - это генетически обусловленный холестаз, имеющий в части случаев семейный характер, с аутосомно-рецессивным типом наследования. Манифестирует в неонатальном периоде, обычно в возрасте до 10 лет. В последующем (у взрослых) приобретает интермиттирующее течение с множественными эпизодами холестатической желтухи, персистирующей на протяжении 3-4 мес, которые разрешаются самостоятельно, а затем возникают вновь с интервалами от нескольких месяцев до нескольких лет. Описан случай синдрома Аагенеса-Саммерскилла, который наблюдался в течение 38 лет, причем больной за эти годы перенес 27 рецидивов холестатической желтухи и 3 лапаротомии (в связи с подозрением на механическую желтуху), при которых ничего не было обнаружено.

Клинически синдром Аагенеса-Саммерскилла протекает с желтухой, кожным зудом, иногда - с рвотой и болями в правом подреберье (у 25-50%), отсутствием аппетита; общей слабостью, похудением, гриппоподобным состоянием. Отмечается гипербилирубинемия за счет связанного билирубина, повышенный уровень холестатических ферментов при отсутствии признаков цитолиза и гепатоцеллюлярной недостаточности. Морфологически (биопсия) выявляют внутрипеченочный холестаз, желчные тромбы, расширение портальных трактов, дегенеративные изменения гепатоцитов в зоне 1. Вне рецидива функции и структура печени не изменены. В основе синдрома Аагенеса-Саммерскилла лежит дефект хромосомы 18, обусловливающий нарушение метаболизма желчных кислот и экскреции желчи, а также гуморальной регуляции этих процессов.

В качестве непосредственной причины синдрома Аагенеса-Саммерскилла называют гипоплазию лимфатических сосудов печени, которая вызывает нарушение ее функций с развитием внутрипеченочного холестаза. Указывают также на значение дефицита витамина Е, влекущего за собой развитие дегенеративных изменений в ткани печени.

Лечение синдрома Аагенеса-Саммерскилла. Рекомендуют применение глюкокортикоидов и гептрала (адеметионина), но они недостаточно эффективны. Противоречивые результаты получены при использовании препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан).

Спорные вопросы терминологии
Наследственные гипербилирубинемии чаще всего именуют «доброкачественными», «функциональными» или «пигментными гепатозами».

Термин «доброкачественные гипербилирубинемии» неприемлем, поскольку некоторые из этих наследственных синдромов (Криглера-Найара, болезнь Байлера, синдром Люси-Дрисколла) приводят зачастую к фатальному для больных исходу.

Не выдерживает критики и термин «функциональные гипербилирубинемии»: при углубленном гистологическом исследовании биоптатов печени методами световой и электронной микроскопии выявляют определенные морфологические изменения на клеточном и субклеточном уровнях (синдром Дабина-Джонсона, болезнь Байлера, синдром Аагенеса-Саммерскилла и др.). Известный отечественный патолог Д.С. Саркисов утверждал, что функциональных болезней и синдромов в природе вообще не существует, - все они являются структурно-функциональными, с чем нельзя не согласиться.

Наиболее удачен, по нашему мнению, термин «наследственные пигментные гепатозы», предложенный А.Ф. Блюгером, который подчеркивает печеночное происхождение гипербилирубинемий, указывает на наличие и характер морфологических изменений в печени (гепатоз), а также наследственную детерминированность синдромов и болезней, объединяемых этим термином. Еще одно частное замечание. Мы считаем нежелательным употребление терминов «прямой» и «непрямой» билирубин, которым часто подменяют термины «связанный (конъюгированный)» и «свободный (неконъюгированный)» билирубин.

«Прямого» и «непрямого» билирубина в природе не существует, - есть прямая и непрямая реакции Ван ден Берга, которые используют для определения свободной и связанной фракций билирубина. Однако помимо колориметрического метода, основанного на реакции Ван ден Берга, фракции билирубина можно определять и спектрометрическим способом, базирующемся на обнаружении характерных абсорбционных полос при 450 нм, и другими методами. Кроме того, никто почему-то до сих пор не обратил внимания на несоответствие смысловых значений терминов «свободный - непрямой» и «связанный - прямой».

Выдающийся клиницист и ученый В.Х. Василенко утверждал: «Точная терминология (claritas defitionis) характеризует уровень науки и безусловно необходима для взаимопонимания», а «отсутствие точной терминологии недостойно науки».



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти