MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Иммунологические причины невынашивания беременности

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности (после исключения генетических, анатомических, гормональных причин) связано с иммунными нарушениями. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к привычному невынашиванию беременности.

При аутоиммунных нарушениях мишенью действия иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, то есть имеет место направленность иммунного ответа против собственных антигенов. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона/плода, полученных от отца и поэтому потенциально чужеродных для организма матери.

К аутоиммунным нарушениям, наиболее часто встречающимся у пациенток с привычным выкидышем, относят наличие в сыворотке антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных аутоантител.


Установлено, что у 31% женщин с привычным невынашиванием вне беременности обнаруживают аутоантитела к тиреоглобулину, пероксидазе щитовидной железы (thyroidmicrosomal [thyroidperoxidase] autoantibodies); в этих случаях риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности возрастает до 20%. При привычном невынашивании беременности наличие антинуклеарных и антитиреоидных антител указывает на необходимость дальнейшего обследования для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза. Общепризнано в настоящее время, что к гибели эмбриона/плода приводит такое аутоиммунное состояние, как антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром
Эпидемиология
По данным американских авторов, частота антифосфолипидного синдрома в популяции достигает 5%.


Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности антифосфолипидного синдрома составляет 27-42%, по данным других исследователей, - 30-35%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдают у 85-90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. Частота вторичного антифосфолипидного синдрома у женщин в 7-9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно, связано с большей предрасположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани.

Исключительная важность терапии антифосфолипидного синдрома заключается в том, что основным осложнением заболевания становятся тромбозы. Особенно важно, что 22% женщин с антифосфолипидным синдромом имеют в анамнезе тромбоз, 6,9% - тромбоз мозговых сосудов. Кроме того, 24% всех тромботических осложнений приходится на период беременности и послеродовой период. Опасность тромботических осложнений возрастает в течение беременности и в послеродовом периоде, так как возникает физиологическое повышение коагуляционного потенциала крови на фоне гиперволемии.

Классификация
Выделяют первичный и вторичный антифосфолипидный синдром. Развитие вторичного антифосфолипидного синдрома связано с аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также с воздействием некоторых лекарственных препаратов и токсичных веществ.

Первичным считают антифосфолипидный синдром, когда отсутствуют перечисленные выше заболевания и состояния. Отдельно выделяют катастрофический антифосфолипидный синдром, характеризующийся внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью, чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства). Для катастрофического антифосфолипидного синдрома характерны острый респираторный дистресс-синдром, нарушение мозгового и коронарного кровообращения, ступор, дезориентация; возможно развитие острой почечной и надпочеч-никовой недостаточности, тромбозов крупных сосудистых магистралей. Без своевременно проведенного лечения летальность достигает 60%.

Диагностика
В настоящее время широко распространены критерии диагностики антифосфолипидного синдрома, принятые на 8-м съезде, посвященном антифосфолипидным антителам в Саппоро (Япония) в 1998 г. с поправками в Сиднее.Они включают клинические и лабораторные критерии.

Клинические критерии антифосфолипидного синдрома:
- сосудистые тромбозы: один или несколько клинических эпизодов венозных, артериальных тромбозов или тромбозов мелких сосудов любой локализации, подтвержденных данными допплерометрии или гистологическим исследованием, причем при гистологическом исследовании тромбоз не должен сопровождаться признаками воспаления сосудистой стенки (васкулитом);
- патология беременности:
- не менее одной необъяснимой антенатальной гибели морфологически нормального плода (подтвержденная ультразвуковым или патоморфологиче-ским исследованием) на сроках более 10 нед гестации;
- не менее одних преждевременных родов морфологически нормальным плодом до 34 нед беременности в связи с тяжелым течением преэклампсии или выраженной плацентарной недостаточности;
- не менее трех необъяснимых самопроизвольных выкидышей до 10-й недели беременности после исключения анатомических аномалий, гормональных нарушений у матери, хромосомной патологии родителей. Лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома:
- выявление в крови содержания антикардиолипиновых иммуноглобулинов класса G (IgG) и (или) иммуноглобулинов класса М (IgM) в среднем или высоком титре (повышение как минимум двукратное) с интервалом в 12 нед стандартизированным методом иммуноферментного анализа для измерения β2-гликопротеин-зависимых антител к кардиолипину;
- определение волчаночного антикоагулянта в плазме (повышение как минимум двукратное) с интервалом минимум в 12 нед по методикам согласно рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза, включающим следующие этапы:
- установление факта удлинения фосфолипид-зависимой фазы свертывания крови по результатам скрининговых тестов, таких, как активированное частичное тромбопластиновое время, каолиновое время, тест Рассела с разведением, протромбиновое время с разведением;
- невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной бестромбоцитарной плазмой;
- укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов и исключение других коагулопатий, например наличия ингибитора фактора VIII или гепарина;
- определение аутоантител к β2-гликопротеину двукратно с интервалом 12 нед.

Диагноз антифосфолипидного синдрома достоверен при наличии, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия. Предположить антифосфолипидный синдром можно при наличии аутоиммунных заболеваний, привычного невынашивания беременности, при раннем развитии преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакций Вассермана.

Другие клинические проявления антифосфолипидного синдрома:
- кожные проявления (сетчатое ливедо, акроцианоз, хронические язвы голеней, фотосенсибилизация, дискоидная сыпь, капилляриты);
- неврологические проявления (мигрень, хорея, эпилепсия);
- эндокардит;
- серозиты (плеврит, перикардит);
- асептический некроз головки бедренной кости;
- нарушения функции почек (протеинурия, цилиндрурия);
- аутоиммунная тромбоцитопения (петехиальная сыпь).

Лечение
В мировой литературе описаны следующие направления медикаментозной терапии антифосфолипидного синдрома:
- коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами, которая является во многих странах стандартом лечения при антифосфолипидном синдроме;
- монотерапия ацетилсалициловой кислотой;
- монотерапия гепарином натрия;
- терапия дипиридамолом для уменьшения агрегации тромбоцитов (в суточной дозе от 75 до 225 мг в зависимости от клинической ситуации);
- внутривенное введение иммуноглобулинов.

Пилотное исследование «Bemiparin versus low dose aspirin for management of recurrent early pregnancy losses due to antiphospholipd antibody syndrome», проведенное S. Alalaf, провело сравнение акушерских осложнений и частоты живорождений у женщин с привычным невынашиванием, вызванным антифосфолипидным синдромом, при лечении низкомаллекулярных гематринов или низкодозированным аспирином в монотерапии. Результаты исследования показали, что использование низкомаллекулярных гематринов второго поколения (бемипарина) у пациенток с плацентарной недостаточностью вследствие антифосфолипидного синдрома повышает частоту живорождений по сравнению с таковой в случае применения низкомаллекулярных гематринов - данный показатель в группе бемипарина составил 86,25% по сравнению с 72,13% в группе низкомаллекулярных гематринов.

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдают лишь в 6% случаев. В последние годы зарубежными авторами предприняты попытки разделения пациенток с антифосфолипидным синдромом на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением схем лечения.

Так, у женщин с классическим антифосфолипидным синдромом с тромбозами в анамнезе обязательно назначение терапии гепарином натрия с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов, а также ацетилсалициловой кислоты (80-100 мг/сут).

При потере плода, но без сосудистых тромбозов в анамнезе используют анти-коагулянтную и антиагрегантную терапию в низких, поддерживающих дозах (ацетилсалициловая кислота до 100 мг/сут, гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах). Циркуляция антител к кардиолипину даже в высоких титрах без тромбозов в анамнезе и невынашивания беременности не требует медикаментозной терапии, показано только наблюдение.

В настоящее время использование больших доз глюкокортикоидов (4060 мг/сут) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов. В отдельных случаях при вторичном антифосфолипидном синдроме или при наличии аутоиммунной тромбоцитопении рекомендовано применение глюкокортикоидной терапии в низких и средних дозах (5-15 мг в пересчете на преднизолон) в течение всей беременности и 10-15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой.

Особое внимание следует уделять коррекции нарушений гемостаза. При гиперфункции тромбоцитов рекомендуют назначение ацетилсалициловой кислоты (81-100 мг/сут). Контроль показателей гемостаза проводят 1 раз в 2 нед, во время подбора терапии - по показаниям.

Применение низкомолекулярных гепаринов остается одним из главных методов патогенетической терапии антифосфолипидного синдрома. При применении низкомолекулярных гепаринов значительно реже развивается такое грозное осложнение, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, связанная с иммунным ответом на образование комплекса «гепарин-антигепариновый фактор тромбоцитов».

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени вызывают остеопороз даже при длительном использовании, что делает более безопасным и обоснованным их применение во время беременности. В целях предотвращения остеопороза назначают препараты кальция - 1500 мг/сут кальция карбоната в сочетании с колекальциферолом. Низкомолекулярные гепарины реже, по сравнению с гепарином натрия, вызывают геморрагические осложнения, и эти осложнения менее опасны. Инфильтрация и болезненность, гематомы, обычные при инъекциях гепарина натрия, значительно менее выражены при использовании низкомолекулярных гепаринов, поэтому пациентки переносят их легче, что делает возможным длительное применение препаратов.

В отличие от обычного гепарина натрия низкомолекулярные гепарины, как правило, не стимулируют и не усиливают агрегацию тромбоцитов, а наоборот, ослабляют ее, что делает предпочтительным их применение с целью профилактики тромбозов. Низкомолекулярные гепарины сохранили положительные качества гепарина натрия. Крайне важно, что они не проникают через плацентарный барьер и их можно применять для профилактики и лечения у беременных без каких-либо отрицательных последствий для плода и новорожденного.

В настоящее время разрешены и наиболее применимы в акушерской практике низкомаллекулярных гепатринов первого поколения - надропарин кальция, далтепарин натрия, эноксипарин и низкомаллекулярнфе гепатринывторого поколения - бемипарин натрия. В соответствии с конкретной клинико-гемостазиологической ситуацией используются профилактические или лечебные дозы нефракционированного (стандартного) гепарина и немоллекулярного гепатрина. Однако комплексная терапия не всегда приводит к желаемому результату из-за возможного развития непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, существует категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Плазмаферез обладает рядом специфических эффектов. Он способствует детоксикации, коррекции реологических свойств крови, иммунокоррекции, повышению чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам. Это создает предпосылки для его использования у больных с антифосфолипидным синдромом.

Применение плазмафереза вне беременности позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать нарушения гемостаза, так как беременность становится критическим периодом для течения антифосфолипидного синдрома в связи с развитием у этих пациенток гиперкоагуляции.

Показания к проведению плазмафереза во время беременности:
- высокая активность аутоиммунного процесса;
- хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, не поддающийся коррекции медикаментозными средствами;
- аллергические реакции на введение антикоагулянтов и антиагрегантов.

Методика проведения плазмафереза включает эксфузию за 1 сеанс 30% объема циркулирующей плазмы, что составляет 600-900 мл. Плазмозамещение проводят коллоидными и кристаллоидными растворами. Соотношение объема удаляемой плазмы и объема плазмозамещающих растворов составляет у небеременных 1:1, а у беременных 1:1,2 с введением 100 мл 10% раствора альбумина. Плазмаферез - эффективный метод лечения пациенток с антифосфолипидным синдромом, который можно использовать в комплексе с различными медикаментозными средствами.В последние годы большой интерес вызывают молекулярные механизмы взаимосвязи магния и тромбофилий у беременных, а также возможности применения органических солей магния (цитрата и пидолата) в сочетании с пиридоксином. Показано, что магний является не только дезагрегантом, но и умеренным антикоагулянтом, в том числе за счет препятствия активации кальцием внешнего и внутреннего путей коагуляции.

Обследование и медикаментозную подготовку пациенток антифосфолипидным синдромом необходимо проводить до наступления беременности. Обследование начинают со сбора анамнеза, обращая внимание на потери беременности на разных сроках, развитие преэклампсии, гипотрофии плода, плацентарной недостаточности, тромбозов различной локализации. Следующий этап - определение содержания волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и гемостазиологический контроль. При положительной пробе на волчаночный антикоагулянт и наличии антител к кардиолипину исследование необходимо повторить через 6-8 нед. В течение этого времени следует провести обследование и лечение инфекций, передаваемых половым путем, а также комплексное обследование, включающее гормональный профиль, гистеросальпингографию, УЗИ, генетическое консультирование. При повторных положительных тестах на волчаночный антикоагулянт и наличии изменений в параметрах гемостазиограммы лечение необходимо начинать вне беременности. Терапию подбирают индивидуально в зависимости от активности аутоиммунного процесса, она включает антиагреганты, антикоагулянты, при необходимости лечебный плазмаферез вне беременности.

Ведение беременности
• С ранних сроков беременности проводят контроль за активностью аутоиммунного процесса, включающий определение содержания в крови волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидных антител, антикардиолипиновых антител, гемостазиологический контроль с индивидуальным подбором доз антикоагу-лянтных, антиагрегантных и в отдельных случаях глюкокортикоидных препаратов.
• При проведении антикоагулянтной терапии в первые 3 нед необходим еженедельный клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов для своевременной диагностики тромбоцитопении, в дальнейшем - не реже 1 раза в 2 нед.
• УЗ-фетометрию проводят для контроля темпов роста и развития плода, с 16-й недели беременности фетометрию проводят с 3-4-недельным интервалом для контроля темпов роста плода и количества околоплодных вод.
• Во II триместре беременности проводят обследование и лечение инфекций, передаваемых половым путем, контролируют состояние шейки матки.
• Во II и III триместрах исследуют функции печени и почек: определяют наличие протеинурии, уровни креатинина, мочевины, активность ферментов - аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза.
• Ультразвуковую допплерометрию применяют для своевременной диагностики и лечения проявлений плацентарной недостаточности, а также для оценки эффективности проводимой терапии.
• Кардиотокография с 33-й недели беременности служит для оценки состояния плода и выбора срока и метода родоразрешения.
• В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с хронической внутриутробной гипоксией плода той или иной степени выраженности и возможностью развития острой гипоксии плода на ее фоне, а также из-за повышенного риска отслойки нормально расположенной плаценты.
• Осуществляют наблюдение за состоянием родильниц, так как именно в послеродовом периоде возрастает риск тромбоэмболических осложнений. Глюкокортикоидную терапию продолжают в течение 2 нед после родоразрешения с постепенной ее отменой.
• Контроль системы гемостаза проводят непосредственно перед родами, в родах и на 3-5-е сутки после родов. При выраженной гиперкоагуляции необходимо назначить низкомолекулярный гепарин в течение 6 нед. При кратковременных изменениях в системе гемостаза, поддающихся медикаментозной терапии, грудное вскармливание может быть отсрочено на время лечения при сохранении лактации.

Хирургическое лечение
Необходимость в хирургическом лечении возникает при тромбозах во время беременности и в послеродовом периоде. Вопрос о необходимости хирургического лечения, в том числе о постановке кавафильтра для профилактики тромбоэмболии легочной артерии, решают совместно с сосудистыми хирургами.

Обучение пациентки
Если у пациентки установлен диагноз антифосфолипидного синдрома, ее необходимо проинформировать о необходимости лечения во время беременности и проведения мониторинга за состоянием плода. При появлении признаков венозного тромбоза сосудов ног - покраснения, отека, болезненности по ходу вен - нужно срочно обратиться к врачу.

Показания к консультации у других специалистов
Пациенток с тромбозами в анамнезе акушеры-гинекологи ведут совместно с сосудистыми хирургами. При возникновении венозных тромбозов в послеродовом периоде вопрос о замене прямых антикоагулянтов (гепарин натрия) на непрямые (антагонист витамина K - варфарин) и о продолжительности антитромботического лечения решают совместно с гематологом и сосудистым хирургом. В случае возникновения тромбоза мозговых сосудов, печеночной недостаточности (тромбоз печеночных вен - синдром Бадда-Киари), тромбоза мезентериальных сосудов (некроз кишечника, перитонит), нефротического синдрома, почечной недостаточности, тромбоза артерий сетчатки необходимы консультации невролога, гепатолога, нефролога, хирурга, ревматолога, окулиста и др.

Дальнейшее ведение
Пациентам антифосфолипидного синдрома с сосудистыми тромбозами необходимы контроль гемостаза и наблюдение у сосудистого хирурга, ревматолога и после завершения беременности. Вопрос о целесообразности и длительности терапии антикоагулянтами и антиагрегантами (включая ацетилсалициловую кислоту и варфарин) решают индивидуально.

Аллоиммунные нарушения
В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят:
- наличие у супругов повышенного (более 3) количества общих антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (часто наблюдают при родственных браках);
- низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери; повышенное содержание естественных клеток-киллеров в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности;
- высокие уровни концентрации ряда цитокинов в эндометрии и сыворотке крови, в частности γ-интерферона, фактора некроза опухоли а, интерлейкинов-1 и -2.

В настоящее время аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности, и пути коррекции указанных выше состояний находятся в стадии изучения. Нет единого мнения о методах терапии. По данным одних исследователей, активная иммунизация лимфоцитами неэффективна, другие авторы описывают значимый положительный эффект при такой иммунизации и лечении иммуноглобулинами.

В настоящее время в качестве одного из иммуномодулирующих средств в ранние сроки беременности рассматривают прогестерон. Иммуномодулирующая активность дидрогестерона и натурального прогестерона является одним из ключевых механизмов сохранения беременности. В частности, в исследованиях доказана роль дидрогестерона в суточной дозе 20 мг у женщин с привычным выкидышем в I триместре беременности при повышенном уровне CD56-клеток в эндометрии.

Генетически обусловленные тромбофилии
К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий.
• Дефицит антитромбина III.
• Мутация гена фактора V Лейден.
• Дефицит протеина С.
• Дефицит протеина S.
• Мутация гена протромбина G20210A.
• Гипергомоцистеинемия.

Обследование для выявления редких причин тромбофилии необходимо, если наблюдались следующие явления:
- тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
- достоверные эпизоды венозных и (или) артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
- рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственников;
- тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
- повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
- раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром.

Дефицит антитромбина III
Антитромбин III - эндогенный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, XIa, Xa, IXa, VIIIa, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Частота этой патологии сильно отличается у разных этнических групп. У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000; по некоторым данным, - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Различают два типа наследственного дефицита антитромбина III:
- I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
- II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции.

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:
- тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
- привычное невынашивание беременности;
- антенатальная гибель плода;
- тромбофилические осложнения после приема пероральных контрацептивов.

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствии гепарина.

При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени.

В норме уровень антитромбина III составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациентки погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение абсолютно необходимо. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарин-индуцированные тромбозы.

При беременности препараты выбора - низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С
Протеин С - эндогенный антикоагулянт, зависимый от витамина K глико-протеин, синтезируется в печени в неактивной форме.

Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Va и VIIIa, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Va и VIIIa в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде. Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди пациенток с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают приблизительно в 10% случаев.

Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей составляет 30-60% от нормы, гомозиготные - практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Различают два типа наследственного дефицита протеина С:
- I тип - снижение количества протеина С;
- II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне.

Клинические проявления дефицита протеина С:
- привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%)[115];
- венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
- некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
- повышение риска тромбозов при применении пероральных контрацептивов;
- практическое отсутствие артериальных тромбозов. Дефицит протеина S

Протеин S - неферментный кофактор протеина С в инактивации факторов Va и VIIIa, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же как и протеин С, зависим от витамина K и синтезируется в печени. В крови он существует в двух формах - свободного протеина S и связанного с компонентом системы комплемента 4 (С4).

В норме 60-70% протеина S связано с С4 - регулятором классического пути системы комплемента. Степень связывания протеина S с С4 регулирует содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С. В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде.

Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, гомозиготные носители редки. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Различают два типа наследственного дефицита протеина S:
- I тип - уровень свободного протеина S снижен, связанный с С4 - в пределах нормы;
- II тип - снижение уровня и свободного, и связанного протеина S.

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрия. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация гена фактора V лейден
Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С) - наиболее частая генетическая причина тромбофилии у европейского населения. Ген фактора V находится в хромосоме 1, рядом с геном антитромбина. Мутация гена ведет к тому, что в факторе V происходит замена аминокислоты аргинина на глутамин в позиции 506. Именно эта точка служит местом действия активированного протеина С на фактор V. Вследствие замены аминокислот фактор V не активирует протеин С, и в результате этого не происходит деградация факторов Va и VIIIa, а это, в свою очередь, приводит к тромбозам.

При мутации гена фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, но в более старшем возрасте, чем при дефиците антитромбина III и протеинов С и S. Риск тромбозов при резистентности к протеину С чрезвычайно велик. Среди пациенток с этим осложнением частота лейденовской мутации составляет 25-40%. При этой мутации риск тромбозов почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз.

Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. 25-50% пациенток с отслойкой плаценты - носители лейденовской мутации. Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения активированного частичного тромбопластинового времени без активированного протеина С и с ним. Если активированное частичное тромбопластиновое время изменяется незначительно при добавлении активированного протеина С, то это указывает на резистентность к активированному протеину С. Однако у пациенток с подобными акушерскими осложнениями активированного частичного тромбопластинового времени может быть изменено в связи с наличием антифосфолипидного синдрома. В связи с этим более рационально определять мутацию гена методом полимерной цепной реакции.

До настоящего времени нет контролируемых рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации. Однако можно рекомендовать следующую тактику.
• При острых тромбозах во время беременности - гепарин натрия внутривенно в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
• При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.
• После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как в это время максимален риск тромбоэмболии.

Мутация гена протромбина G20210A
Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что данная мутация среди наследственных тромбофилий составляет 1015%, но встречается приблизительно 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%. Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом полимерной цепной реакции. Согласно современным данным, мутации гена протромбина и фактора V часто сочетаются; в таких случаях характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов. Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и у пациенток с мутацией фактора V.

Гипергомоцистеинемия
Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Срединаследственных факторов различают дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Гомоцистеин образуется из метионина путем трансметиленовых реакций. Ключевые ферменты в метаболизме гомоцистеина - цистотионин-синтетаза и метилентетрагидрофолатредуктаза. При этом необходимо присутствие кофакторов - пиридоксина и цианокобаламина - и субстрата - фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность этих ферментов снижается и нарушается метаболизм гомоцистеина, а его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианокобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Нормальное содержание гомоцистеина в плазме - 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и (или) ингибиторов свертывания крови. При лечении гипергомоцистеинемии достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианокобаламином и пиридоксином.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти