MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Тромбофилии

фото Тромбофилии
Врожденные и приобретенные нарушения в системе гемостаза, предрасполагающие к развитию тромбоза
За последние годы практические врачи все чаще сталкиваются с термином «тромбофилия». И нередко тромбофилия трактуется ими как заболевание, для которого характерна постоянная угроза тромбоэмболических проявлений, в связи с чем пациент получает рекомендации о пожизненном применении антитромботических препаратов. Однако это далеко не так, поскольку тромбофилия - это не заболевание!

Согласно современному представлению, термин «тромбофилия» означает лишь предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных нарушений в системе гемостаза. Огромный интерес к данной проблеме объясняется в первую очередь ее клинической значимостью, поскольку тромбоэмболические заболевания по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах. По оценке экспертов, каждый десятый житель Земли в течение жизни испытывает такие серьезные последствия тромботических процессов, как острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей и другие клинические проявления венозного и артериального тромбоза.


В настоящее время при соответствующей диагностической базе удается установить причины тромбоза в 80% случаев. По происхождению тромбофилии подразделяются на наследственные и приобретенные.

Наследственные тромбофилии
Эпидемиология
Дефицит естественных антикоагулянтов - это классическая форма наследственной тромбофилии, впервые обнаруженная в середине XX в. у больных с венозным тромбозом. Ее отличительной особенностью является высокая пенетрантность с заболеванием, что подтверждается частым положительным семейным анамнезом у таких больных. Механизм биохимического действия естественных антикоагулянтов заключается в ингибировании определенных факторов свертывания крови посредством их частичного протеолиза или ковалентного связывания. К числу астественных антикоагулянтов относят антикоагулянты, протеины С и S.

Главной мишенью антикоагулянтов является тромбин, а также активированные формы факторов IX, X, XI и XII. В 1965 г. O. Egeberg впервые описал дефицит антикоагулянтов как причину тромбофилии в семье с рецидивирующими эпизодами ВТ. Указанная аномалия гемостаза стала, таким образом, первой из известных форм наследственной тромбофилии .


Активированный протеин С обладает антикоагулянтными свойствами благодаря его способности к специфическому протеолизу факторов Va и VIIIa, участвующих в генерации тромбина. Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит протеин S. Дефицит протеина С был впервые описан J.H. Griffin и соавт. в 1981 г., а дефицит протеина S - P.C. Comp и соавт. в 1984 г.Мутация G1691A в гене фактора V и феномен «устойчивости к активированному протеину С». В 1993 г. группа ученых из г. Лейден (Нидерланды) обнаружила, что у некоторых людей добавление к плазме крови активированного протеина С не приводит к обычному увеличению активированного парциального тромбопластинового времени.

Исследования показали, что этот феномен является наиболее частой протромботической аномалией гемостаза и обнаруживается у 20-40% больных c ВТ. В подавляющем большинстве случаев данный фенотип обусловлен аминокислотной заменой Arg506Gln в факторе V, которая расположена в месте главного сайта его специфического протеолиза под действием. В результате этой замены активная форма фактора V становится устойчивой к АПС-опосредованной инактивации и сохраняет свои прокоагулянтные свойства в течение более длительного времени, по сравнению со своей нормальной изоформой.


Данный вариант фактора V получил в литературе название «фактор V Лейден».

Среди лиц европеоидной расы от 2 до 15% населения являются носителями мутации 1691GA в гене фактора V (FV Лейден), тогда как у коренных жителей Америки, Азии и Африки она практически не встречается. Гетерозиготное носительство указанного дефекта наиболее распространено в общей популяции и сопряжено с увеличением риска развития тромбоза в венозном русле в 3-8 раз. У гомозиготных носителей мутации FV Лейден этот показатель может достигать от 50 до 100. Некоторые авторы указывают также на увеличение риска артериальных тромбозов в молодом возрасте у лиц с лейденской мутацией.

Мутация G20210A в гене фактора II (протромбина)
В 1996 г. S.R. Poort и соавт. при исследовании 28 семей с необычно высокой кластеризацией ВТ обнаружили мутацию G→A в позиции 20210 3 - нетранслируемой области гена фактора II, ассоциированную с высоким риском ВТ. Механизм патологического действия данной нуклеотидной замены связан с повышением уровня синтезируемого протромбина.

Доля носителей генетического варианта «FII 20210A» в различных европейских популяциях составляет от 1 до 4%, тогда как среди коренных жителей Америки, Азии и Африки этот аллель обнаруживается существенно реже. По данным разных авторов, среди лиц с ВТ носительство аллеля «FII 20210A» встречается с частотой 3-18%, а величина относительного риска развития ВТ составляет от 2 до 8. Кроме того, мутация G20210A в гене протромбина ассоциирована с увеличением риска развития артериальных тромбозов в молодом возрасте.

«Мультигенная» форма наследственной тромбофилии
К началу XXI в. стало очевидным, что наследственные тромбофелии носит гетерогенный характер и, наряду с вышеперечисленными аномалиями гемостаза, может быть обусловлена целым спектром других протромботических нарушений. Особый интерес представляет «мультигенная» форма наследственных тромбофелий, которая является результатом сочетания у индивида нескольких генетических факторов, независимо или синергично модифицирующих риск развития тромбоза. К их числу относятся аллельные варианты различных генов, обусловленные полиморфизмом ДНК и ассоциированные с развитием определенных протромботических сдвигов в системе гемостаза.

Генетический полиморфизм компонентов плазменного звена гемостаза
В ряде исследований было продемонстрировано, что полиморфизм фактора IG-455A является независимым предиктором уровня фибриногена в плазме крови. Кроме того, вариант -455А в большей степени, по сравнению с аллелем -455G, подвержен активации под действием ИЛ-6 и, возможно, других медиаторов иммунного ответа. Гомозиготное состояние по аллелю -455A обнаруживается у 3-20% лиц европеоидной расы и ассоциировано с увеличением как базального (на 10-30%), так и индуцированного уровней фибриногена, по сравнению с «нормальным» генотипом -455GG. При гетерозиготном носительстве этого генетического варианта концентрации фактора I имеют промежуточные значения. Рядом авторов показано, что наличие аллеля -455A является фактором риска периферического и коронарного атеротромбоза, неблагоприятного прогноза (особенно, у гомозигот по этому варианту), а также ассоциировано со степенью атеросклеротического поражения сосудов.

Полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1-675 4G/5G)
Снижение активности фибринолитической системы является характерным признаком большинства тромботических осложнений. Наиболее серьезной наследственной аномалией фибринолитической системы является дефект плазминогена, приводящий к неспособности образования активной формы - плазмина, либо значительному снижению его активности. Однако дисплазминогенемия встречается очень редко, и ее скрининг с помощью молекулярных методов не является оправданным. Наиболее же частой причиной уменьшения фибринолитического потенциала является недостаточно эффективная конвертация плазминогена в плазмин, обусловленная снижением активности тканевого или/и урокиназного активаторов плазминогена.В последнее время большое внимание уделяется роли ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) в снижении фибринолитического потенциала индивида.

Повышение уровня PAI-1 не только является частым наблюдением при тромбозах, но также имеет в ряде случаев прогностическое значение. Важной генетической детерминантой уровня PAI-1 является полиморфизм 4G/5G в 5-нетранслируемой области гена. Аллели 4G и 5G характеризуются различным базальным уровнем экспрессии PAI-1 (у гомозигот 4G/4G он на 25-30% больше, чем у носителей аллеля 5G), но и по-разному отвечают на стимуляцию ИЛ-1. Рядом авторов показано, что полиморфизм 4G/5G может существенно влиять на уровень PAI-1 у лиц с такими факторами риска атеротромбоза, как курение, гипертензия, гипертри-глицеридемия. Сложный характер взаимоотношений генетической детерминанты с приобретенными факторами риска свидетельствует о важности определения уровня PAI-1 в плазме, наряду с проведением молекулярно-генетического тестирования полиморфизма -675 4G/5G.

Полиморфизм в гене фактора XII свертывания крови (FXIIC46T)
Активированная форма фактора XII свертывания крови (фактора Хагемана) обладает целым рядом функциональных активностей, в том числе способствует конверсии плазминогена в плазмин. Большинство исследователей относят дефицит фактора XII к числу протромботических нарушений гемостаза, отмечая при этом повышенный риск развития как артериальных, так и венозных тромбозов. Максимальные значения уровня и активности фактора Хагемана наблюдаются у гомозиготных носителей аллеля 46С, тогда как у лиц с генотипом 46ТТ эти показатели существенно ниже. По данным проведенных к настоящему времени исследований, генотип 46ТТ обнаруживается у 5-10% населения различных европейских стран, что в несколько раз превышает частоту встречаемости дефицита фактораXII в этих популяционных группах. По-видимому, данное различие объясняется наличием иных внешних или/и генетических факторов, влияющих на уровень или/и активность фактора Хагемана в плазме. Подтверждением этому могут служить неудачные попытки установить прямой протромботический эффект полиморфизма С46Т в большинстве исследований.

Полиморфизм в гене A-субъединицы фактора XIII свертывания крови
Основная функция фактора XIII заключается в формировании и стабилизации фибринового сгустка. Помимо редких мутаций, вызывающих дефицит фактора XIII и развитие геморрагий, описан ряд аллельных вариантов гена FXIII, способных оказывать влияние на функцию этого белка. Наибольший интерес представляет полиморфизм G163T в гене A-субъединицы фактора XIII, приводящий к аминокислотной замене Val34Leu. Показано, что гомозиготная форма Leu34Leu фактора XIII активируется под действием меньших доз тромбина и с более высокой скоростью, чем «нормальная» форма прокоагулянта. Высокая трансглутаминазная активность фактора XIII часто обнаруживается у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако имеющиеся результаты немногочисленных ассоциативных исследований пока не позволяют сделать однозначный вывод о роли полиморфизма Val34Leu фактора XIII в развитии тромботических заболеваний.

Генетический полиморфизм компонентов тромбоцитарного звена гемостаза
Комплекс GpIIb/IIIa является «классическим» рецептором фибриногена, который опосредует агрегацию активных форм тромбоцитов. Замена Т1565С в гене GpIIIa была открыта благодаря ее способности влиять на иммуногенные свойства тромбоцитов. В связи с этим данный полиморфизм в литературе также обозначается как «HPA-1» (human platelet antigen 1) или PlA1/A2. Мутация Т1565С расположена в непосредственной близости от сайта связывания рецептора GpIIb/IIIa с лигандом - фибриногеном. Предполагают, что полиморфизм PlA1/A2 может оказывать влияние на аффинность данного взаимодействия и агрегационные свойства тромбоцитов.vНосительство аллеля 1565С гена GpIIIa выявляется в различных европейских популяциях с частотой 15-35%. Первоначально данный генетический вариант был описан как фактор риска ишемической болезни сердца. Рядом авторов была выявлена ассоциация между носительством аллеля 1565С и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий, а также неблагоприятным прогнозом при остром инфаркте миокарда. Данные о роли полиморфизма гена GpIIIa в патогенезе ВТ остаются противоречивыми. По всей видимости, риск развития тромбоза в случае носительства варианта GpIIIa 1565С в значительной степени модифицируется целым рядом других факторов, таких как курение, уровень фибриногена, а также наличием иных протромботических аллелей в генотипе индивида.

Полиморфизм в гене гликопротеина Iba
Ген GpIba кодирует α-субъединицу гликопротеина Ib, который в комплексе с GpV и GpIX образует уникальный тромбоцитарный рецептор GpIb/IX/V, основной лиганд которого - фВ. К настоящему времени описано три различных полиморфизма гена GpIba, из которых наибольший интерес представляет замена С434Т. Как и в случае полиморфизма T1565C в гене GpIIIa, данная замена приводит к изменению иммуногенных свойств гликопротеина и является основой аллоантигенной системы тромбоцитов HPA-2. Поскольку указанная аминокислотная позиция находится в непосредственной близости от сайта связывания GpIbα с фВ, а также высокоаффинного сайта связывания с тромбином, полагают, что полиморфизм С434Т способен оказывать влияние на функциональные свойства рецептора GpIb/IX/V.

В различных европейских популяциях носительство аллеля 434Т (HPA-2b) наблюдается у 10-15% жителей. В ряде исследований показано, что этот генетический вариант ассоциирован с риском развития острого инфаркта миокарда и ишемическо-го инсульта, особенно у лиц молодого возраста или/и с положительным семейным анамнезом артериального тромбоза. В то же время распределение аллелей полиморфизма С434Т среди больных с ВТ существенным образом не отличается от такового в здоровой популяции.Полиморфизм в гене гликопротеина la (Gpla С807Т).

Гликопротеин Iа входит в состав рецептора GpIa/IIa, который является основным рецептором коллагена. Взаимодействие GpIa/IIa с коллагеном в месте повреждения сосудистой стенки инициирует первичную адгезию тромбоцитов и сопровождается целым рядом реакций, обеспечивающих дальнейшую активацию кровяных пластинок с высвобождением содержимого гранул и последующей агрегацией. Это во многом объясняет существующий в настоящее время интерес к изучению роли рецептора GpIa/IIa в развитии тромбоза сосудов различного калибра и локализации.

В результате ряда исследований выявлена зависимость между плотностью рецептора GpIa/IIa на плазматической мембране тромбоцитов и полиморфизмом GpIa С807Т. Данная нуклеотидная замена, хотя и находится в кодирующей части гена, является «молчащей», т. е. не приводит к изменению аминокислотной последовательности белка. Возможно, она сцеплена с неизвестным пока полиморфизмом, влияющим на уровень экспрессии гена GpIa. Среди лиц европеоидной расы частота аллеля 807Т составляет около 40%. В ряде работ было показано, что гомозиготное носительство аллеля 807Т ассоциировано с развитием в молодом возрасте таких ТЭЗ, как острый инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Высказывается мнение о возможности синергичного взаимодействия этого генотипа с такими факторами, как курение и носительство аллеля 1565С гена GpIIIa, в увеличении риска развития тромботических проявлений.

Таким образом, результаты исследований последних лет позволили существенно расширить наши представления о роли тромбофилического фактора в развитии целого ряда патологических состояний человека. В то же время молекулярные механизмы формирования протромботических сдвигов в системе гемостаза во многом остаются неясными, что объясняется мультифакторной природой ТЭЗ и сложным характером взаимодействий генетических и экзогенных факторов риска, лежащих в основе или провоцирующих развитие патологических сдвигов в системе гемостаза. Обнаружение большого числа полиморфных позиций в геноме человека, способных оказывать влияние на функциональную активность различных компонентов системы гемостаза, открывает перспективу для изучения феномена насследственной тромбофелии как полигенной патологии. По всей видимости, решающее значение в становлении тромбофилического статуса индивида имеют определенные комбинации протромботиче-ских генетических вариантов, а также их сочетания с различными приобретенными факторами риска.

Клиническая картина. Наиболее частыми клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной врожденными нарушениями различных компонентов системы гемостаза, являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, иногда осложняющиеся легочной эмболией. Частота этих тромбозов достигает 90% всех тромботических эпизодов. Редко встречаются тромбозы мозговых и мезентериальных вен (менее 5%), преимущественно у больных с недостаточностью, протеинов С и S. У больных с резистентностью к эта локализация еще реже. Поверхностные тромбофлебиты чаще всего отмечаются у больных с нарушениями протеинов С, S и резистентностью. Несмотря на то что установлена роль недостаточности протеина S как фактора риска в развитии артериального тромбоза, пока еще мало доказательств, что этот или какой-либо другой дефект антикоагулянтной системы усиливает риск артериальных тромбозов.

Следует особо подчеркнуть, что генетически детерминированная тенденция к тромбозу при различных формах тромбофилии по-разному реализуется в клинических проявлениях. Об этом свидетельствуют следующие факты. Так, клинические признаки тромбоза отмечены только у 50-60% лиц с генетическим дефектом антикоагулянта, протеинов С и S. Причем в 80% наблюдений тромбоз развивается в возрасте до 40 лет и чаще всего у больных с нарушением антикоагулянта. Напротив, лица с резистентностью к антикоагулянту проявляют меньшую склонность к тромбозу - лишь у 21-31% лиц с этим дефектом развиваются тромботические проявления, и 30% из них имеют тромботические осложнения в возрасте до 40 лет.

Приведенные данные позволяют сделать вывод, что различные по генезу тромбофилии имеют различную степень тромбоопасности, которая в меньшей степени выражена у гетерозигот и в наибольшей - у гомозигот. Так, гомозиготы с дефектом антикоагулянта несовместимы с жизнью. Они обычно погибают в первые недели жизни. У гомозигот с дефицитом протеинов С и S нередко развивается молниеносная пурпура сразу после рождения или же в первый год жизни. В то же время у гомозигот с резистентностью к антикоагулянту, которые встречаются достаточно часто - 1:5000, не описано каких-либо угрожающих жизни тромбозов в детском возрасте. Что касается гетерозигот, то у большинства из них тромбоз носит эпизодический характер, часто между эпизодами тромбозов может быть продолжительный бессимптомный период. Эпизодическая природа тромбозов у лиц с врожденной/наследственной тромбофилией означает, что для развития клинических проявлений заболевания должен быть какой-то провоцирующий стимул.

К таким факторам, провоцирующим тромбоз, следует отнести оперативные вмешательства, травмы, беременность, прием контрацептивов, иммобилизацию, онкологические заболевания и другие состояния или заболевания, которые сами по себе вызывают развитие гиперкоагуляции. В условиях усиления гемокоагуляционного потенциала за счет действия вышеупомянутых факторов внешней и внутренней среды противосвертывающая система крови не справляется с повышенной нагрузкой. В результате усиливается генерация тромбина, и риск тромбоза становится необратимым. Риск тромбоза особенно повышается при сочетании генетического дефекта и приобретенных форм тромбофилии, которые связывают с наличием антифосфолипидных антител и гипергомоци-стеинемии.

Диагностика врожденной тромбофилии, обусловленной нарушением компонентов системы гемостаза, представляет определенные трудности, поскольку клинические проявления у больных с различными формами тромбофилии носят однотипный характер. Существенным фактором, осложняющим диагностику, является то, что при обычном исследовании системы гемостаза, принятом в широкой клинической практике, общие коагуляционные тесты, такие как ативированного плацентарному тромбопластиновому времени, протромбиновый тест, концентрация фибриногена и тромбиновое время, остаются нормальными при многих формах тромбофилии либо обнаруживают гипокоагуляцию, как в случаях с аномальным фибриногеном и антифосфолипидными антителами волчаночного типа.

Для диагностики основных врожденных форм тромбофилии наряду с обычными коагуляционными тестами, такими как активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновый тест, концентрация фибриногена, необходимо использовать специальный комплекс исследований, включающий:
• функциональный тест на выявление резистентности к антикоагулянту;
• определение активности и уровня протеинов С, S и антитромбина III;
• тромбиновое время, чтобы не пропустить аномальный фибриноген;
• определение генотипа фактора V и протромбина.

Несмотря на то что к настоящему времени полностью расшифрована структура генов, кодирующих антикоагулянт, протеины С и S, для диагностики тромбофили-ческих состояний, обусловленных дефицитом астественного антикоагулянта, по-прежнему рекомендуется использование функциональных и иммунологических методов, направленных на определение активности и уровня этих белков в плазме крови. Основным препятствием к широкому внедрению генетических тестов для скрининга указанных форм наследственной тромбофелии является чрезвычайно высокая гетерогенность молекулярных повреждений генов естественного антикоагулянта.

Существует определенная очередность направления для диагностики тромбофилии. В первую очередь это пациенты с клиническими проявлениями идиопатического тромбоза, и в особенности те, у которых первый эпизод венозного тромбоза возник до 45 лет, артериального - до 35 лет, женщины с при-

вычным невынашиванием беременности, все прямые родственники больного тромбофилией, поскольку врожденная тромбофилия преимущественно передается как доминантный признак.Лечение и профилактика тромбоэмболических заболеваний у пациентов с различными формами наследственной тромбофилии не имеют принципиальных отличий в выборе средств антитромботического действия. Тем не менее повышение эффективности лечения и профилактики тромбоэмболический заболеваний во многом зависит от точного знания генеза тромбофилии, что определяет необходимость назначения дополнительных средств. Так, например, если тромбоэмболические заболевания развились у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов, то наряду с препаратами антитромботического действия им следует назначить заместительную терапию в виде концентрата антикоагулянта (при дефиците антикоагулянта), концентрата протеина С (при дефиците протеина С) или свежезамороженную плазму (свежезамороженная плазма) в качестве источника всех естественных антикоагулянтов. Имеются очень интересные данные о том, что введение свежезамороженной плазмы, содержащей нормальный фактор V, больным с мутацией фактора V Лейден значительно повышает эффективность антитромботической терапии у данной категории пациентов. Объясняется это усилением расщепления фактора VIIIa активированным протеином С в комплексе с нормальной формой фактора V.

Гипергомоцистеинемия
Это наиболее часто встречающаяся форма тромбофилии, отчасти определяющаяся тем, что гипергомоцистеинемия может быть как наследственной, так и приобретенной. Данная форма тромбофилии клинически проявляется как артериальными, так и венозными тромбозами. Особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, а также повышенное потребление фолата плодом могут привести к манифестации тромбофилии, вызванной гипергомоцистеинемии, во время беременности, что может проявиться как акушерскими осложнениями, так и тромбозами.

Этиопатогенез. Гомоцистеин образуется в организме на промежуточном этапе обмена метионина и фолатов, обеспечивающих ряд важнейших для организма функций: перенос СН3-группы, востребованной в реакциях метилирования; образование цистеина, глутатиона, гепарина, гепаран-сульфата и хондроитин-сульфата, а также активных фолатов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Перечисленные обменные процессы происходят внутри клетки и зависят от активности целого ряда ферментов и содержания их кофакторов (витаминов В12, B6, B2). Экскреция гомоцистеина из клетки в плазму дополняет катаболизм гомоцистеина путем транссульфурирования. Вместе эти механизмы помогают поддерживать низкие внутриклеточные концентрации этой потенциально цитотоксичной серосодержащей аминокислоты. Исключая почечную недостаточность, повышение содержания гомоцистеина в плазме указывает на то, что внутриклеточный метаболизм гомоцистеина в каком-то месте разобщен, а механизм выделения доставляет излишки гомоцистеина, аккумулированные в клетке, в кровь. Это ограничивает внутриклеточный токсический эффект, но оставляет сосудистую стенку открытой для возможных повреждающих эффектов избытка гомоцистеина. Особую роль в патологических эффектах гипергомоцистеинемии играет высокореактивный тиоэфир ГЦ-тиолактон, синтез которого резко нарастает в условиях гипергомоцистеинемии.

Наиболее значимыми генетическими предпосылками повышения уровня гомоцистеина являются точечные мутации генов цистатионин-β-синтазы и метилентетрагидрофолатредуктазы. Фенотипическая экспрессия генотипических особенностей индивида в значительной степени зависит от взаимодействия с другими факторами, среди которых ведущую роль играют плазменные концентрации фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. Особенности питания и образа жизни, заболевания, сопровождающиеся повышением потребления или нарушением всасывания витаминов группы В, использование некоторых лекарственных препаратов доминируют как причины легкой гипергомоцистеинемией (уровень ГЦ от 13,5 до 25 мкмоль/л). Причинами умеренной гипергомоцистеинемии (уровень гомоцистеина от 25 до 50 мкмоль/л) часто являются дефицит фолата в сочетании с носи-тельством аллеля 677Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, а также дефицит кобаламина и почечная недостаточность. К тяжелой гипергомоцистеинемии (уровень гомоцистеина выше 50 мкмоль/л) чаще всего приводит выраженный дефицит фолата в сочетании с генотипом 677ТТ гена метилентетрагидрофолатредуктазы или/и гомозиготный дефект в гене ЦБС.

Универсальным механизмом, опосредующим патологические эффекты гипергомоцистеинемии, является развитие оксидантного стресса. Процессы тромбообразования при гипергомоцистеинемии реализуются через развитие эндотелиальной дисфункции, активацию коагуляционного и тромбо-цитарного звеньев гемостаза, снижение активности естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

Протромботические эффекты гипергомоцистеинемии в большей степени проявляются при сочетании с другими наследственными и/или приобретенными факторами риска. Так, у носителей мутации Лейден при наличии гипергомоцистеинемии тромбоз манифестирует в среднем на 15 лет раньше, чем при ее отсутствии. При устранении гипергомоцистеинемии из кластера тромбофилических факторов общий риск развития тромбоза значительно снижается.

Диагностика данной формы тромбофилии осуществляется на основании определения уровня гомостицеина в плазме крови, для чего используются: газохроматографическая спектроскопия; жидкостная хроматография под высоким давлением с последующей детекцией гомостицеина флюоресцентным или электрохимическим способом, аминокислотные анализаторы; иммуноферментный анализ с использованием флюоресцентных антител. Референтным методом определения гомостицеина в плазме является жидкостная хроматография под высоким давлением с флюоресцентной детекцией. Данный метод позволяет выполнять исследование cito, работать с любым количеством проб и определять с высокой точностью значения гомостицеина от 0,5 до 200 мкмоль/л.

К достоинствам иммуноферментного метода можно отнести доступность для широкого применения и высокую производительность. Верхней границей нормальных колебаний гомостицеина большинство авторов в 90-х годах считало концентрацию гомостицеина 15 мкмоль/л. Позже было показано, что риск развития сосудистой патологии при гипергомоцистеинемии зависит от степени повышения уровня гомостицеина и отмечается уже при значениях выше 10 мкмоль/л. В настоящее время для определения допустимых колебаний уровня гомостицеина чаще всего используют 95% процентиль, полученный при обследовании подобранной по полу и возрасту контрольной группы.

Оценка вариабельности содержания гомостицеина в плазме является важным аспектом в диагностике тромбофилии, ассоциированной с гипергомоцистеинемией. Решение этого вопроса в клинической практике дает представление о том, насколько информативно однократное определение уровня гомостицеина у конкретного пациента и насколько адекватно оцениваются результаты проводимого лечения. Для гомостицеина в зависимости от применяемого метода достаточно велика аналитическая составляющая. Принимая во внимание зависимость уровня гомостицеина от значительного количества внешних факторов, можно предполагать также высокую биологическую вариабельность данного метаболита.

Следовательно, более точный результат достигается несколькими определениями уровня гомотсицеина у одного больного. В то же время для установления факта наличия или отсутствия у конкретного пациента тромбофилии, ассоциированной с гипергомоцистеинемией, в клинической картине допустимо однократное определение уровня гомостицеина плазмы. При трактовке результатов анализов следует обязательно учитывать, что нормальные значения гомостицеина существенно зависят от возраста и пола. Если в детстве уровень гомостицеина составляет примерно 5 мкмоль/л, то в течение жизни его концентрация постепенно повышается, причем у женщин репродуктивного возраста в среднем на 20% меньше, чем у мужчин. Отдельную группу составляют беременные, концентрация ГЦ у которых ниже, чем у небеременных, и составляет в среднем 5,6 мкмоль/л в I триместре, 4,3 мкмоль/л во II триместре, и 3,3 мкмоль/л - в III.

Генотипирование, несомненно, способствует формированию групп высокого риска развития гипергомоцистеинемии, однако не может быть использовано вместо определения уровня метаболита.

Лечение. Данная форма тромбофилии, в отличие от большинства известных тромбофилических состояний, имеет патогенетическую терапию - эффективно снижать уровень гомостицеина в плазме можно путем назначения витаминных препаратов. Фолиевая кислота и цианокобаламин ускоряют утилизацию гомостицеина по пути реметилирования, а активная форма пиридоксина - пиридоксальфосфат повышает утилизацию гомостицеина по пути транссульфурирования.

Основным компонентом терапии следует считать фолиевую кислоту, которая может использоваться и в качестве монотерапии. Монотерапия оправдана в том случае, если тщательно собранный анамнез и проведенные анализы позволяют исключить не только клинический, но и субклинический дефицит других витаминов группы В, либо при наличии у пациента аллергических реакций на витамины В6 и/или В12. Фолиевая кислота при назначении в дозах от 1 до 5 мг/сут курсом не менее 3 нед снижает исходный уровень гомостицеина в среднем на 25%, при этом дозировки выше 3 мг/сут более эффективны у пациентов с тяжелой гипергомоцистеинемии и/или сопутствующими неблагоприятными факторами (заболевания, приводящие к нарушению всасывания или повышенному расходу витаминов группы В, прием лекарственных препаратов, нарушающих метаболизм вводимых витаминов, наличие вредных привычек). Фолиевая кислота в дозировке 0,8-1,0 мг/сут достаточно эффективна при исходных значениях гомостицеина менее 20 мкмоль/л, здоровом образе жизни, сбалансированном питании, отсутствии индукторов гипергомоцистеинемии.

Лицам с ТТ генотипом гена метилентетрагидрофолатредуктазы показаны пролонгированные курсы терапии фолиевой кислотой и более высокие дозировки препарата, как лечебные, так и поддерживающие. Использование витамина В6 обязательно, если гипергомоцистеинемия вызвана генетическим дефектом фермента цистатионинсинтазы и/или дефицитом его кофактора - витамина В6. Для достижения оптимальных результатов рекомендуется комбинированная терапия, включающая фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 в лечебных дозировках (1-5 мг фолиевой кислоты, 100-600 мкг В12 и 6-25 мг В6). В процессе лечения показан контроль уровня гомостицеина.

Антифосфолипидный синдром относится к числу наиболее распространенных форм приобретенной тромбофилии и занимает одно из первых мест по частоте выявления при тромботических заболеваниях. Это мультисистемное, невоспалительное аутоиммунное заболевание, впервые описанное в 1983 г. Н. Hughes, которое характеризуется присутствием в крови больного антифосфолипидных антител и разнообразными клиническими проявлениями, из которых чаще всего отмечают артериальные и венозные тромбозы, невынашивание беременности, тромбоцитопению, ливедо ретикулярис и неврологические проявления. Описаны и другие, но более редкие осложнения антифосфолипидного синдрома, такие как кардиомиопатия, гепатиты, гемолитическая анемия, геморрагии, васкулиты и почечная недостаточность.

Этиопатогенез. Установлено, что антифосфолипидный синдром оказывают патологическое влияние на процесс свертывания крови, сосудистый эндотелий, тромбоциты, нервную ткань и систему комплемента. Это, по-видимому, и определяет столь обширный спектр клинических проявлений при антифосфолипидном синдроме. Антифосфолипидный синдром являются специфическими маркерами антифосфолипидного синдрома и представлены гетерогенной группой антител, распознающих различные отрицательно заряженные анионные фосфолипиды, такие как кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин и фосфтидилинозитол, составляющие комплекс с рядом белков плазмы.

Исторически антифосфолипидный синдром связывают со следующими тремя классами антифосфолипидного синдрома: волчаночноподобным антикоагулянтом, антикардиолипиновыми антителами и антителами к β2-гликопротеину 1.

Основной мишенью для волчаноподобного антикоагулянта являются различные коагуляционные белки плазмы, в том числе протромбин, VII, X, V, XI, XII. Волчаноподобный антикоагулянт оказывает ингибиторное действие на функциональную активность перечисленных факторов свертывания, что проявляется удлинением реакций, зависимых от фосфолипидов, таких как активированное парциальное тромбопластиновое время, каолиновое время, тест с разведенным ядом гадюки Рассела. В связи с этим данные тесты рекомендуются для выявления волчаноподобного антикоагулянта.

Антикардиолипиновые антитела, открытые в 1983 г., реагируют с мембранными фосфолипидами, такими как кардиолипин и фосфатидилсерин, и определяются радиоиммунологическим методом. С тромбозами в основном ассоциируют IgG изотип.

Антитела к β2Gp1, открытые в 1990 г., прямо направлены к β2Gp1, известному как аполипопротеин Н, естественной антикоагулянтной субстанции, способной к связыванию с отрицательно заряженными фосфолипидами. Полагают, что именно антитела к β2Gp1 являются основными эффекторами антифосфолипидного синдрома.

Хотя развитие антифосфолипидного синдрома связывают с антифосфолипидным синдромом, до сих пор не ясно, являются ли эти антитела триггерами данной патологии или сопутствующим признаком заболевания. Эта мысль возникла в связи с тем, что в среднем у 5% здоровых лиц выявляются антифосфолипидный синдром. Наличие антифосфолипидного синдрома у очевидно здоровых людей, без каких-либо признаков или симптомов, свидетельствующих об антифосфолипидном синдроме или другом системном аутоиммунном заболевании, позволило высказать предположение, что антитела, присутствующие у здоровых лиц, отличаются по своему патогенетическому потенциалу от антифосфолипидного синдрома больных очевидным антифосфолипидным синдромом.

Для объяснения связи антифосфолипидного синдрома с развитием тромботических осложнений выдвигаются различные теории, которые в конечном итоге признают участие данных антител в изменении гомеостатической регуляции свертывания крови. Однако точный механизм развития тромбоза при антифосфолипидом синдроме все еще не определен. Выдвигают несколько гипотез относительно патологической роли антифосфолипидного синдрома в регуляции системы гемостаза. Это вмешательство антифосфолипидного синдрома в эндогенные антикоагулянтные механизмы, связывание с тромбоцитами с последующей их активацией, взаимодействие с эндотелиальны-ми клетками и их повреждение, индукция экспрессии адгезивных молекул и тканевого фактора, а также активация системы комплемента.

Клиническая картина. Выделяют две основные формы клинического проявления антифосфолипидного синдрома. Первичный антифосфолипидным синдром описан у людей без предшествующих заболеваний, встречается у 6-7 человек из 10 пациентов с антифосфолипидным синдромом. Вторичный антифосфолипидный синдром, как правило, ассоциирован с каким-либо заболеванием: с различными аутоиммунными заболеваниями, вирусными и бактериальными инфекциями, злокачественными заболеваниями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пернициозной анемией, сахарным диабетом, воспалительными заболеваниями кишечника, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов, но чаще всего с системной красной волчанкой. Грозным осложнением как первичного, так и вторичного варианта синдрома является катастрофический антифосфолипидный синдром(syndrome Asherson's), для которого характерно образование множественных микротромбов в различных сосудах, приводящее к быстрому возникновению мультиорганной недостаточности с массивной тромбоэмболией и инфарктами в центральной нервной системе, почках, легких и печени. Среди факторов, вызывающих катастрофический антифосфолипидный синдром, отмечают инфекции, хирургические вмешательства, резко прерванное лечение антикоагулянтами, прием оральных контрацептивов и неоплазму.

Диагностика. Для диагностики данной формы тромбофилии предложено использовать комплексное клинико-лабораторное обследование пациента. Диагноз антифосфолипидного синдрома считают положительным только при сочетании хотя бы одного клинического и лабораторного критериев.

Клинические критерии диагностики антифосфолипидного синдрома: один или более клинических эпизодов венозного либо артериального тромбоза в любых тканях и органах; одна или более необъяснимых смертей морфологически нормального плода на 10-й неделе или в более поздние сроки беременности; один или более эпизодов преждевременных родов на или до 34-й недели беременности в связи с тяжелой преэклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью; три и более необъяснимых спонтанных абортов до 10-й недели беременности (после исключения анатомической и хромосомной патологии).

Лабораторные критерии диагностики антифосфолипидного синдрома. Положительная реакция на волчаночный антикоагулянт дважды или более с интервалом не менее 12 нед; положительные антикардиолипиновые IgG и/или IgM антитела (стандартным иммунным тестом) в умеренном или высоком титре при исследовании в интервале не менее 12 нед; положительная реакция на анти-β2-гликопротеин 1 IgG и/ или IgM антитела

Лечение пациентов с антифосфолипидным синдромом и тромботическими проявлениями представляет серьезную проблему, поскольку до сих пор отсутствуют четкие критерии, определяющие интенсивность, продолжительность и безопасность антикоагулянтной терапии. Если антикоагулянтная терапия осложняется развитием кровоточивости, то рекомендуется отменить введение антикоагулянта. Интенсивные геморрагические проявления нередко требуют заместительной терапии. Когда кровотечение у больного с антифосфолипидным синдромом ассоциируется с тромбоцитопенией и если больной принимает ацетилсалициловую кислоту, может быть показано введение тромбоцитарной взвеси наряду с препаратами, повышающими число тромбоцитов.

Прогноз для лиц с антифосфолипидным синдромом четко определяется тяжестью клинических проявлений в начале заболевания, предшествующей историей заболевания (тромбозы в анамнезе), высоким уровнем антифосфолипидного синдрома, надлежащей терапией (использование антикоагулянтов) и наличием злокачественного заболевания в процессе развития антифосфолипидного синдрома.

В заключение следует особо подчеркнуть, что в клинической практике принципиальное значение имеет не просто понимание высокой вероятности тромбообразования у конкретного пациента, но и возможность использовать патогенетические подходы к лечению и профилактике тромботических осложнений. Успешное лечение, а также адекватная первичная и вторичная профилактика тромбоэмболических заболеваний облегчаются, когда в распоряжении клинициста имеется индивидуальный профиль риска пациента, подразумевающий не только выявление совокупности наследственных и приобретенных факторов риска тромбоза, но и научно обоснованную оценку их взаимодействия.

Оцените статью: (7 голосов)
4.43 5 7

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглабинов
Анемии. Часть 1
Анемии. Часть 2
Апластическая анемия
Врожденные / наследственные коагулопатии


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти