MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Клональность в лимфоидной ткани и ее морфологические эквиваленты

Опухоль, как правило, является потомством одной трансформированной клетки (клоном). Однако конструкция генома различных клеток одной и той же опухоли может быть неодинакова. Действительно, соматическая гипермутация (физиологическая перестройка в V-регионе гена тяжелых цепей иммуноглобулинов, индуцируемая при антигенной стимуляции) может происходить и в трансформированных клетках (в том числе «предзлокачественных»), а патологические (вторичные) мутации приобретаются клетками клона в целом независимо друг от друга. Таким образом, гетерогенность опухолевого клона (в широком смысле слова) и субклональная иерархия являются характерной чертой большинства лимфоидных опухолей. Различные субклоны в опухоли могут обладать неодинаковой чувствительностью к химиопрепаратам и препаратам целенаправленной терапии, что обусловливает естественный отбор и объясняет возможность несовпадения деталей генетической конструкции и иммунофенотипа при рецидиве и в первичной опухоли.

Крайним выражением гетерогенности клона (субклонов) является сосуществование двух различных нозологически очерченных форм опухолей, имеющих общие генетические дефекты.


Такие опухоли могут возникать как в одной анатомической области («композитная» лимфома), так и в разных областях (первично-множественные опухоли). При обнаружении двух форм опухолей в одном тканевом образце целесообразно различать композитные лимфомы и трансформацию опухоли низкой степени злокачественности в опухоль высокой степени злокачественности; одновременное выявление неходжкинской лимфомы из мелких клеток и крупноклеточной лимфомы обычно трактуется как трансформация (если не доказано обратное), а сосуществование нескольких типов лимфом из мелких клеток или сочетание лимфомы из мелких клеток и лимфомы Ходжкина - как композитная лимфома. В частности, лимфомы Ходжкина встречаются в сочетании с фолликулярной лимфомой [с наличием t(14;18) в обоих опухолевых компонентах] и лимфомой из мантийных клеток [с наличием в обоих компонентах t(11;14)].


Наличие одинаковых мутаций в клетках лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом объясняется тем, что характерные для этих опухолей транслокации [t(11;14) для лимфомы из мантийных клеток и t(14;18) для фолликулярной лимфомы] возникают еще на этапе pre-B или pro-B бласта как ошибки в ходе V(D)J-рекомбинации, а вторичные трансформирующие события происходят значительно позже.

Для установления клональных взаимоотношений в опухолях смешанного строения необходим молекулярно-генетический анализ каждого из компонентов опухоли, что требует предварительного разделения компонентов, в частности, путем лазерной микродиссекции. Композитные лимфомы (с наличием нескольких опухолевых компонентов в одном гистологическом срезе) встречаются нечасто (по приблизительным оценкам, в 1-4% наблюдений) и обычно трудны для диагностики, особенно если объем доступного материала небольшой, используемые иммуногистохимические панели недостаточны, а молекулярно-генетические исследования ограниченно доступны. Конечно, не все композитные лимфомы родственны генетически; риск возникновения опухолей, в том числе и одновременно нескольких, повышается при сочетании предрасполагающих факторов и неоптимальных регуляторных профилей, контролирующих работу внутриклеточных сигнальных систем, репарацию ДНК и т. д. Рекомендации в отношении стратегии лечения композитных лимфом пока существуют лишь в самой общей форме.

Критерием клональности лимфоидного пролиферата считается обнаружение в клетках идентичных генетических перестроек - в генах иммуноглобулинов (для В-клеток), Т-клеточного рецептора (для Т-клеток). Эти исследования проводятся методом полимерной цепной реакции. Понятие «клональность» в общей онкологии неизбежно ассоциируется с опухолевым ростом. Однако клональность в лимфоидной ткани - не синоним опухоли. Физиологическая антиген-зависимая пролиферация/селекция лимфоидных клеток имеет по определению клональный характер, и в ходе иммунного ответа на ряд антигенов (в частности, вирусных или бактериальных) клональная экспансия может быть весьма значительной. Существенную роль играет выбор объекта для молекулярно генетического исследования. Если им окажется, например, небольшой фрагмент лимфатического узла, содержащий крупный лимфоидный фолликул, - при полимерной цепной реакции может быть получен клональный пик, соответствующий антиген-зависимой пролиферации одного реактивного клона В-клеток.

Однотипные перестройки в других генах/хромосомах (диагностированные при цитогенетическом исследовании, FISH или полимерную цепную реакцию) могут рассматриваться в контексте опухолевого роста, по крайней мере, как этап опухолевой трансформации. Однако изменения, выявленные при молекулярно-генетическом анализе, не являются сами по себе достаточным условием для диагностики опухоли. Прежде всего необходимо «видеть» опухоль клиническими, лабораторными и морфологическими методами.

При морфологическом (иммуногистохимическом) исследовании суррогатным маркером В-клеточной клональности считается значительное нарушение обычной пропорции клеток, экспрессирующих на мембране или в цитоплазме легкие цепи иммуноглобулинов. В норме соотношение клеток, продуцирующих легкие цепи каппа и лямбда, - около 1,8:1. Поскольку выбор легкой цепи происходит еще на стадии костномозгового бласта и в дальнейшем не меняется, существенное преобладание клеток с экспрессией одного типа легких цепей рассматривается как маркер клональной пролиферации. Термином «клональность» при этом не пользуются и нарушение указанного соотношения обозначают как «монотипическая экспрессия» или «рестрикция» легких цепей. Такой осторожный подход является оправданным. С одной стороны, клональность, строго говоря, требует генетических доказательств. С другой - как уже указывалось, не только опухоль, но и физиологическая антиген-зависимая пролиферация/селекция В-клеток в лимфоидной ткани клональна.

Последнее накладывает определенные ограничения на трактовку не только данных полимерной цепной реакции, но и результатов выявления легких цепей иммуноглобулинов, особенно в материале небольшого объема, где физиологическое разнообразие клонов лимфоидных клеток может быть искусственно сужено. В каждом отдельном реактивном фолликуле одновременно присутствует лишь один или несколько клонов В-клеток (с коридором от 1 до 14). При реактивных изменениях встречаются фолликулы очень больших размеров, поэтому в ходе гистологического исследования, например, иглового биоптата лимфоидной ткани в материале может оказаться фрагмент герминативного центра единственного фолликула. Будут обнаружены скопления крупных клеток с монотипической экспрессией легких цепей (как и следует ожидать, имеющие фенотип клеток герминативного центра и очень высокую пролиферативную активность!), которые могут быть приняты за субстрат диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. Еще больше вероятность ошибки при попытке построить диагноз при цитологическом исследовании пунктата лимфатического узла.

Поэтому морфологическую оценку экспрессии легких цепей необходимо проводить в образцах ткани достаточного объема и с обязательным учетом ее структуры. Большинство авторов рассматривают экспрессию легких цепей как монотипическую при соотношении >7:1 (в любую сторону). Есть и рекомендации более дифференцированного подхода (κ:λ >10:1; λ:κ >5:1).

Оценка экспрессии цепей Т-клеточного рецептора в морфологическом материале имеет ряд ограничений. В связи с тем что в нормальных условиях подавляющее большинство (около 95%) Т-клеток экспресси-руют рецепторы, содержащие цепи α и β, а димеры γ/δ экспрессированы на менее 5% клеток, иммуно-гистохимическая оценка конструкции Т-клеточного рецептора может помочь в диагностике только некоторых (в частности, кожных) лимфом, происходящих из клеток и/или экспрессирующих рецепторы γ/δ. В настоящее время доступны антитела к β- и γ-цепям. Сложность заключается еще и в том, что некоторые опухоли, которые были описаны как опухоли из клеток, экспрессирующих только один вид рецептора (например, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома с экспрессией γ/δ), могут в части случаев экспрессировать α/β-рецепторы, при этом клинические и морфологические характеристики опухолей с разными вариантами рецепторов различаются несущественно.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти