MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Врожденные / наследственные коагулопатии

фото Врожденные / наследственные коагулопатии
Генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, так называемые коагулопатии, связаны с дефектом синтеза плазменных факторов коагуляции.

Сопоставление клинико-лабораторных проявлений различных форм наследственных коагулопатий позволяет сделать вывод, что далеко не все из них могут быть обозначены как геморрагические диатезы. Об этом свидетельствуют следующие факты. Часть наследственных нарушений коагуляционного гемостаза не сопровождается клиническими проявлениями кровоточивости и выявляется, как правило, случайно при лабораторном исследовании в связи со значительным нарушением свертываемости крови. К таким видам патологии относят нарушение синтеза фактора Хагемана (фактор XII), прекалликреина (фактор Флетчера), высокомолекулярного кининогена (фактор Вильсона-Фложака), часть молекулярных дефектов фибриногена.

Собственно геморрагические диатезы включают лишь те формы врожденных коагулопатий, для которых характерны клинические проявления кровоточивости, а также лабораторные признаки, соответствующие характеру плазменного дефекта. Среди этой группы заболеваний выделяют часто встречающиеся формы (гемофилия А, гемофилия В и болезнь Виллебранда - 96% всех случаев) и редкие формы коагулопатий (нарушение синтеза факторов V, VII, X, XI, XIII и II), на долю которых приходится 4%.

Несмотря на различия в коагуляционном дефекте, при врожденных нарушениях синтеза различных факторов свертывания крови отмечается однотипность клинических проявлений заболеваний, в особенности при легких и умеренно протекающих формах.


Поэтому при дифференциации коагулопатий первостепенную роль играет лабораторное исследование. Установление локализации нарушения в плазменном звене гемостаза важно и для последующего выбора патогенетической терапии, поскольку каждый фактор свертывания имеет свои особенности, определяющие частоту введения и выбор препарата для заместительной терапии.

ЧАСТЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ
Гемофилия А и В
Этиопатогенез. Гемофилия - это врожденное геморрагическое заболевание, обусловленное нарушением синтеза антигемофильных факторов - фактора VIII или IX. Снижение функциональной активности антигемофильных факторов является причиной несостоятельности коагуляционного гемостаза вследствие резкого замедления активации свертывания крови.Гены, ответственные за проявления гемофилии, локализуются на Х-хромосоме и являются рецессивными. Поэтому гемофилией болеют лица мужского пола. Гемофилия А встречается с частотой 1 на 5000, а гемофилия В - 1 на 30 000 новорожденных мальчиков. Женщины, носители гемофильного гена, имеющие вторую нормальную Х-хромосому (гетерозиго-ты), этим заболеванием не страдают, за исключением гомозигот, имеющих двойной набор половых хромосом с патологическим гемофильным геном, - это девочки, отцы которых больны гемофилией, а матери являются передатчицами заболевания.

Наследственный характер заболевания определяется почти у 70% больных гемофилией.


Остальные 30% приходятся на спорадические формы, которые являются результатом мутации в локусе, ответственном за синтез факторов VIII или IX, на Х-хромосоме.

Клиническая картина. В зависимости от уровня активности фактора VIII или IX выделяют три степени тяжести гемофилии. Клинически заболевание характеризуется периодически повторяющимися эпизодами кровоточивости разной локализации. Чаще всего склонность к кровотечениям проявляется в раннем возрасте, но бывают примеры позднего проявления, даже после 20 лет, что характерно для легких форм болезни. Несмотря на то что с гемофилией рождаются, у новорожденных редко отмечается кровоточивость, в том числе после перерезки пуповины. В возрасте 5-6 мес склонность к кровотечениям отмечается у очень немногих детей. Обычно в этом возрасте некоторые родители замечают повышенную кровоточивость при надрывах уздечки языка, подрезании ногтей. Прорезывание молочных зубов обычно не осложняется кровоточивостью, но сами по себе молочные зубы, имеющие очень острые края, могут стать причиной кровотечений из слизистых оболочек полости рта, после прикуса языка, щек, губы. Когда же ребенок начинает вставать, пытаться ходить, возможность травматизации возрастает.


Он чаще падает, вследствие чего в этом возрасте наиболее характерными являются гематомы туловища и головы. В последующем, когда ребенок начинает ходить и бегать, возникают кровоизлияния в суставы, чаще коленные, локтевые, голеностопные.

Причины возникновения геморрагий у больных гемофилией различны. Это могут быть травма, органические изменения (морфологические) слизистых оболочек. При тяжелой форме заболевания наблюдаются «спонтанные» кровотечения, причина которых остается невыясненной. Оперативные вмешательства у больных гемофилией, в том числе и экстракция зубов, осложняются кровоточивостью. Характерно, что кровотечение развивается не сразу после оперативного вмешательства, а через несколько часов и может продолжаться несколько дней и даже недель. Это объясняется тем, что первичный гемостаз (образование тромбоцитарной пробки) у больных гемофилией не нарушен, но нет условий для образования стабильной вторичной гемостатической пробки из-за нарушения свертывания крови.

Как уже упоминалось, тяжесть клинических проявлений при гемофилии во многом зависит от уровня фактора VIII/IX. Чем он выше, тем меньше вероятность «спонтанных» кровотечений. Напротив, снижение фактора VIII/IX менее 5% обусловливает спонтанные рецидивирующие эпизоды кровоточивости, в том числе кровоизлияния в суставы. Кровоизлияния в суставы предрасполагают к повторным геморрагиям в тот же сустав. С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения неуклонно прогрессируют, что может привести к тяжелой дисфункции опорно-двигательного аппарата и инвалидности больного. Опасны для больных гемофилией обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы.

Такие гематомы болезненны, напряжены, иногда флюктуируют, вызывая анемию, повышение температуры, нейтрофильный лейкоцитоз, из-за чего нередко принимаются за флегмону и вскрываются, что еще больше усиливает кровотечения и дальнейшее лечение больного. Опасность таких гематом заключается в том, что они сдавливают окружающие ткани и сосуды, вызывая их некротизирование, а также паралич, контрактуры, нарушение чувствительности, атрофию мышц. Особо опасны обширные кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области, шеи, зева, глотки, которые могут стать причиной стеноза верхних дыхательных путей и асфиксии. Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки у больных гемофилией всегда связаны с травмой и развиваются, как и все кровотечения, через несколько часов и даже суток после травмы, что важно помнить врачу, оказывающему первую помощь больным с этой патологией.иагностика. Значительную помощь в диагностике гемофилии оказывает выявление характера наследования. Наличие сцепленного с полом геморрагического диатеза является убедительным доказательством наличия в семье гемофилии. Этот тип наследования характерен как для гемофилии А (дефицит фактора VIII), так и для гемофилии В (дефицит фактора IX), которые могут быть дифференцированы лишь с помощью лабораторного исследования.

Тесты, характеризующие тромбоцитарное звено гемостаза: количество тромбоцитов, длительность кровотечения и адгезивно-агрегационные показатели - у больных гемофилией в пределах нормы. Характерными лабораторными признаками гемофилии являются нарушения показателей, оценивающих внутренний путь активации свертывания крови, а именно: увеличение времени свертывания венозной крови (может быть в пределах нормы при активности фактора VIII или IX выше 15%), увеличение активированного частичного тромбопластинового времени наряду с нормальными показателями протромбинового и тромбинового времени. Снижение коагуляционной активности фактора VIII или IX является решающим диагностическим критерием для диагностики и дифференциации гемофилии А или В.

Дифференциальная диагностика. Гемофилию А, особенно умеренно выраженные формы заболевания, следует дифференцировать с болезнью Виллебранда, для которой также характерно снижение активности фактора VIII, но при этом наблюдаются увеличение времени кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов с ристомицином, что связано с дефицитом или качественным дефектом фактора Виллебранда.

Лечение. Все больные гемофилией должны проходить лечение в специализированных гемофильных центрах или при отсутствии таковых под наблюдением гематолога, специализирующегося на лечении пациентов с геморрагическими диатезами. Принципы лечения гемофилии А и В идентичны, различия лишь в выборе препаратов и режиме заместительной терапии. Основные терапевтические мероприятия у больных гемофилией направлены на замещение дефицитного фактора как в период геморрагических проявлений, так и с профилактической целью.

Цель профилактического лечения - предупредить развитие гемофилической артропатии и других тяжелых кровотечений.

Профилактическое лечение в виде регулярных инъекций концентратов факторов VIII или IX 2-3 раза в неделю рекомендовано всем пациентам с тяжелой гемофилией. При назначении с заместительной целью гемостатических препаратов (концентратов факторов VIII или IX, полученных из плазмы человека или с помощью генной технологии) врач должен помнить, что после трансфузии активность фактора VIII в крови больного быстро снижается и через 12 ч в циркуляции остается лишь половина первоначально введенной дозы. Поэтому для полной остановки кровотечения необходимы повторные трансфузии гемостатических препаратов каждые 12 ч. Введенный фактор IX циркулирует в крови реципиента дольше - от 18 до 30 ч, поэтому для поддержания его гемостатического уровня достаточно вводить препарат раз в сутки. Выбор препарата и его доза для купирования кровотечений у больных гемофилией определяются интенсивностью геморрагий или, если пациент нуждается в оперативном лечении, - предполагаемым объемом хирургического вмешательства.

Чрезвычайно важно подчеркнуть, что эффективность лечения во многом зависит от срока начала гемостатической терапии. Наибольший эффект достигается при введении препаратов в течение первого часа после появления признаков кровоточивости. Наружные кровотечения из поврежденной кожи, кровотечения из слизистых оболочек носа, ротовой полости могут быть остановлены как введением антигемофильных препаратов, так и местными воздействиями - обработкой кровоточащего участка тромбином, тампоном, смоченным 5-6% раствором ε-аминокапроновой кислоты, давящей повязкой. При необходимости наложения швов следует помнить, что для больных гемофилией это дополнительная травма, которая может усугубить кровотечение.Поэтому эта процедура должна сопровождаться введением гемостатических средств.

В качестве дополнительной терапии могут быть использованы десмопрессин и ингибитор фибриноли-за - транексамовая кислота. Эти препараты преимущественно используются для остановки небольших кровотечений, в том числе из слизистых после экстракции зуба.

Больным гемофилией противопоказаны лекарственные препараты противовоспалительного действия, содержащие ацетилсалициловую кислоту. Назначение их (в том числе и ацетилсалициловой кислоты) даже в небольших дозах (до 100 мг/сут ацетилсалициловой кислоты) может стать причиной тяжелых кровотечений в связи с угнетением функции тромбоцитов, которое сохраняется от5до7 дней после однократного приема препарата.

Одним из факторов, предрасполагающих к кровотечению у больных гемофилией, является инфекция, которая вызывает воспаление в тканях, увеличение кровенаполнения сосудов в пораженной области. Обычные простуды и насморк - нередкие причины носовых кровотечений, кровоизлияний в ткани гортани, а гастроэнтериты - тяжелых геморрагий у больных гемофилией. Поэтому очаги инфекций следует как можно быстрее ликвидировать. На этом этапе врач должен по возможности избегать назначения внутримышечных инъекций из-за опасности возникновения гематомы на месте укола. При необходимости их выполнения объем инъекций не должен превышать 2 мл, а место укола следует прижать пальцем на 5 мин. При простудных заболеваниях больным нельзя назначать банки. Это может способствовать легочному кровотечению, особенно у маленьких детей. Что касается питания больных гемофилией, то оно не отличается от обычного. Не рекомендуются лишь острые, пряные блюда, вызывающие гиперемию слизистых желудочно-кишечного тракта, а также приправы с уксусом, который ингибирует функциональную активность тромбоцитов подобно ацетилсалициловой кислоте.Осложнения заместительной терапии у больных гемофилией

Вследствие частых трансфузий препаратов крови примерно у 30% больных гемофилией А развиваются антитела к фактору VIII. При гемофилии В частота появления ингибитора ниже. Антитела блокируют прокоагулянтную активность вводимых факторов VIII и IX, и это может стать причиной неэффективности гемостатической терапии в обычно принятых объемах. Титр ингибиторов измеряют в Бетесда-единицах. Одна Бетесда-единица представляет количество ингибитора, которое инактивирует 50% одной единицы фактора VIII, введенного в тест-систему, через 2 ч инкубации при температуре 37 °С. Пациентов с низким титром ингибитора можно лечить повышенными дозами фактора. У больных с высоким титром ингибитора гемостатический эффект может быть достигнут лишь при введении препаратов шунтирующего действия, а именно рекомбинантного активированного фактора VIIa или активированного концентрата протромбинового комплекса. Больным с ингибиторной формой гемофилии не следует проводить хирургические вмешательства без согласования с гематологом, необходимо избегать необоснованных назначений препаратов крови, так как это может вызвать еще большее повышение титра ингибитора.

Описанные профилактические мероприятия и принципы заместительной терапии при оказании помощи больным гемофилией применимы при различных формах коагулопатий, пациенты подлежат наблюдению и лечению в специализированных гематологических центрах.

Прогноз. Больные с умеренно выраженной формой гемофилии А обычно не имеют особых осложнений. Тяжелые кровотечения у них развиваются лишь после оперативных вмешательств, повреждений и травм. Пациенты с тяжелой формой заболевания страдают от частых рецидивирующих кровотечений, которые приводят к необратимым деформациям суставов - основной причине их инвалидности. Регулярное введение таким больным гемостатических препаратов с профилактической целью значительно сокращает частоту кровотечений и предотвращает развитие инвалидизирующих осложнений. Широкое применение заместительных препаратов хотя и увеличило продолжительность жизни больных гемофилией, однако летальные исходы от кровотечений еще не редкое явление.Показания к госпитализации. Срочной госпитализации подлежат больные с желудочно-кишечными, почечными, легочными кровотечениями, с гематомами головы, шеи, забрюшинными гематомами, обширными гемартрозами, а также ранениями, которые требуют наложения швов.

Болезнь Виллебранда
Болезнь Виллебранда - наследственная форма геморрагического диатеза, частота которой в популяции составляет 1%. Синонимы: ангиогемофилия (греч. angion - сосуд + гемофилия), геморрагическая капилляропатия. Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным, реже рецессивным типом наследования и двойным дефектом в системе гемостаза - коагуляционным в виде снижения активности фактора VIII и сосудисто-тромбоцитарным нарушением, которое проявляется удлинением времени кровотечения. При этом количество тромбоцитов и собственно функциональная активность кровяных пластинок не изменены.

Заболевание названо по имени финского врача Эрика фон Виллебранда, который в 1926 г. опубликовал сообщение о необычном геморрагическом заболевании у девочки из семьи, проживающей на Аландских островах. По клиническим проявлениям оно было сходно с гемофилией, но, в отличие от гемофилии, наследовалось по аутосомно-доминантному типу и характеризовалось резким удлинением времени кровотечения.

Этиопатогенез. Заболевание связывают с врожденным нарушением синтеза фактора Виллебранда (фВ), который в гемостазе выполняет двоякую функцию. Он является белкомносителем для коагуляционного фактора VIII, обеспечивая ему стабильность в циркуляции. Другой существенной функцией фВ является его участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, а именно в реакциях взаимодействия тромбоцитов с поврежденной сосудистой стенкой на стадиях адгезии, распластывания и агрегации тромбоцитов. В реакциях сосудисто-тромбоцитарного взаимодействия фВ выполняет роль моста между субэндотелиальными структурами поврежденной сосудистой стенки и тромбоцитами, а также между отдельными тромбоцитами. В плазме здорового человека фВ представлен мультимерами с различной молекулярной массой - от 500 тыс. до 20 млн Да.

Каждый мультимер состоит из многократно повторяющихся субъединиц, имеющих специфические места связывания, которые обеспечивают взаимодействие фВ с рецепторами тромбоцитарной мембраны - гликопротеином GpIb на стадиях адгезии и распластывания, GpIIb/ IIIa на стадии агрегации, субэндотелиальными структурами сосудистой стенки - коллагеном, гепарином, а также с фактором VIII. Мультимерная структура фВ обеспечивает высокую плотность доменов связывания, поэтому наибольшей функциональной способностью обладают мультимеры большего размера. Белок фВ кодируется 12 хромосомой и синтезируется в двух независимых клетках - в мегакариоцитах, из которых он поступает в тромбоциты и хранится в α-гранулах наряду с другими адгезивными белками фибриногеном и фибронектином. Основная масса фВ синтезируется в эндотелиальных клетках, откуда он с постоянной скоростью поступает в кровь.

Именно плазменный фВ в циркуляции образует комплекс с прокоагулянтом - фактором VIII, защищая его от разрушения протеолитическими ферментами. Часть синтезируемого в эндотелиальных клетках фВ поступает в субэндотелиальный матрикс, обеспечивая оптимальные условия для взаимодействия тромбоцитов с зоной поврежденного сосуда. И, наконец, еще одна порция белка остается в самой эндотелиальной клетке, как бы про запас, и хранится в специальных гранулах - тельцах Паллади, откуда он выделяется в ответ на определенные стимулы, к которым относятся тромбин, ионофоры кальция, эпинефрин и некоторые лекарственные препараты типа десмопрессина. Следует отметить, что в гранулах хранения тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосредоточены в основном самые большие молекулы фВ, которые соответственно имеют максимальное число мест связывания и наиболее активны в биологическом плане.

Основной причиной развития болезни Виллебранда считают различные количественные или качественные нарушения плазменного фВ, в то время как тромбоцитарный фВ оказывает влияние лишь на тяжесть клинико-лабораторных проявлений заболевания. В зависимости от механизмов нарушения синтеза плазменного фВ различают 3 основных типа болезни Виллебранда: тип 1 - частичный количественный дефицит фВ, наиболее частый, встречается у % больных; тип 3 - полный количественный дефицит фВ, относительно редкий. И, наконец, тип 2, который характеризуется различными качественными нарушениями фВ. Из них наиболее частым является отсутствие в плазме крови больных высокомолекулярных муль-тимеров фВ (подтип 2А). Повышенная аффинность к тромбоцитарному рецептору GP Ib определяет под-тип 2В, сниженная аффинность к фVIII - подтип 2N, снижение функциональной активности тромбоцитов без нарушения мультимерной структуры фВ характерно для подтипа 2М.

Клиническая картина. Первые симптомы болезни Виллебранда обычно появляются в детском возрасте - от 1 года до 5 лет. Хотя заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, наиболее часто встречается у женщин. Наличие двойного дефекта в системе гемостаза определяет особенности кровоточивости при болезни Виллебранда, которые сходны как с тромбоцитопатией, так и с гемофилией. У больных преобладают подкожные геморрагии и кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носа, в тяжелых случаях развиваются спонтанные желудочно-кишечные кровотечения, у женщин нередки меноррагии и кровотечения после родов. Часто кровоточивость развивается сразу после травм и хирургических вмешательств. Кровоизлияния в суставы - редкое осложнение, в основном наблюдается у больных с низким уровнем фактора VIII. Течение заболевания характеризуется периодичностью: кровоточивость сменяется ремиссиями различной продолжительности. У большинства больных заболевание протекает в легкой или среднетяжелой форме. Тяжесть клинических проявлений значительно варьирует даже среди членов одной семьи. Возможно малосимптомное течение болезни Виллебранда (редкие носовые кровотечения), когда болезнь часто остается нераспознанной. Исчезновение клинических и лабораторных признаков болезни Виллебранда наблюдается у некоторых женщин во время беременности, преимущественно с типом 1 болезни Виллебранда. Однако после родов все симптомы болезни вновь появляются. По мере взросления больного тяжесть клинических проявлений заболевания обычно снижается.

Диагностика. Заболевание может быть заподозрено при обнаружении семейной кровоточивости у лиц обоего пола. У больных выявляются признаки нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: удлинение времени кровотечения, при этом количество тромбоцитов, их морфология, а также агрегационная функция тромбоцитов под влиянием аденозиндифосфата, адреналина, коллагена и ретракция кровяного сгустка остаются нормальными. Исключение составляет агрегация пластинок под влиянием антибиотика ристоцетина(ристомицина). У большинства больных болезнью Виллебранда она снижена. Функциональная активность фВ при всех подтипах заболевания, за исключением подтипа 2N, снижена. Она оценивается по степени агрегации тромбоцитов донора в бестромбоцитной плазме больного в присутствии ристоцетина. Это так называемая ристоцетин-кофакторная активность фВ: Rco.

Нарушение коагуляционного звена характеризуется снижением коагуляционной активности фVIII и умеренным удлинением активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени. Время свертывания венозной крови практически не нарушается даже при значительном снижении активности фактора VIII. У больных с типом 1 и 3 болезни Виллебранда иммунным методом определяется снижение или отсутствие в плазме белка фВ. Однако нормальный уровень фВ не исключает наличия заболевания, что характерно для типа 2 болезни Виллебранда. В последнем случае подтверждение болезни Виллебранда должно быть проведено путем исследования мультимерной структуры фВ, а также тестов, характеризующих иные качественные нарушения фВ.

Таким образом, общая стратегия диагностики болезни Виллебранда заключается в выполнении тестов, идентифицирующих следующее.
1) Нарушение фактора Виллебранда:
• определение количества фВ в плазме (фВ: Ag);
• исследование ристоцетин-кофакторной активности (фВ: RСо) для определения активности фВ;
• определение коагуляционной активности фактора VIII, поскольку его стабильность в циркуляции зависит от фВ;

2) подтипы болезни Виллебранда:
• определение мультимера;
• определение ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов для дифференциации подтипа, при котором фВ имеет повышенную чувствительность к ристоцетину Х (тип 2В), от других типов со сниженной чувствительностью;
• исследование фВ в тромбоцитах (количество - фВ: AG и качество - фВ: RСо);
• коллаген-связывающий тест; этот тест определяет связывание фВ с коллагеном, характеризует функциональную активность фВ, как и фВ: RСо;
• тест связывания фВ с фактором VIII, измеряет способность фВ присоединять фVIII.

Диагностировать болезнь Виллебранда несложно только при тяжелом течении, когда у пациентов выявляются все клинико-лабораторные признаки болезни, при этом активность фВ не превышает 30%. Но если клиническая картина геморрагического синдрома выражена умеренно, те или иные симптомы, типичные для болезни Виллебранда, могут не определяться. Это обычно легкие формы заболевания с умеренным снижением активности фВ, которые трудно дифференцировать от нормы. В этих случаях следует помнить, что на уровень фВ в плазме оказывают влияние различные факторы.

Например, у лиц с группой крови 0 уровень фВ снижен примерно на 30% по сравнению с лицами, имеющими группу крови А(II), В(III) или АВ(IV). На уровень фВ влияют гормональные колебания. Он повышается во время беременности и варьируется в течение менструального цикла. Воспаление или стресс также повышают активность фВ, что следует учитывать при обследовании пациентов с подозрением на болезнь Виллебранда. Поэтому в сомнительных случаях, когда данные анамнеза позволяют предположить наличие болезни Виллебранта, но лабораторные показатели сомнительные, необходимо проводить повторные обследования, предпочтительно в период повышенной кровоточивости, а также обследовать родственников пациента, имеющих геморрагические проявления, что позволит выявить максимальное число характерных признаков заболевания.

Дифференциальный диагноз. От тромбоцито-пенической пурпуры БВ отличают наследственная отягощенность, нормальное количество тромбоцитов; от врожденной тромбоцитопатии - нормальные показатели агрегации тромбоцитов под влиянием аденозиндифосфата, коллагена, адреналина; от гемофилии А - аутосомно-доминантный (рецессивный) характер наследования, удлинение времени кровотечения, снижение агрегации тромбоцитов под действием антибиотика ристоцетинаΨ, снижение активности и содержания в плазме фВ.

Наследственную форму болезни Виллебранда следует дифференцировать также от приобретенного синдрома Виллебранда, описанного при лимфопатии, системной красной волчанке, коллагенозах, а также при амилоидозе, при острых отравлениях пестицидом. Для больных с синдромом Виллебранда характерны отсутствие семейного анамнеза геморрагического диатеза и нормальные показатели гемостаза до развития кровотечений. Появление симптомов кровоточивости всегда неожиданное и сопровождается развитием характерных для болезни Вииллебранда нарушений в системе гемостаза. Причиной их в большинстве случаев является появление ингибитора против фВ или качественная аномалия фВ, связанная со значительной абсорбцией высокомолекулярных мультимеров фВ патологическими белками.

Лечение болезни Виллебранда сводится к остановке кровотечений. Небольшие геморрагии могут быть остановлены местными средствами (давящая повязка, тампоны с гемостатической губкой). В случае массивных кровотечений и при подготовке к хирургическим вмешательствам необходима заместительная терапия препаратами, содержащими фВ в комплексе с фактором VIII. Концентрированные препараты фактора VIII неэффективны для лечения больных болезнью Виллебранда из-за денатурации и потери фВ при их изготовлении.

Для определения гемостатической дозы препарата необходимо руководствоваться характером кровотечения, а также показателями активности фактора VIII и первичной длительностью кровотечения. При кровотечениях из слизистых оболочек, в остановке которых ведущую роль играет сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, следует руководствоваться прежде всего показателями длительности кровотечения и активности фВ. Эффективной дозой считается та, которая позволяет достичь нормализации длительности кровотечения на протяжении 8-13 ч от момента трансфузии и поддерживать на гемостатическом уровне активность фВ (40-60%). При гематомах, гемартрозах и перед операцией, в том числе по поводу экстракции зуба, наряду с коррекцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза необходимо корригировать коагуляционный дефект, имеющийся у больного болезнью Виллебранда. Так, если у больного снижена коагуляционная активность фактора VIII, то ее следует повысить и поддерживать на уровне, соответствующем тяжести кровотечения или оперативного вмешательства, как при гемофилии.

Непосредственно после переливания препаратов крови у больных болезнью Виллебранда отмечается быстрое, но кратковременное (до 6-8 ч) повышение активности фактора VIII, за которым следует повторное, позднее (через 8-24 ч после трансфузии) и длительное (до нескольких суток) увеличение активности фактора VIII с постепенным снижением до исходного уровня. В связи с этим пациентам с болезнью Виллебранда бывает достаточно ввести гемостатический препарат 1 раз в сутки, чтобы добиться нормализации коагуляционного гемостаза, как, например, при лечении гематом и гемартрозов. Напротив, при лечении кровотечений из слизистых оболочек, для купирования которых важны реакции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, периодичность трансфузий должна быть не менее 2 раз в сутки с интервалом 12 ч. Больным с типом 3 болезни Виллебранда при массивных кровотечениях наряду с препаратами, содержащими комплекс фВ с фактором VIII, рекомендуют вводить и концентраты тромбоцитов.

Положительный гемостатический эффект дает при болезни Виллебранда препарат десмопрессин, но только при типе 1 болезни Виллебранда, при котором имеется частичный количественный дефект фВ без нарушения его структуры. Гемостаз в этом случае объясняется тем, что препарат десмо-прессин способствует выбросу из гранул хранения эндотелиальных клеток и тромбоцитов нормального в функциональном отношении фВ. Эффект фактически молниеносный, но максимальные значения достигаются примерно через 1 ч после внутривенного введения препарата. Если лечение необходимо продолжить, то введение препарата следует повторять с интервалом 8-12 ч. Десмопрессин может применяться как парентерально (внутривенно или подкожно), так и назально. Интраназальный спрей удобен для домашнего лечения. Препарат эффективен не более 3 дней, что обусловлено необходимостью синтеза новой порции фВ.

Однако десмопрессин нет смысла назначать больным с типом 3 болезни Виллебранда, так как у них нет фВ ни в эндотелиальных клетках, ни в тромбоцитах. Неэффективен препарат и при типе 2 БВ, поскольку при этом варианте заболевания синтезируется качественно неполноценный белок. Увеличение концентрации такого фВ может быть просто опасным. Например, при подтипе 2В болезни Виллебранда повышение уровня фВ, обладающего повышенной аффинностью к тромбоцитарному рецептору GPIb, может вызвать осложнение в виде тромбоцитопении, что еще больше усугубит нарушение гемостаза и усилит геморрагический синдром.Как и при гемофилии, больным болезнью Виллебранда противопоказаны средства, которые повышают тенденцию к кровоточивости, в том числе антикоагулянты, антиагреганты.

Профилактика. Для предупреждения кровотечений у лиц, страдающих болезнью Виллебранда, необходимо максимально исключить травмирование, запретить прием препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту как усиливающих дефект первичного гемостаза. Оперативные вмешательства проводить по жизненным показаниям. Для предупреждения кровотечений в родах все беременные с болезнью Виллебранда должны наблюдаться гематологом. Особое внимание требуется женщинам, у которых во время беременности не происходит коррекции нарушенных показателей гемостаза. Как правило, в родах и раннем послеродовом периоде у них развиваются тяжелые кровотечения, которые можно предупредить введением препаратов, содержащих фВ.

Прогноз при болезни Виллебранда в большинстве случаев благоприятен, за исключением наиболее тяжелых форм (тип 3 БВ). С возрастом у больных с типом 1 и 2 болезни Виллебранда возможно спонтанное стихание болезни и даже полное исчезновение клинических и лабораторных признаков заболевания.

Редкие формы врожденных коагулопатий
Врожденные коагулопатии вследствие недостаточности синтеза факторов свертывания крови XI (гемофилия С), Х (болезнь Стюарта-Прауэра), VII (гипоконвертинемия), V (парагемофилия), V+VIII, II (гипопротромбинемия), XIII и I (а- и дисфибрино-генемии) встречаются редко, всего в 4-6% случаев общего числа коагулопатий. Частота встречаемости редких форм коагулопатий, как правило, составляет 1:1 000 000-2 000 000 в популяции, и только дефицит фактора VII - 1:500 000.

Обычно эти формы коагулопатий наследуются по аутосомно-рецессивному, реже доминантному типу, что определяет заболеваемость лиц мужского и женского пола.Коагулопатии вследствие дефицита факторов II, V, VII, X и фибриногена характеризуются преобладанием кровотечений из слизистых, у женщин часто наблюдаются меноррагии. Тяжелые кровотечения с преобладанием внутримышечных отмечают у больных с дефицитом факторов VIII+V, XI и XIII. Преобладание кровотечений из слизистых у пациентов с дефицитом факторов II, V, VII, X и I по сравнению с другими формами коагулопатий (XI, VIII+V, XIII) объясняют неполноценностью тромбоцитар-ной пробки, обусловленной недостатком образования ранних порций тромбина на стадии инициации свертывания крови по внешнему пути и фибриногена при а- и гипофибриногенемии.

Врожденные аномалии фибриногена
Этиопатогенез. Молекула фибриногена представляет собой гомодимер, каждая половина которого состоит из трех различных полипептидных цепей - Aa, Ββ и γ. Гены для всех трех цепей расположены на хромосоме 4.

Выделяют следующие формы врожденных аномалий фибриногена.
1. Афибриногенемия - полное отсутствие фибриногена, который не определяется иммунологическим методом.
2. Гипофибриногенемия - снижение уровня нормального фибриногена.
3. Дисфибриногенемия - характеризуется различными структурными нарушениями молекулы фибриногена (описано более 100 структурных дефектов), которые приводят к изменению его функциональных свойств. Обычно у пациентов с дисфибриногенемией с помощью функциональных методов определяется низкий уровень фибриногена, в то время как иммунологические исследования показывают нормальное или даже повышенное содержание белка.

Афибриногенемия/гипофибриногенемия
Клиническая картина
Афибриногенемия проявляется кровоточивостью различной степени тяжести, включая кровотечения, угрожающие жизни, и спонтанные кровоизлияния. Наиболее характерными являются жалобы на длительные кровотечения из пуповины, из слизистых, а также на плохое заживление ран. Нередко у пациентов с афибриногенемией возникают гематомы. Описаны кровоизлияния в центральную нервную систему, забрюшинные гематомы. Геморрагические проявления имеют тенденцию к частым рецидивам.

Гипофибриногенемия. Клинические проявления напоминают таковые при афибриногенемии, но менее выраженные по тяжести, в основном провоцируются травмой или оперативным вмешательством.

У женщин, страдающих а- или гипофибриногене-мией, нередко происходит самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках (6-7 нед), что свидетельствует о значимости фибриногена для имплантации. Описаны кровотечения непосредственно перед родами и в послеродовом периоде у женщин с данными нарушениями фибриногена. Парадоксально, но при афибриногенемии могут быть и тромботические осложнения, механизм развития которых до настоящего времени не объяснен.

Дисфибриногенемия. Клинический фенотип этого заболевания до конца остается не выясненным. В настоящее время имеются сведения о том, что в 53% случаев дисфибриногенемия клинически ничем не проявляется, в 26% отмечаются геморрагии и в 21% - тромбозы.

Геморрагический синдром при данной коагулопатии характеризуется повышенной кровоточивостью после родов, в связи с оперативными вмешательствами, а также после экстракции зуба. При низком уровне фибриногена описаны кровоизлияния в центральную нервную систему, кровотечения из пуповины и плохое заживление ран. В литературе имеются сведения более чем о 50 больных с дисфибриногенемией и клиническими проявлениями тромбоза (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбофлебит, некроз кожи) в молодом возрасте (в среднем в 32 года). Артериальные тромбозы встречаются значительно реже, чем венозные.

Диагностика. При обследовании пациента с геморрагическими проявлениями, наряду с определением активированным полным тромбоплатиновым временем и протромбинового времени, обязательно проводится определение уровня фибриногена (методом Клауса) и тромбинового времени.

Афибриногенемия характеризуется выраженным удлинением активированного парциального тромбоплатсинового времени, протромбинового и тромбинового времени, уровень фибриногена обычно не определяется с помощью функционального и иммунологического исследования.

Гипофибриногенемия. При этом нарушении все вышеперечисленные коагуляционные показатели снижены пропорционально уровню фибриногена. При этом наиболее чувствительно реагирующим тестом является тромбиновое время. Уровень коагулируемого фибриногена снижен, как и содержание белка.

Дисфибриногенемия. Чувствительными тестами для диагностики является тромбиновое и рептилазное время. Они обычно удлинены, но могут быть в норме и даже укорочены. Наиболее чувствительным из них для диагностики считается рептилазное время. Активированное парциальное тромбопластиновое время и протромбиновое время также могут быть удлинены, но они менее чувствительны к выявлению дефекта. Считают, что чувствительность коагуляционных тестов зависит от характера мутации, обусловливающей дисфибриногенемию. Функциональный уровень фибриногена (по методу Клауса) обычно низкий. Для постановки диагноза следует исключить действие гепарина натрия, ингибирование тромбина ингибиторами тромбина или нарушение полимеризации фибрина вследствие повышения содержания продуктов деградации фибрина/фибриногена, наличия парапротеинов. Поскольку большинство дисфибриногенемий наследуется как доминантный признак, полезным будет обследование родственников больного для подтверждения наследственного характера заболевания и исключения приобретенных форм.

Лечение. Снижение уровня фибриногена менее 0,5 г/л является фактором риска развития кровотечений. Для лечения и предупреждения кровотечений при операциях и перед родами у больных с а- и гипофибриногенемией могут быть использованы свежезамороженная плазма, концентраты фибриногена в дозе достаточной, чтобы повысить уровень фибриногена более 1 г/л. При этом следует помнить, что период полувыведения фибриногена составляет от 3 до 5 дней, это позволяет осуществлять трансфузии 1-2 раза в неделю в зависимости от интенсивности кровотечения. Для осуществления гемостаза при поверхностных кровотечениях может быть использован фибриновый клей, транексамовая кислота эффективна для предупреждения кровотечений после экстракции зуба, а также для остановки кровотечений из слизистых оболочек.

Дефицит фактора VII
Этиопатогенез. Различают несколько генетических вариантов врожденного дефицита фактора VII, которые наследуются как аутосомный рецессивный признак. Тенденция к кровоточивости не всегда коррелирует с уровнем фактора VII в плазме больного. При низкой активности фактора VII геморрагические проявления могут быть минимальными, а при более высоких показателях фактора - выраженными. Полагают, что это связано с наличием различного полиморфизма гена фактора VII, определяющего гемостатическую роль этого прокоагулянта в инициации свертывания крови. Однако геморрагические симптомы, как правило, отмечаются у больных при снижении активности фактора VII менее 10%.

Клиническая картина. Наиболее характерными проявлениями данной коагулопатии являются носовые кровотечения, кровотечения из слизистых оболочек полости рта; меноррагии у женщин, нередко приводящие к анемизации. В редких случаях встречаются гемартрозы и забрюшинные гематомы. Для пациентов с тяжелым дефицитом фактора VII (менее 2%) характерны кровоизлияния в центральную нервную систему, которые в основном развиваются сразу после рождения и нередко заканчиваются летальным исходом.

Диагностика. Для пациентов с дефицитом фактора VII характерны удлинение протромбинового времени и нормальные показатели активированного прациального тромбоплатсинового времени, тромбинового времени и концентрации фибриногена. У больных с данной формой коагулопатии, кроме того, увеличена длительность кровотечения, при этом функциональная активность тромбоцитов не изменена. Нарушение этого показателя может быть объяснено ослаблением процесса активации тромбоцитов в зоне повреждения сосудистой стенки из-за недостаточного образования малых порций тромбина под действием комплекса тканевого фактора/фактор VIIa на первой стадии инициации свертывания крови. Для окончательного установления диагноза обязательным является исследование активности фактора VII.

Функциональная активность фактора VII оценивается на основе одноступенчатого протромбинового времени. В некоторых случаях отмечают расхождение в показателях активности фактора при использовании тромбопластинов, полученных из различных источников сырья.

Считается, что наиболее корректные результаты дают тромбопластины из тканей человека. Хранение плазмы при температуре 4 °С до исследования может быть причиной завышения активности фактора VII, что связано с холодовой активацией неактивной формы прокоагулянта.

Прежде чем поставить диагноз коагулопатии, обусловленной дефицитом фактора VII, очень важно исключить дефицит витамина K, в том числе в связи с недостаточной функцией печени и приемом варфарина. Особенно сложно поставить диагноз в период новорожденности, для которого характерно физиологическое снижение уровня фактора VII. Следует помнить, что пациенты с врожденным дефицитом фактора VII не реагируют на лечение препаратами витамина K, что может быть использовано в качестве диагностического теста. Во всех сомнительных случаях полезными будут сведения о страдающих кровотечениями родственниках и их лабораторное обследование.

Лечение. В качестве заместительной терапии для купирования кровотечений у больных с врожденным дефицитом фактора VII можно использовать плазму, концентраты протромбинового комплекса, рекомбинантный активированный фактор VII. При проведении хирургических вмешательств уровень фактора VII необходимо повысить, по крайней мере, до 20%.

Плазменный фактор VII имеет очень короткий период полужизни - около 5 ч и менее при тяжелых кровотечениях. В связи с этим препараты, содержащие фактор VII, следует вводить каждые 4 ч, а при лечении рекомбинантным активированным фактором VII - каждые 2 ч до достижения эффективного гемостаза. Для остановки локальных кровотечений рекомендуется применять фибриновый клей. Антифибринолитические препараты, такие как транексамовая кислота, эффективны для лечения меноррагий (по 15 мг/кг каждые 8 ч). Опыта ведения беременности у женщин с врожденным дефицитом фактора VII нет. Но можно предположить возможность развития геморрагических осложнений, что требует особой настороженности со стороны врачей и наличия в стационаре соответствующих гемостатических препаратов.

Детям с тяжелым дефицитом фактора VII в качестве профилактики тяжелых кровотечений рекомендуется вводить концентраты фактора VII от 1 до 3 раз в неделю в дозе от 10 до 50 международных единиц (МЕ)/кг массы больного. Парадоксально, что, несмотря на короткий период полужизни фактора VII, такое лечение оказывается эффективным.

Дефицит фактора Х
Этиопатогенез. Физиологически фактор Х является самым важным активатором протромбина. Присутствие его в протромбиназном комплексе (фактор Х, фактор V, Са2+ на отрицательно заряженных фосфолипидах) в 280 000 раз ускоряет превращение протромбина в тромбин.

Тяжелый дефицит фактора Х характерен для гомозигот и наследуется как аутосомный рецессивный признак с частотой 1:1 000 000 в популяции. Гетерозиготы с аномалией фактора Х встречаются значительно чаще и обычно не имеют проявлений кровоточивости.

Клиническая картина. Пациенты с тяжелым дефицитом фактора Х (менее 1%), в отличие от больных с другими формами редких коагулопатий, имеют наиболее тяжелые проявления кровоточивости, начиная с периода новорожденности. Полагают, что полное отсутствие фактора Х, играющего центральную роль в коагуляционном каскаде, может заканчиваться летальным исходом или внутриутробно, или в самые первые дни жизни. У оставшихся в живых пациентов с тяжелым дефицитом описаны кровотечения из пуповины, кровоизлияния в центральную нервную систему, рецидивирующие гемартрозы с последующим развитием артропатий, тяжелые кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Наиболее частыми проявлениями этого заболевания являются носовые кровотечения. Меноррагии отмечаются у половины женщин репродуктивного возраста. У пациентов с умеренным дефицитом фактора Х (от 1 до 5%) кровотечения обычно возникают в связи с травмами. Напротив, лица с уровнем фактора Х выше 6% особых жалоб на кровоточивость не предъявляют, за исключением легкой склонности к возникновению поверхностных синяков, и выявляются обычно случайно при обычном лабораторном обследовании или при обследовании членов семьи кровоточащего больного.

Диагностика. Дефицит фактора Х позволяет заподозрить одновременно выявленное у больного удлинение протромбинового времени и ативированного плацинтарного тромбопластинового времени на фоне нормальной концентрации фибриногена. Окончательный диагноз может быть поставлен только на основании определения активности фактора Х. Прежде чем поставить диагноз, важно исключить дефицит витамина K, от которого зависит синтез фактора Х, а также другие приобретенные причины нарушения коагуляции. Назначение витамина K не вызывает повышения активности фактора Х у больных с врожденным дефицитом. Дефицит витамина K у новорожденных осложняет диагностику заболевания в первые дни жизни. В этом случае рекомендуется повторить определение активности прокоагулянта после проведения заместительной терапии витамином K.

Лечение пациентов с врожденным дефицитом фактора Х осуществляется ингибиторами фибринолиза (транексамовая кислота), свежезамороженной плазмой, концентратами фактора IX промежуточной очистки. В некоторых случаях даже при минимальном количестве фактора Х гемостатический эффект оказывает рекомбинантный фактор VII. Уровень фактора Х в пределах от 10 до 20% считается достаточным для достижения гемостаза даже в послеоперационном периоде. Поскольку период полужизни введенного фактора Х составляет 60 ч, ежедневных трансфузий препаратов заместительного действия не требуется. Самое главное, чтобы уровень фактора Х не снижался менее 10%.

Следует избегать одновременного использования антифибринолитических средств и препаратов про-тромбинового комплекса. Последние, во избежание тромботических осложнений, нужно использовать с осторожностью у пациентов с заболеванием печени, большими гематомами и травмами, у новорожденных и при дефиците антитромбина III. Во время беременности уровень фактора Х повышается, что может обеспечить благополучие в послеродовом периоде у женщин с его умеренным дефицитом. Назначение препаратов, содержащих фактор Х, рекомендуется сразу после родов женщинам с его тяжелым дефицитом, но с большой осторожностью из-за возможного развития тромботических осложнений. Пациенты с уровнем фактора Х выше 10%, не имеющие симптомов выраженной кровоточивости, обычно не нуждаются в заместительной терапии, за исключением ситуаций, связанных с проведением обширных хирургических вмешательств.

Дефицит фактора II (протромбина)
Этиопатогенез. Протромбин относится к числу факторов, синтез которых зависит от витамина K. Врожденный дефицит протромбина - самая редкая форма среди подобных коагулопатий. Тип наследования, как и при других редких формах врожденных коагулопатий, аутосомно-рецессивный. Поэтому заболевание чаще всего встречается при родственных браках.

Клиническая картина. Различают два клинических фенотипа врожденного дефицита фактора II: дефицит типа 1 (гипопротромбинемия), при котором имеется сочетанное снижение активности и антигена протромбина, и дефицит типа II (диспротром-бинемия), характеризующийся снижением активности протромбина, но нормальным уровнем антигена.

Полагают, что полный дефицит протромбина несовместим с жизнью. Действительно, инактивация гена протромбина в эксперименте приводила к гибели животных внутриутробно или в самые ранние сроки после рождения.

Среди тяжелых геморрагических проявлений самыми частыми у пациентов с дефицитом протромбина типа 1 являются гемартрозы и гематомы. Нередко наблюдаются умеренные кровотечения из слизистых оболочек. Внутричерепное кровоизлияние описано у троих детей, и угрожающее жизни кровотечение из пуповины - у двух новорожденных. У лиц с диспротромбинемией геморрагические проявления относительно слабо выражены или даже отсутствуют.

Диагностика. При дефиците протромбина удлинены и протромбиновое время (наиболее выраженно), и активированное плацентарное тромбопластиновое время. Степень нарушения этих показателей может быть минимальной, а в некоторых случаях они могут быть в пределах нормы. Поэтому специфическое исследование протромбина особенно важно при наличии случаев кровоточивости в семье и нормальных показателей перечисленных скрининговых тестов. Диагноз врожденного дефицита протромбина особенно трудно поставить у новорожденных, имеющих дефицит витамина K. В этих случаях, как и при других дефицитах витамин-К-зависимых факторов, необходимо повторное исследование фактора II после заместительной терапии витамином K.

Лечение. Считается, что для поддержания гемостаза требуется достаточно низкий уровень протромбина - от 20 до 30%. В качестве заместительной терапии у пациентов с выраженным дефицитом протромбина могут быть использованы концентраты факторов протромбинового комплекса, а также свежезамороженная плазма. Введение 1 ЕД протромбина повышает на 1% уровень протромбина в плазме. Таким образом, введения 20-30 ЕД/кг протромбина будет достаточно для остановки кровотечения. Большие объемы, по всей вероятности, необходимы для остановки кровотечений, угрожающих жизни больного. Препараты, содержащие протромбин, назначают каждые 2-3 дня, поскольку период полужизни протромбина равен 72 ч. В литературе отсутствуют сведения об особенностях течения беременности и родов у женщин с дефицитом протромбина. Тем не менее уровень этого фактора у беременных перед родами должен поддерживаться свыше 25%. Профилактическое лечение препаратами заместительного действия показано детям с повторными гемартрозами для предупреждения развития у них артропатий.

Дефицит фактора V
Этиопатогенез. Врожденный дефицит фактора V - очень редкое заболевание, которое наследуется как аутосомный рецессивный признак. В физиологических условиях активированный тромбином фактор V действует как кофактор фактора Ха в реакции превращения протромбина в тромбин. Фактор V синтезируется гепатоцитами и мегакариоцитами и соответственно определяется в плазме и тромбоцитах. В тромбоцитах содержится 20% общего количества белка, циркулирующего в плазме.

Большинство мутаций обусловливают количественный дефект про-коагулянта, в то время как качественные нарушения (снижение коагуляционной активности фактора при нормальном уровне антигена) описаны приблизительно в одной четверти случаев.Клиническая картина. Минимальный гемо-статический уровень фактора V составляет 15%. Умеренный по тяжести геморрагический синдром описан исключительно у гомозигот с уровнем фактора V от 1 до 10%. Кровотечения обычно наблюдаются с детского возраста в виде поверхностных синяков, кровотечений из слизистых оболочек (носовые кровотечения, кровотечения из полости рта).

Гемартрозы и межмышечные гематомы, в отличие от пациентов с дефицитом фактора VIII (гемофилия А), наблюдаются реже и обычно вызваны травмой. Повышенная кровоточивость наблюдается у больных с данной формой коагулопатии после оперативных вмешательств, в том числе после экстракции зуба, и в послеродовом периоде. Имеются единичные сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, гематурии, внутричерепных кровоизлияниях в период новорожденности. Описаны единичные наблюдения развития ингибитора к фактору V как осложнение после повторных переливаний плазмы.

Диагностика. Для дефицита фактора V характерно удлинение активированного плацентарного тромбопластинового времени и протромбинового времени при нормальных показателях других скрининговых тестов - тромбинового времени и концентрации фибриногена. Для подтверждения диагноза требуется определение активности фактора V. Поскольку может быть и другая форма коагулопатии в связи с сочетанным снижением факторов V и VIII, необходимо исследовать активность фактора VIII.

Лечение. Для лечения больных с врожденной коа-гулопатией, обусловленной дефицитом фактора V, в основном используют свежезамороженную плазму. Минимальный эффективный уровень фактора V, достаточный для гемостаза, варьируется у разных пациентов, но обычно не ниже 15%. Для того чтобы достичь такого уровня, требуется введение, по крайней мере, 15-20 мл/кг свежезамороженной плазмы с обязательным контролем активности замещенного фактора. Для лечения кровотечений, особенно из слизистых оболочек, рекомендуется использовать транексамовую кислоту. Положительный эффект описан и при введении больным рекомбинантного активированного фактора VII при условии содержания фактораV выше 1%. В случаях недостаточного гемостаза после введения свежезамороженной плазмы рекомендуют одновременно осуществлять трансфузию тромбоцитов как альтернативного источника фактора V. Хирургические вмешательства должны осуществляться, как и при других формах коагулопатий, под защитой гемостатических препаратов, в данном случае свежезамороженной плазмы, с поддержанием уровня фактора V на уровне 15% или выше. Следует полагать, что аналогичная терапия должна осуществляться в послеродовом периоде у женщин с уровнем фактора менее 1%, хотя подобных описаний в литературе не имеется.

Сочетанный дефицит факторов V и VIII
Этиопатогенез. Комбинированный дефицит факторов V и VIII - редкое аутосомно-рецессивное нарушение. Обычно встречается как следствие родственного брака. Это нарушение объясняют дефектом единственного гена на хромосоме 18 (но не сочетанием дефектных генов факторов V и VIII), который кодирует белок ERGIC-53. Этот белок играет важную роль во внутриклеточном транспорте некоторых протеинов, в том числе факторов V и VIII. Полагают, что синтез этих прокоагулянтов в гепатоцитах не нарушен. Однако дефект белка ERGIC-53 приводит к нарушению прохождения факторов через клетку и поврежденному выделению в циркуляцию.

Клиническая картина. У пациентов с данной формой коагулопатии отмечают редкие эпизоды носовых кровотечений и незначительную склонность к развитию поверхностных синяков. Уровень факторов V и VIII у них обычно в пределах, достаточных для гемостаза. Поэтому тяжелых спонтанных кровотечений, как правило, не бывает. Однако для этих людей характерны кровотечения после оперативных вмешательств, в том числе после экстракции зуба, в связи с травмой. У женщин описаны меноррагии и кровотечения в послеродовом периоде. Эти кровотечения по тяжести обычно соответствуют таковым у больных с изолированным дефицитом фактора V или VIII.

Диагностика. Комбинированный дефицит факторов V и VIII связан с удлинением активированного плацентарного тромбоплатинового времени и протромбинового времени. При этом степень удлинения ативированного плацентарного тромбопластинового времени обычно превосходит изменение последнего показателя. Это можно объяснить тем, что оба фактора принимают участие в реакции активации свертывания по внутреннему пути, для оценки которой используется активированное плацентарное тромбопластиновое время. Изменение протромбинового времени в данном случае будет зависеть исключительно от уровня фактора V.

Лечение геморрагических эпизодов зависит от локализации кровотечения и уровня дефицитных факторов. Обычно используют концентраты фактора VIII, а также свежезамороженную плазму (источник фактора V). Интервалы между трансфузиями составляют 12 ч. При умеренных кровотечениях уровень VIII должен быть повышен до 30%, а при тяжелых кровотечениях и во время оперативных вмешательств - до 50%. Уровень фактора V при введении свежезамороженной плазмы повышают до 25%, что обычно достаточно для гемостаза.

Дефицит фактора XIII
Этиопатогенез. Дефицит фактора XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) наследуется как аутосомный рецессивный признак. Чаще всего этот редкий дефект встречается при браке близких родственников.

Клиническая картина. Наибольший риск возникновения спонтанных кровотечений описан у людей с уровнем фактора XIII ниже 1%. При уровне от 1 до 4% могут наблюдаться умеренные или тяжелые проявления кровоточивости. Почти у 80% пациентов с данной формой коагулопатии описаны кровотечения из пуповины вскоре после рождения. Для этих больных характерны геморрагии на коже, межмышечные гематомы, гемартрозы, внутричерепные кровоизлияния (в 24% случаев), кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Дефицит фактора XIII сопровождается также плохим заживлением ран. В большинстве случаев геморрагический диатез характеризуется тяжелым течением.

Диагностика. Скрининговые тесты на коагуляцию, а именно активированное плацентарное тромбопластиновое время, протромбиновый тест, тромбиновое время и концентрация фибриногена, в пределах нормы. Диагноз ставится исключительно на основании результатов исследования активности фактора XIII по скорости растворения фибринового сгустка в соответствующем лизирующем растворе.

Лечение. Полагают, что пациенты с уровнем фактора XIII менее 1% должны получать профилактическое лечение в виде трансфузий концентрата фактора XIII не чаще чем 1 раз в месяц (период полувыведения фактора XIII - 7-10 дней). Для лечения кровотечений наряду с концентратом фактора XIII используют свежезамороженную плазму, криопреципитат. Полагают, что уровень фактора XIII от 3 до 10% достаточен, чтобы оградить больного от спонтанных кровотечений. При необходимости проведения оперативного вмешательства уровень дефицитного фактора следует повысить до 20-30%, что может быть достигнуто переливанием свежезамороженной плазмы из расчета 10-20 мл/кг массы до операции и в последующие дни до полной остановки кровотечения.

Дефицит фактора XI (гемофилия С)
Этиопатогенез. Дефицит фактора XI наследуется как аутосомный, но не рецессивный признак, поскольку кровоточивость описана у гетерозиготных носителей заболевания. Активация фактора XI осуществляется тромбином, который образуется в начальной фазе свертывания крови за счет комплекса ТФ/VIIa.

Клиническая картина. В отличие от гемофилии А и В, кровоточивость у пациентов с дефицитом фактора XI менее выражена даже при значительном снижении активности этого прокоагулянта. Считается, что проявления кровоточивости наиболее характерны при снижении уровня фактора XI ниже 10% (гемостатический уровень). Чаще всего геморрагические проявления возникают в ответ на травмы, оперативные вмешательства и преимущественно локализуются в областях с повышенной фибринолитической активностью (слизистая оболочка полости рта, мочеполовой тракт). Интересно, что один и тот же больной может кровоточить после одной операции и не проявлять признаков повышенной кровоточивости после другой, - факт, который до настоящего времени не объяснен. У женщин с данной формой коагуло-патии часто отмечаются меноррагии и кровотечения в послеродовом периоде. У новорожденных кровотечения не описаны.

Диагностика. Подозрение на дефицит фактора XI вызывают соответствующий геморрагический анамнез и изолированное удлинение активированного плацентарного тромбопластинового времени. При этом следует помнить, что нормальные показатели этого теста не исключают умеренных форм дефицита, поскольку удлинение активированного плацентарного тромбопластинового времени наблюдается при уровне фактора 40% и ниже. Поэтому окончательный диагноз, как и при других коагулопатиях, может быть поставлен после определения коагуляционной активности фактора XI. В сомнительных случаях важно обследовать родственников больного с любыми жалобами на кровоточивость для подтверждения наследственного характера заболевания и характера коагуляционного дефекта.

У некоторых пациентов данной группы описаны низкие уровни фактора Виллебранда, что может объяснить некоторую вариабельность клинических проявлений, характерную для больных с дефицитом фактора XI.

Лечение. Для лечения используют свежезамороженную плазму из расчета 15-20 мл/кг массы тела, что позволяет повысить уровень фактора XI до 30% и выше у больных с тяжелым дефицитом, которого достаточно для остановки кровотечений и проведения небольших оперативных вмешательств. Учитывая период полувыведения фактора XI, равный 52±22 ч, ежедневные трансфузии свежезамороженной плазмы не требуются. В условиях проведения обширных оперативных вмешательств, которые требуют более высокого уровня фактора XI - до 70%, свежезамороженная плазма не применяется. В этих случаях может быть использован препарат - рекомбинантный фактор VIIa. Для лечения меноррагий, кровотечений из слизистых оболочек и даже для профилактики кровотечений после экстракции зуба может быть использована транексамовая кислота в обычных дозах.

Оцените статью: (9 голосов)
3.56 5 9

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглабинов
Анемии. Часть 1
Анемии. Часть 2
Апластическая анемия
Геморрагические диатезы


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти