MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно - кишечного тракта

фото Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно - кишечного тракта
Доброкачественные и злокачественные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта встречаются сравнительно нечасто, но еще реже своевременно диагностируются. Врачи, почти как правило, незнакомы с современными возможностями диагностики нейроэндокринных опухолей и их лечения. Порой проходят годы, прежде чем устанавливается диагноз нейроэндокринных опухолей, а иногда ее обнаруживают только на аутопсии.

Определение
Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта - это аденомы или неоплазмы, характеризующиеся избыточной (большей частью) гормональной активностью клеток, из которых они состоят, и проявляющие свое патогенное действие не столько локальными эффектами, сколько общими нарушениями межуточного обмена.

Источниками нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта являются структурные элементы диффузной нейроэндокринной системы, которая включает клетки, продуцирующие регуляторные пептидные гормоны, а также биогенные амины и объединяемые понятием «APUD-системы» (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation cells).

Клетки APUD-системы (апудоциты) - это гормонально-активные нейроэндокринные клетки, которые обладают универсальными свойствами захватывать предшественников аминов, декарбоксилировать их и синтезировать амины, необходимые для образования и функционирования регуляторных гормональных пептидов.

К настоящему времени известно более 20 типов апудоцитов, локализованных как в центральных структурах (гипоталамус, гипофиз), так и в периферических ганглиях вегетативной нервной системы, в желудке, двенадцатиперстной кишке, в поджелудочной железе и других отделах желудочно-кишечного тракта.


Так, апудоциты обнаружены в глиальных клетках и нейробластах центральнойнервной системы, в тимусе, в островковом аппарате поджелудочной железы, в слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки и др.

Апудоциты продуцируют:
• гормональные пептиды поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта (гастрин; секретин и холецис-токинин-панкреозимин; вазоактивный интестинальный пептид; желудочный ингибирующий пептид; соматостатин; мотилин; панкреатический полипептид; глюкагон и инсулин и др.);
• биогенные амины (серотонин и гистамин);
• медиаторы: катехоламины (адреналин - А; норадреналин; дофамин) и ацетилхолин;
• гормоны эндокринной системы (пролактин; соматотропный гормон гипофиза; паратиреоидин и др.).

Активно функционирующие клетки APUD-системы обеспечивают гомеостаз; нормальный пищеварительный процесс; адекватный иммунный ответ организма и др.

Различные типы апудоцитов, локализованные в желудке, в поджелудочной железе, в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке и т.


д., образуют единую гастроэнтеропанкреатическую регуляторную систему. Продуцируемые ими гормоны являются переносчиками информации и способны осуществлять как стимуляцию, так и торможение различных функций в зависимости от их структуры и ряда обстоятельств.

Предлагается различать два типа нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы:
• энтопические, или ортотопические, которые образуются из гормональных клеток, активно функционирующих и в физиологических, и в патологических условиях (инсулинома, глюкагонома, соматостатинома);
• эктопические, или параэндокринные, которые в норме отсутствуют в поджелудочной железе, но появляются при развитии нэйроэндокринной опухоли (гастринома, випома, карциноид).

Гормонально-активные клетки (апудоциты), локализованные в поджелудочной железе, вырабатывают: глюкагон (а-клетки), инсулин (в-клетки) и соматостатин (D-клетки). В антруме желудка образуется гастрин (G-клетки), а в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки - секретин (S-клетки), ХЦК-ПЗ (I-клетки) и желудочный ингибирующий пептид (GIP-клетки). Мотилин (Мо-клетки) и ней-ротензин (N-клетки) синтезируются в проксимальных и дистальных отделах тонкой кишки; гистамин (ЕС-клетки) - в антруме желудка, а серотонин (ECL-клетки) - во всех отделах желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая и толстая кишка). Вазоактивный интерстециальный пептид (D-клетки) образуется не только в пищеварительном тракте (тонкая и толстая кишка), но и в нервной ткани, в почках, мозговом слое надпочечников. В физиологических условиях экспрессию регуляторных гормональных пептидов контролирует особый супрессорный ген, который локализован в XI хромосоме - в локусе 13q. Он, в свою очередь, кодирует фосфолипид Св3 (PLCP3), - энзим, выполняющий ключевую роль в передаче сигнала на апудоцит.

При снижении экспрессии или исчезновении этого супрессорного энзима (PLCP3) прекращается передача сигналов на медиаторный G-протеин мембраны апудоцита, что обусловливает гиперпродукцию соответствующего гормонального пептида и нарушает контроль за ростом (пролиферацией) нейроэндокринных клеток определенного типа. При этом повышается их эндокринная и паракринная активность и формируется нэйроэндокринная опухоль. В этом процессе принимают участие: эпидермальный и трансформирующий (а и в) факторы роста, а также ген k-ras, оказывающий влияние на рост и деление клеток.

Кроме того, контроль за делением клеток осуществляют гены-супрессоры опухолевого роста р53 и р16, действующие через систему циклинзависимых киназ. При онкогенной мутации генов k-ras, р53 и р16 контроль за делением клеток утрачивается и повышается коэффициент пролиферации (Ki-67), что приводит к агрессивному опухолевому росту.

Нэйроэндокринные опухоли имеют обычно небольшие размеры, не проявляют себя, как правило, локальной симптоматикой, но, вырабатывая активные гормональные субстанции, обусловливают глубокие нарушения межуточного обмена.

Клинические проявления
Клинические проявления нэйроэндокринных опухолей разнообразны и многолики: это различные гастроинтестинальные расстройства, нервно-психические нарушения, эндокринные дисфункции, дерматологические поражения и др.

Остановимся более подробно на патогенетических особенностях, характерных клинических проявлениях, диагностике и методах лечения таких нэйроэндокринных опухолей, как инсулинома, глюкагонома, соматостатинома, гастринома, випома, карциноид и (кратко) на множественных эндокринных неоплазмах типа 1.

Инсулинома
Инсулинома - наиболее частая нэйроэндокринная опухоль, которая состоит из в-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, продуцирующих инсулин.

Частота обнаружения инсулином составляет 1 случай на 250 тыс. населения. Среди нэйроэндокринных опухолей поджелудочной железы на долю инсулином приходится более 70% всех случаев, причем у женщин их обнаруживают в 1,5-2 раза чаще, чем у мужчин. Хотя инсулиномы встречаются во всех возрастных группах, преобладают пациенты в возрастном диапазоне 40-70 лет.

Инсулинома может локализоваться в любом отделе поджелудочной железы. Размеры опухолевого образования в 90% случаев не превышают 2 см, причем превалируют одиночные опухоли (90%). Злокачественная трансформация инсулиномы встречается в 10-30% случаев. При этом ее размеры увеличиваются и появляются регионарные и отдаленные метастазы. В 50% инсулинома секретирует только инсулин; в остальных случаях отмечается мультигормональная секреция (инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, кальцитонин и др.), - чаще при ее малигнизации.

Клинически инсулинома проявляется «триадой Уиппла»:
• гипогликемией, развивающейся в период внезапных, импульсивных «выбросов» в кровь больших количеств инсулина, которые протекают со снижением уровня сахара в крови до 2,2 и даже 1,2 ммоль/л;
• нейропсихическими нарушениями с разнообразными психовегетативными расстройствами, угнетением сознания, вегетативной дистонией и двигательными нарушениями;
• быстрым купированием приступа после внутривенного введения 40% раствора глюкозы или приема сахара внутрь.

Приступы гипогликемии развиваются внезапно, без предвестников, чаще по утрам натощак, а также после физических и психических перенапряжений; в предменструальном периоде у женщин (так называемый предменструальный синдром). Пароксизмы гипогликемии периодически рецидивируют с различной частотой, но без определенной закономерности, а их длительность колеблется от нескольких минут до 1-2 ч. Гипогликемический синдром обусловлен внезапным поступлением в кровь больших количеств инсулина; в значительной части случаев он сопровождается неврологической симптоматикой: возбуждением, сменяющимся сопорозным состоянием; диплопией; головокружением; нарушением координации движений; эпилептиформными судорожными припадками; ступором; неадекватным поведением. Повторяющиеся пароксизмы гипогликемии постепенно приводят к снижению памяти и интеллекта, развитию депрессивных состояний. Вегетативная дистония у больных с инсулиномой протекает с повышенной секрецией катехоламинов и проявляется тахикардией, повышенной потливостью, тремором, головной болью, утомляемостью, раздражительностью.

В диагностике инсулиномы, наряду с характерной клинической симптоматикой, важная роль принадлежит лабораторным исследованиям:
1) определению уровня сахара в крови натощак (во время очередного приступа содержание глюкозы снижается до 2-2,4 ммоль/л и ниже);
2) установлению повышенной концентрации в крови высокореактивного инсулина (>70 мЕ/мл); 3) диагностическому тесту с длительным голоданием (48-72 ч), - уже через 14-16 ч от начала голодания развивается пароксизм гипогликемии с типичными клиническими симптомами и снижением уровня глюкозы крови до 2,2 ммоль/л (больному срочно вводят внутривенно 20-80 мл 40% раствора глюкозы для купирования приступа). Одновременно повышается концентрация в крови иммунореактивного инсулина, причем соотношение уровня сахара в крови натощак и уровня инсулина падает ниже 2,5. Одновременно повышается содержание С-пептида (>6 нг/мл).

Помимо длительного голодания, в диагностике инсулиномы применяют и другие тесты:
1) тест с толбутамидом: при введении 1000 мг препарата внутрь или внутривенно содержание сахара в крови снижается до 2 ммоль/л и ниже, а уровень иммунореактивного инсулина повышается;
2) тест с глюкагоном: после введения 1 мг глюкаго-на внутривенно концентрация иммунореактивного инсулина через 5 мин повышается более чем в 2 раза против максимальной нормы (150 мкед/мл). Предложены и другие тесты (с глюконатом кальция; с диазоксидом; с подавлением С-пептида).

Инструментальные методы помогают визуализировать инсулино-му и установить ее локализацию. Информативность их варьирует в значительных пределах. Так, с помощью трансабдоминальной ультрасонографии опухоль обнаруживают в 25%; при эндоскопической ультрасонографии - в 60%; при компьютерной томографии - в 25-30%; при магнитно-резонансной томографии - в 30-55%; при селективной ангиографии - в 50-66% случаев. Своевременная диагностика инсулиномы возможна при использовании всего комплекса диагностических методик и тестов.

Лечение инсулиномы в основном хирургическое. Осуществляют энуклеацию опухоли или частичную резекцию поджелудочной железы с сохранением (при возможности) части паренхимы поджелудочной железы, а также двенадцатиперстной кишки и селезенки.

При невозможности полного удаления опухоли или наличии метастазов назначают паллиативные методы лечения: прием внутрь диазоксида (200-800 мг/сут), предупреждающего пароксизмы гипогликемии у больных. При злокачественной инсулиноме используют противоопухолевую химиотерапию стрептозотоцином - антибиотиком, разрушающим в-клетки островкового аппарата поджелудочной железы.

Глюкагонома
Глюкагонома, или синдром Маллинсона, - очень редкая нэйроэндокринная опухоль: 0,5 случая на 1 млн жителей в год. Среди больных преобладают женщины (4:1), обычно в возрасте 40-60 лет.

Глюкагонома локализуется в поджелудочной железе, чаще в ее хвостовом отделе, и представляет собой опухоль значительных размеров (3-6 см и более в диаметре), состоящую из а-клеток островков Лангерганса. В 70-80% случаев это злокачественная опухоль, дающая метастазы в печень, кости и перипанкреатические лимфоузлы. Опухоль растет медленно (до 15 лет), причем между размером опухоли, уровнем глюкагона в крови и выраженностью клинических проявлений корреляции не установлено. Чаще обнаруживают одиночную опухоль, но иногда встречается и мультифокальная глюкагонома.

Клинические проявления весьма характерны и получили наименование «синдрома глюкагономы». Одним из отличительных признаков этого синдрома является поражение кожных покровов в виде не некролитической мигрирующей эритемы (в 68% случаев), при которой на коже появляются розовые пятна, папулы, красные отечные бляшки кольцевидной формы с просветлением в центре и красным ободком; иногда образуются пузыри и корки. После их рубцевания на коже остается коричневая пигментация.

Излюбленная локализация кожных проявлений - места трения, давления, кожные складки, нижняя часть брюшной стенки, промежность, окружность ануса, а также зона гениталий у женщин. Высыпания сопровождаются мучительным кожным зудом.

Гистологически в пораженных участках кожи обнаруживают моно-нуклеарную инфильтрацию и отек в окружности мелких кожных сосудов с последующим появлением полинуклеаров; некролитиче-ские изменения с вакуолизацией и пикнозом; в области образовавшихся корок - паракератоз. Весь цикл кожных изменений длится 7-10 дней, сменяясь ремиссией.

Кроме того, при глюкагономе обнаруживают, как правило, глоссит, ангулярный хейлит, стоматит; дистрофические изменения ногтей (онихолизис). Появление кожных поражений при глюкагономе связывают с образованием опухолью гипотетических дерматотоксических веществ. Другим клиническим проявлением глюкагономы является сахарный диабет 2 типа, развитие которого обусловлено влиянием глю-кагона на гликолиз и глюконеогенез в печени. В легких случаях отмечается пониженная толерантность к глюкозе. Наряду с гипергликемией, наблюдается и умеренное повышение уровня инсулина в крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта больные предъявляют жалобы на абдоминальный болевой синдром, тошноту и рвоту, склонность к запорам, сменяющихся диареей, анорексию, потерю массы тела (у 50% больных).У части больных развивается депрессивный синдром, отмечается снижение внимания и памяти, наблюдаются повышенная сонливость, дизартрия, атаксия, нормохромная анемия.

О снижении иммунитета у больных глюкагономой свидетельствует их повышенная восприимчивость к различным инфекциям. В небольшой части случаев отмечена склонность к гиперкоагуляции, проявляющаяся венозным тромбозом и тромбоэмболиями. В биохимическом анализе крови определяются: гипопротромбине-мия, гипохолестеринемия, гипоаминоацидурия, свидетельствующие о негативном влиянии глюкагона на обменные процессы (катаболический эффект).

Диагностика. Помимо характерной клинической симптоматики, диагноз глюкагономы устанавливают путем определения содержания глюкагона в крови, которое повышается до 500-6600 пг/мл и более (при норме 50-200 пг/мл). В редких случаях опухоль может локализоваться не в поджелудочной железе, а в двенадцатиперстной кишке.

Макроскопически глюкагонома представляет собой опухоль мягкой консистенции, коричнево-красного цвета, внутри которой обнаруживают очаги некроза, кровоизлияния и кисты. Генетические исследования при глюкагономе выявили изменения в 7-й хромосоме, а также соматические мутации в гене МЭН-1 (в 75% случаев), потерю генов 6q22, 10q23, 11q13 и др. Из инструментальных диагностических методов информативны: трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография; компьютерная и магнитно-резонансная томография; селективная ангиография, которые в значительной части случаев устанавливают локализацию и размеры опухоли, а иногда и наличие метастазов.

Радикальным методом лечения глюкагономы является ее удаление хирургическим путем. При невозможности оперативного удаления опухоли и ее метастазов используют химиотерапию (5-фторурацил, винкристин и др.). В качестве предоперационной подготовки рекомендуется назначение октреотида - синтетического аналога соматостатина, предотвращающего высвобождение глюкагона (в дозе 150 мкг 3 раза в день). Для борьбы с кожными поражениями используют сульфат цинка (50-100 мг 2-3 раза в день внутрь после еды).

Соматостатинома
Соматостатинома образуется из D-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В физиологических условиях соматостатин тормозит продукцию других гастроинтестинальных гормонов, поскольку большинство типов эндокринных клеток снабжены соматостатиновыми рецепторами. Их взаимодействие и блокирующий эффект происходят при посредничестве специфического высокоаффинного G-белка мембранных рецепторов соматостатина, особенно 2-го и 5-го подтипов.

Соматостатинома - это нэйроэндокринная опухоль, секретирующая главным образом соматостатин. Помимо поджелудочной железы, она может локализоваться в двенадцатиперстной кишке, в других отделах тонкой кишки и изредка - в желчевыводящих путях.

Клинически опухоль проявляется симптомами, обусловленными избыточным образованием соматостатина, а также связанными с самим опухолевым ростом. Соматостатин тормозит секрецию почти всех гастроинтестинальных гормонов. Торможение секреции инсулина приводит к развитию умеренно выраженного сахарного диабета; уменьшение образования секретина и ХЦК-ПЗ - к экзокринной недостаточности поджелудочной железы, диарейному синдрому, стеаторее; к дилатации желчного пузыря и стазу желчи; способствует образованию желчных камней. Торможение синтеза гастрина приводит к гипохлоргидрии; мотилина - к угнетению кишечной перистальтики, а вазоактивный интерстециальный пептид- к ухудшению кровоснабжения поджелудочной железы и тонкой кишки.

В связи с этими нарушениями развивается диспепсический синдром, - появляются отрыжка, тошнота и рвота, дискомфорт в эпигастрии после приема пищи, снижение аппетита, похудение и др. Сопутствующее нарушение синтеза эритропоэтина и всасывания железа приводит к развитию анемии. При локализации опухоли в двенадцатиперстной кишке развивается эпигастралгия, появляются эрозии и кровотечения из них.

Злокачественные формы соматостатиномы составляют до 90% всех случаев и дают метастазы в печень, в нервные ганглии. Возраст больных соматостатиномой колеблется в широких пределах (от 3 до 84 лет), причем среди них преобладают женщины.

Соматостатиномы, локализованные в поджелудочной железе, помимо соматостатина, иногда образуют и другие гастроинтестинальные гормоны). Размер опухоли достигает 2-10 см, а ее наиболее частая локализация - головка поджелудочной железы. При внепанкреатической локализации соматостатиномы торможение других интестинальных гормонов выражено слабее или отсутствует.

Диагностика соматостатиномы основана на обнаружении в крови повышенного содержания соматостатина иммунорадиологическим методом: >10 тыс. пг/мл (при норме <50 пг/мл). Для визуализации опухоли и установления ее локализации используют трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, ультраселективную ангиографию. Окончательный диагноз устанавливают, однако, только после удаления опухоли и ее гистологического исследования, в том числе с использованием электронной микроскопии. Применяют также диагностический тест с толбутамидом, введение которого вызывает гиперсоматостатинемию, но не влияет на содержание инсулина в крови.

Лечение соматостатиномы в основном хирургическое. Производят энуклеацию (эксцизию) опухоли (эффективность приблизительно 50%). Более радикальный метод - панкреатодуоденэктомия, особенно при злокачественной форме опухоли. По показаниям, используют и химиотерапию с применением стреп-тозотоцина, 5-фторурацила, доксорубицина, прежде всего при наличии метастазов опухоли.

Гастринома
Гастринома, или синдром (болезнь) Золлингера-Эллисона, представляет собой параэндокринную опухоль поджелудочной железы, состоящую из гастринпродуцирующих клеток. У здоровых людей эндокринные клетки, образующие гастрин (G-17), локализованы в антруме желудка, в то время как гастриному чаще (в 85% случаев) обнаруживают в поджелудочной железе, причем она обычно секретирует другую форму гастрина (G-34).

Высказывается предположение, что исходным материалом для гастриномы могут служить одиночные G-клетки, сохранившиеся в поджелудочной железе с периода ее эмбрионального развития. Изредка эндокринные опухоли этого типа обнаруживают не в поджелудочной железе, а в подслизистом слое двенадцатиперстной кишке. В отдельных публикациях голословно утверждается, будто гастриномы чаще локализуются не в поджелудочной железе, а в двенадцатиперстной кишке, но большинство авторов, опираясь на фактический материал, опровергают это мнение.

Частота гастриномы составляет 1 случай на 100 тыс. населения в год, что несколько уступает только частоте инсулиномы. В большинстве случаев гастринома, локализованная в поджелудочной железе, является одиночной. Множественные (мультифокальные) опухоли, состоящие из G-клеток, чаще образуются вне поджелудочной железы и имеют небольшие размеры, в связи с чем их обнаружение крайне затруднено. Излюбленной локализацией гастриномы является головка поджелудочной железы (60-70%); гораздо реже ее обнаруживают в ее хвосте и теле. Преобладают злокачественные опухоли (60-70%), дающие метастазы в печень, лимфоузлы, кости. При этом гистологически определяют локальную инвазию опухолевых клеток в кровеносные сосуды (основной морфологический признак злокачественности). Гастриномы встречаются чаще у мужчин, преимущественно в возрасте 40-50 лет, хотя в отдельных случаях их диагностируют и у детей, и у пожилых людей. Опухоль продуцирует в основном избыточное количество гастрина, но в небольшой части случаев - и другие интестинальные гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин). Размеры опухоли варьируют от 5 мм до 5-6 см в диаметре.

Клиническая картина гастриномы определяется двумя факторами:
• непрерывной (круглосуточной) гиперсекрецией желудочного сока с высокой кислотностью и пептической активностью;
• трофическими расстройствами в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

У 90-95% больных гастриномой в гастродуоденальной области появляются одиночные (у 90%) или множественные (у 10%) пептические язвы, как проявление своеобразного язвенного диатеза. Язвы локализуются преимущественно в двенадцатиперстной кишке, включая и ее постбульбарный отдел (в 90-95% случаев), и даже в проксимальной части тощей кишки. Язвы желудочной локализации встречаются не чаще, чем в 5-10%. Гастродуоденальный язвенный процесс отличается агрессивным, фульминантным течением, часто осложняется кровотечением, пенетрацией в соседние органы, перфорацией, желудочно-ободочным свищом, рубцовым стенозом.

Среди жалоб преобладают: язвенноподобный эпигастральный болевой синдром (в 75%), обильная диарея (в 65%), обусловленная как избыточной и перманентной кислой желудочной секрецией, так и гипермотильностью желудочно-кишечного тракта; повторная рвота большим количеством кислого содержимого на высоте болевого приступа. Диарея протекает со стеатореей и креатореей, с прогрессирующей потерей массы тела. Кроме того, больных беспокоят: изжога, дисфагия; развивается рефлюкс-эзофагит за счет частых эпизодов кислого гастроэзофагеального рефлюкса.

Важно подчеркнуть, что образующиеся при гастриноме язвы резистентны к противоязвенной фармакотерапии и хирургическому лечению, часто рецидивируют и сопровождаются грозными осложнениями. При злокачественной гастриноме, протекающей с метастазами, быстро нарастают общая слабость, утомляемость, похудение.

Диагностика гастриномы основана на радиоиммунологическом определении уровня гастрина в сыворотке крови. Гипергастринемия, как правило, превышает 200 пг/мл (при норме <150 пг/мл), достигая иногда 500-10 000 пг/мл. При сомнительных результатах исследования прибегают к провокационным тестам: внутривенному введению кальция глюконата (в дозе 5 мг/кг массы тела) или (лучше) секретина (2-3 ЕД/кг массы тела в час), который является ингибитором высвобождения гастрина в антруме слизистой оболочки желудка. У больных гастриномой наблюдается парадоксальное повышение содержания гастрина в сыворотке крови уже через 2-5 мин после введения секретина.Другим ценным диагностическим методом является определение базальной и (в меньшей степени) стимулированной желудочной секреции с вычислением дебит-ч соляной кислоты. При гастриноме базальная выработка соляной кислоты превышает 15-20 ммоль/ч, а ее концентрация достигает 100 ммоль/л и более за 30 мин, в том числе в ночное время.

Инструментальная диагностика. Рентгенологически и эндоскопически обнаруживают чаще всего одиночную язву (в 68-90% случаев), хотя в части случаев выявляют и множественные гастродуоденальные эрозивно-язвенные поражения на фоне гипертрофированных, гиперемированных и отечных складок слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и дуоденального стаза.

Локализацию опухоли и наличие метастазов определяют теми же методами, что и при других нэйроэндокринных опухолей: с помощью трансабдоминальной и эндоскопической ультрасонографии; компьютерной и магнитно-резонансной томографии, но их информативность не превышает 18-28%. Ценным неинвазивным методом диагностики гастриномы является сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов, которыми снабжены 90% гастринпродуцирующих клеток. Используют синтетический аналог соматостатина - октреотид, меченный радиоактивным 111In, который накапливается в местах скопления гастриновых клеток (как в самой опухоли, так и в метастазах). Информативность метода достигает 70-80%. Селективная ангиография (целиакомезентерикография) позволяет диагностировать гастриному у 80% больных. Примерно 20% гастри-ном остаются нераспознанными.

Лечение. Учитывая, что почти все гастриномы являются потенциально злокачественными и дают метастазы, их энуклеация крайне затруднена. Лишь при небольших размерах опухоли, расположенной в головке поджелудочной железы, возможно ее успешное удаление. Радикальным методом лечения гастриномы является тотальная гастрэктомия, которая прекращает перманентную кислую желудочную гиперсекрецию и тем самым сводит на нет возможность образования гастродуоденальных пептических эрозий и язв и их грозных осложнений. При локализации гастриномы в двенадцатиперстной кишке резекция пораженной области обеспечивает достижение хороших отдаленных результатов.Некоторые авторы по-прежнему рекомендуют панкреатодуоденэктомию по Уипплу, но она должна применяться только по специальным показаниям при злокачественной гастриноме. Продолжительность жизни больных со злокачественной гастриномой и метастазами после резекции желудка: до 5 лет - 42%, до 10 лет - 30%.

Из средств фармакотерапии используют в основном ингибиторы протонной помпы: омепразол и его аналоги в больших дозах, превышающих стандартные в 4-5 раз. В части случаев эффективен синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин), но при злокачественной гастриноме они оказывают только симптоматическое действие. При невозможности оперировать больных назначают химиотерапию 5-фторурацилом, стрептозотоцином или доксорубицином, как альтернативу хирургическому вмешательству. В частности, при наличии метастазов опухоли проводят их селективную химиоэмболизацию стрептозотоцином.

Випома
Випома, или синдром Вернера-Моррисона, именуемая также «панкреатической холерой», относится к эктопическим (параэндокринным) опухолям островкового аппарата поджелудочной железы, продуцирующим вазоактивный интерстециальный пептид. На долю випом приходится 3-4% всех нэйроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Вне поджелудочной железы локализуется не более 10% випом (в мозговом слое надпочечников, в почках и др.). 80-90% випом - это одиночные опухоли, поражающие только поджелудочная железа; 10-20% - многофокальные опухолевые процессы. Примерно 50% випом являются злокачественными и в 40% случаев метастазируют в печень и лимфоузлы. Единичные опухолевые образования в поджелудочной железе имеют диаметр от 2 до 8 см. В небольшой части случаев випома представляет собой ганглионейробластому с доброкачественным течением, преимущественно у детей.

Випома состоит из D1-гормонально-активных клеток, продуцирующих интестинальный пептид, вызывающий релаксацию глад-комышечных элементов в сосудах, бронхах, в нижнем пищеводном сфинктере и др. и оказывающий ингибирующее влияние на желудочную секрецию. В то же время он стимулирует секрецию панкреатического сока и бикарбонатов; высвобождает гормонально-активные вещества (инсулин, глюкагон, соматостатин) из эндокринных клеток островкового аппарата поджелудочной железы, а также является переносчиком нервного возбуждения.

Наиболее ярким клиническим синдромом випомы является секреторная (водная) диарея, объем которой иногда достигает 3-4 л/сут и более, сопровождаясь прогрессирующей потерей массы тела. Первоначально диарея имеет интермиттирующий характер, но, постепенно нарастая, становится постоянной, вызывая значительную потерю жидкости и электролитов, а также гипокалиемию, гипохлоргидрию и метаболический ацидоз. Каловые массы приобретают вид слабозаваренного чая. Беспокоит абдоминальный болевой синдром; возможны судорожные припадки за счет гиперкальциемии. В 50% случаев випома протекает с умеренно выраженным сахарным диабетом; у 20% больных наблюдаются приливы крови с внезапным покраснением кожи лица, шеи, туловища.

Главная причина диареи состоит в стимулирующем влиянии вазоактивного и нтертециального пептида на кишечную секрецию. Важно отметить, что диарея не исчезает при 48-72-часовом голодании. Лабораторная диагностика випомы основывается на определении уровня ВИП в сыворотке крови, который, как правило, превышает 60-80 пмоль/л (у здоровых <20 пмоль/л). Одновременно у 70% больных повышено содержание панкреатического полипептида: до 300 пмоль/л (при норме <100 пмоль/л). Кроме того, определяется умеренная гипергликемия; желудочная гипоили ахлоргидрия; повышенное образование простагландинов (Е1, Е2 и др.), принимающих участие в патогенезе секреторной диареи. При помощи инструментальных методов (трансабдоминальной и эндоскопической ультрасонографии; компьютерной и магнитно-резонансной томографии; гиперселективной ангиографии) в 65% случаев удается установить локализацию и размеры випомы; реже выявляют метастазы опухоли.

Лечение. Наиболее эффективным методом лечения злокачественных форм випомы безусловно является хирургическое удаление опухоли.При доброкачественной випоме используют фармакотерапию. Доказательными исследованиями подтвержден эффект назначения октреотида (сандостатина) - синтетического аналога соматостатина, который снижает уровень ВИП в сыворотке крови и ликвидирует диарею. Доза октреотида: 100 мг внутримышечно 3-4 раза в день.

Препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств - диклофенак, индометацин и другие подавляют образование простагландинов, уменьшая тем самым выраженность диареи. Глюкокортикоиды (преднизолон в дозе 60 мг/сут или метипред - по 48 мг/сут) тормозят секрецию жидкости в кишечнике, уменьшая диарею.

При невозможности удаления злокачественной випомы хирургическими методами назначают противоопухолевую химиотерапию: стреп-тозотоцин (внутриартериально по 1,5 г/м2 поверхности тела) в сочетании с 5-фторурацилом. Клинический эффект отмечен у 65% больных, однако размер опухоли при этом не уменьшается и не исчезают метастазы. Для борьбы с дегидратацией организма дополнительно назначают инфузионную терапию (до 6 л/сут).

Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы
Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы происходят из энтерохромаффинных (Ес) клеток (клеток Кульчицкого), локализованных во всех отделах желудочно-кишечного тракта и синтезирующих серотонин. Карциноидные опухоли составляют 4-8,3% среди нэйроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы; 3-30% из них - злокачественные, дающие метастазы в печень и лимфоузлы. Размеры опухоли варьируют от 1,5 см до 14 см. Макроскопически они желтого цвета и каменистой плотности. Карциноид может поражать любой отдел желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, тощую, подвздошную кишку и аппендикс и реже - ободочную кишку) и поджелудочной железы (головку, тело, хвост). При локализации в двенадцатиперстной кишке или в головке поджелудочной железы опухоль вызывает стенозирование двенадцатиперстной кишки. Иногда карциноид сочетается с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и холелитиазом.

Помимо серотонина, некоторые карциноидные опухоли продуцируют гистамин и интестинальные гормоны (гастрин, инсулин, глюкагон), а также простагландины и кинины (брадикинин). Клинически карциноидная опухоль проявляется карциноидным синдромом. В зависимости от локализации опухоли и продуцируемых ею биологически активных веществ, клиническая картина может значительно варьировать.

В классическом варианте она характеризуется триадой признаков:
• приступами приливов крови с покраснением кожи лица, шеи, туловища, которые иногда провоцируются приемом алкоголя или крепкого кофе (флеш-симптом); бронхоспазмом, вызываемым выбросом повышенного количества брадикинина, простагланди-нов и 5-гидрокситриптофана;
• диареей, обусловленной гипермотильностью кишечника за счет образования избыточного количества серотонина (жидкий стул до 30 раз/сут);
• эндокардиальным фиброзом с отложением карциноидных бляшек на трехстворчатом клапане и полулунном клапане легочной артерии и формированием трикуспидальной недостаточности и стеноза устья легочной артерии.

Вовлечение в патологический процесс коронарных артерий вызывает коронароспазм и приступы стенокардии. Возможны артериальная гипертензия и артропатии.

Выделяют несколько вариантов течения карциноидной опухоли:
1) бессимптомный;
2) карциноид без карциноидного синдрома;
3) карциноид с карциноидным синдромом и метастазами в печень. При поражении карциноидом кишечника иногда образуются поверхностные изъязвления; возможны кровотечения. Больных беспокоят коликообразные боли в животе, урчание и переливание в кишках. Нередко развиваются импотенция у мужчин и бесплодие у женщин.

В диагностике карциноидных опухолей решающее значение имеет установление повышенной концентрации серотонина в крови и 5-оксииндолуксусной кислоты (метаболита серотонина) в моче (>150 мг/сут). Локализацию опухоли определяют методами трансабдоминальной и эндоскопической ультрасонографии, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, а также при эзофагогастро-дуоденофиброскопии с прицельной биопсией и гистологическимизучением биопсийного материала. Пороки сердца диагностируют методами эхокардиограммы.

В лечении карциноидной опухоли и карциноидного синдрома используют фармако- и химиотерапию, хирургические методы. Для борьбы с диареей назначают алосетрон (лотронекс) - селективный антагонист 5-НТ3-серотониновых рецепторов, который угнетает моторную активность кишечника и уменьшает частоту дефекаций. Доза: 1 мг 2 раза в день, курс 6-8 нед.

Уменьшение диарейного синдрома и сокращение числа дефекаций достигается также при применении октреотида - синтетического аналога соматостатина, ингибирующего синтез серотонина, гастрина и вазоактивного интерстециального пептида, угнетающего кишечную перистальтику и секрецию. Доза: 100 мкг подкожно 3 раза в день; 7-8 дней. При наличии показаний проводят химиотерапию злокачественной карциноидной опухоли, назначая 5-фторурацил, стрептозотоцин или доксорубицин.

При локализации карциноидной опухоли в двенадцатиперстной кишки или в головке поджелудочной железы иногда возможна ее энуклеация. В других случаях возникает необходимость резекции поджелудочной железы или кишечника, субтотальной гастрэктомии и др.

Множественные эндокринные неоплазмы 1-го типа, или синдром Вермера
В развитии множественных эндокринных неоплазм 1-го типа (МЭН-1) принимает участие опухолевый супрессорный ген, кодирующий фосфолипид СB3, который, как полагают, специфичен для МЭН-1. Он локализован в 11-й хромосоме (в локусе 13q) и кодирует ключевой энзим (HLCP3), являющийся переносчиком сигнала на эндокринную клетку. Именно ему, как полагают, принадлежит основная роль в образовании МЭН-1.

В состав МЭН-1 могут входить: гастринома, соматостатинома, инсулинома, випома, источником которых служит мультипотентная стволовая клетка, а также другие гормоны (передней доли гипофиза, надпочечников, паращитовидных желез и т. п.). В механизме развития МЭН-1 принимают участие опухолевые мутации и других генов, в частности р53, повышающего коэффициент пролиферации (Ki-67), что способствует быстрому росту опухолей. О злокачественности нэйроэндокринных опухолей, входящих в состав МЭН-1, свидетельствует наличие хромографина-А - неспецифического маркера опухолевого роста (>10 нмоль/л при норме <4,5 нмоль/л). МЭН-1 - это семейный (наследственно детерминированный) опухолевый процесс, нередко со злокачественным ростом, дающий метастазы, причем поджелудочная железа почти всегда вовлечена в МЭН-1.

Клиническая картина МЭН-1 полиморфна и зависит от «набора» вырабатываемых ею гормональноактивных веществ. В 90% случаев определяются признаки гиперпаратиреоидизма. Учитывая роль наследственных факторов в происхождении МЭН-1, для своевременного их выявления рекомендуется проводить скрининг кровных родственников больных в динамике, особенно в возрасте после 20-30 лет.

В крови у больных МЭН-1 определяют повышенный уровень паратгормона (>15-20 мг/мл при норме 1,2-5), гиперкальциемию, снижение содержания фосфора. В части случаев МЭН-1 осложняется уролитиазом, нефрокальцинозом, поражением костей, синдромом Золлингера-Эллисона (в 15-20%).

В диагностике МЭН-1 используют те же методы, что и при других нейроэндокринных опухолей. Из перспективных методов следует назвать сцинтиграфию с октреотидом, меченном 111In: через 24-48 ч на гамма-камере удается визуализировать опухоль благодаря тому, что октреотид с радиоактивной меткой накапливается на соматостатиновых рецепторах, которыми снабжены почти все нейроэндокринные опухоли.

Лечение МЭН-1 в основном хирургическое и (с учетом множественности поражений) многоэтапное. В последнее время с лечебной целью используют высокие дозы октреотида, меченного радиоактивным 111In. Внедряясь в опухолевые клетки, он оказывает антипролиферативный эффект и подавляет секрецию гормонально-активных веществ.

В последнее время изучают эффективность таргетной терапии при нерезектабельных НЭО («target» в переводе - мишень или цель) - это препараты с избирательным (направленным) действием на молекулы, участвующие в процессах деления клеток и апоптоза. Полученные первые обнадеживающие результаты.

Использвуются:
1) бевацизумеб (авастин) - ингибитор ангиогенеза, который вводят внутривенно капельно в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в сочетании с окреотидом-ЛАР - по 30 мг внутримышечно 1 раз в месяц;
2) рекомендуется также эверолимус (афинитор) - ингибитор протеинкиназ в дозе 10 мг в сутки в комбинации с окреотидом-ЛАР - по 30 мг 1 раз в месяц.

При лечении нэйроэндокринных опухолей важнейшей задачей является: удаление первичного очага опухоли и ее метастазов.

С этой целью используются:
1) хирургическая резекция опухоли;
2) разночастотная абляция;
3) эмболизация и химиоэмболизация метастазов опухоли в печени. Из терапевтических методов лечения получило признание использование рекомбинантного интерферона-гамма в дозе 3-6 млн МЕ подкожно 3-5 раз в неделю на протяжении до 30 месяцев. Поиски новых эффективных препаратов и методов лечения нэйроэндокринных опухолей продолжаются.

Заключение
Приведенные краткие сведения о нойроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы призваны привлечь внимание врачей к этой сложной и недостаточно известной проблеме.

Опухолевые образования в поджелудочной железе и желудочно-кишечном тракте, состоящие из гормонально-активных клеток, характеризуются своеобразными и многоликими клиническими проявлениями, которые могут имитировать другие заболевания, и отличаются трудностью диагностики, особенно на ранних стадиях развития, а методы их хирургического и медикаментозного лечения пока еще далеки от совершенства.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти