MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Анемии. Часть 2

фото Анемии. Часть 2
Анемия хронических заболеваний
Эпидемиология. Анемия хронических заболеваний - сложный в патогенетическом отношении компонент ответа организма пациента на длительно текущий опухолевый, инфекционно-воспалительный или аутоиммунный процесс. В его основе лежит нарушенная пролиферация эритроидных предшественников. Она является следствием искаженного обмена железа, сниженного ответа на эритропоэтин и значительной активности про- и противовоспалительных цитокинов.

Существует точка зрения, согласно которой длительно текущий опухолевый, инфекционно-воспалительный или аутоиммунный процесс неизбежно на определенном этапе приводит к анемии. Анемия хронических заболеваний - самая частая анемия у госпитализированных пациентов. Иногда, не вполне точно, она называется анемией воспаления. Существуют разноречивые данные о частоте встречаемости анемии хронических заболеваний. Так, известно, что у больных множественной миеломой анемия (имеющая общие черты как анемия хронических заболеваний, так и «гематологической» анемии, поскольку сопровождается инфильтрацией плазматическими клетками костного мозга) встречается почти в 100% случаев. Около 80% пациентов страдают анемией при сочетании злокачественной опухоли различных гистологических типов и локализаций с пожилым возрастом, при условии сколь бы то ни было клинически значимой распространенности процесса.


К тому же в пожилом возрасте черты анемии хронических заболеваний могут накладываться на анемию другого происхождения (часто в качестве дополнения присутствует анемия первой группы, т. е. связанная с дефицитом железа, витамина В12, фолиевой кислоты или же комбинации перечисленных факторов).

Более 60% больных с аутоиммунными болезнями, такими как ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и другие воспалительные заболевания кишечника, имеют анемию. У больных ВИЧ частота анемии колеблется от 18 до 95% и зависит от стадии заболевания. Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью обладает чертами анемии хронических заболеваний, однако в ее основе лежат уменьшение продукции эритропоэтина и токсическое действие продуктов мочевой экскреции. Очень интересно то, что анемия часто проявляется в течение нескольких дней у больных с острыми инфекциями и сепсисом. Не вполне понятно, является ли патофизиология этой анемии такой же, как анемия хронических заболеваний. Основные моменты патогенеза анемии хронических заболеваний. Обмен железа. Основные моменты обмена железа изложены выше.

Здесь важно, что удержание железа макрофагами, характерное для анемии хронических заболеваний, ведет к ограничению доступности железа эритроидным предшественникам и к железодефицитному эритропоэзу.


В эксперименте показано, что увеличение концентрации в крови ИЛ-1 и ФНОа приводит к снижению уровня сывороточного железа, ферритина и анемии. С одной стороны, это может быть связано с избыточным потреблением железа клетками моноцитарно-макрофагальной системы. С другой стороны, высвобождение железа из макрофагов ограничивается, в отличие от его захвата. Иными словами, макрофагу гораздо проще связать железо, чем высвободить. Макрофаги имеют различные пути связывания железа, из которых важнейший - эритрофагоцитоз, связывание железа через трансмембранный протеин - дивалентный переносчик металлов; связывание железа через трансферри-новый рецептор и гемоглобин/гемопектин - гаптоглобиновый комплекс с участием CD91 или CD164.

Про- и противовоспалительные цитокины различным образом повреждают захват железа эритроидными предшественниками. ФНОа увеличивает эритрофагоцитоз через стимуляцию таргетных рецепторов макрофагов и повреждает эритроциты, таким образом, уменьшается длительность жизни эритроцитов. Интерферон гамма (ИФНγ) и липополисахариды усиливают экспрессию рецептора транспортера двухвалентного металла и увеличивают транспорт сывороточного железа в активированные макрофаги; в то же время ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 увеличивают трансферрин-опосредованный транспорт железа в активированные макрофаги.


Вместе с этим ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 содействуют хранению железа в макрофагах через стимуляцию (транскрипционную и трансляционную) экспрессии ферритина. Вышеописанные сложные и многочисленные механизмы обеспечивают поступление железа в макрофаги и его хранение там.Очень важно учитывать тот факт, что макрофаги имеют только один механизм выделения железа - через трансмембранный белок ферропортин 1. Экспрессия м-РНК ферропортина (способность к высвобождению железа макрофагами) снижается под воздействием липополисахаридов и ИФНу, что приводит к задержке железа в моноцитах и макрофагах.

При этом цитокины, вырабатываемые печенью, - белки острой фазы воспаления - сильно влияют на обмен железа при воспалительных процессах. Экспрессия гепсидина (белка, состоящего из 25 аминокислот) индуцируется ФНОа, липополисахаридами и ИЛ-6. Сверхэкспрессия гепсидина приводит к гипоферремии. Поступающие в последние годы данные указывают на то, что гепсидин играет важнейшую роль в искажении обмена железа у больных с анемией хронических заболеваний: он уменьшает всасывание железа в двенадцатиперстной кишке и блокирует высвобождение железа макрофагами. Отмечено, что существует обратная взаимосвязь экспрессии ферропортина на моноцитах с уровнем циркулирующего прогепсидина.

Повреждение пролиферации и дифференциров-ки клеток эритропоэза - следующий (после нарушения обмена железа) важнейший фактор развития анемии хронических заболеваний. Это может быть связано с проапоптотическими эффектами ИФНу, ИФНа, ФНОа и ИЛ-1 в отношении клеток-предшественников эритропоэза - эритроидных бурстообразующих и колониеобразующих единиц. Кроме того, эти же цитокины вызывают снижение экспрессии рецептора к эритропоэтину, а также нарушают синтез эритропоэтина, тем самым ингибируя его активность. Эти процессы, происходящие на фоне ограниченной доступности железа для эритропоэза, приводят к ингибированию пролиферации эритроидных предшественников.

Белки острой фазы воспаления могут эффективно связывать трансферрин и ингибировать опосредованный трансферрином захват железа эритроидными предшественниками, блокируя таким образом их пролиферацию и дифференцировку. Антипролиферативный эффект в отношении эритропоэза описан и для ферритина; механизм эффекта не вполне ясен, но это может быть связано с доступностью железа эритроидным предшественникам. Кроме того, у больных с анемией хронических заболеваний может развиваться дефицит кобаламина и фолиевой кислоты, что приводит к нарушению пролиферации эритроидных предшественников. И наконец, химиотерапия и лучевая терапия у онкологических больных могут усиливать анемию посредством прямого токсического действия на костный мозг.

Уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина - третий фактор развития анемии хронических болезней. Как правило, уровень эндогенного эритропоэтина неадекватен степени анемии у больных анемией хронических заболеваний. К тому же биологический ответ на гипоксию у больных с анемией хронических заболеваний искажен. Это лишь косвенно связано с изменениями в гомеостазе железа. Главная причина - действие цитокинов на образование эритропоэтина и его активность. ИЛ-1 и ФНОα индуцируют образование токсичных радикалов, которые повреждают клетки, продуцирующие эритропоэтин, тем самым ингибируя продукцию эритропоэтина. Это механизм, приводящий к уменьшению синтеза эритропоэтин, обнаружен и на экспериментальных моделях (в опытах на животных). Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин коррелирует с количеством циркулирующих цитокинов, так, в присутствии высоких концентраций ИФН и ФНОa требуется повышенное количество эритропоэтина для образования эри-троидных колоний.

После связывания с рецептором эритропоэтина активирует гены семейств сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. Эти процессы повреждаются и регулируются воспалительными цитокинами по принципу отрицательной обратной связи.

Диагностика анемии хронических заболеваний. Обычно анемия хронических заболеваний - умеренная нормохромная и нормоцитарная анемия, выраженность которой невелика. Уровень гемоглобина редко опускается ниже 70 г/л.

Основой диагностики является наличие у пациента длительно текущего хронического заболевания. Обычно природа его - опухолевая, инфекционно-воспалительная или аутоиммунная. Если это заболевание отсутствует - диагноз анемии хронических заболеваний маловероятен. Поскольку сам термин анемии хронических заболеваний касается большой группы весьма разнородных пациентов с точки зрения патогенеза, он не всем казался удачным. Однако лучшего названия для обозначения этих анемий к настоящему времени предложить не удалось. По мнению ряда авторов, можно разделять анемию хронических заболеваний и анемию злокачественных новообразований.

В результате такого разделения анемия у больных со злокачественными новообразованиями анализируется как отдельная группа. На наш взгляд, в таком разделении нет необходимости с учетом общих патогенетических механизмов и общих подходов к лечению у больных с анемией хронических заболеваний и анемии злокачественных новообразований. В связи с этим целесообразно считать анемию злокачественных новообразований частным случаем анемии хронических заболеваний.

Достаточно часто приходится проводить дифференциальную диагностику анемии хронических заболеваний с железодефицитной анемией. Установление диагноза может быть затруднено сопутствующими кровотечениями, почечной недостаточностью и эффектами медикаментов.

Диагноз основан на отличиях в гомеостазе железа. Диагностика анемии хронических заболеваний требует оценки состояния обмена железа. Обычно адекватно оценить запасы железа в организме можно, ориентируясь на уровень сывороточного ферритина. У больных железодефицитной анемией уровень ферритина обычно крайне низкий, в то же время он может быть нормальным или даже повышенным у больных с анемией хронических заболеваний. Причина этого - два обстоятельства. Первое - повышенный уровень ферритина отражает запасы железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, второе - повышенная экспрессия ферритина может быть индуцирована воспалением, поскольку он относится к провоспалитель-ным цитокинам. Иными словами, уровень ферритина не отражает запасы железа у больных с воспалительными процессами так, как это происходит у больных без воспаления. Что касается опухолевых и аутоиммунных заболеваний, обычно здесь также присутствует воспалительный компонент.

Уровень ферритина также повышается у лиц с гипертиреозом, заболеваниями печени, алкогольной болезнью и после назначения некоторых лекарств. Концентрация сывороточного железа и насыщение трансферрина могут быть снижены как при железодефицитной анемии, так и при анемия хронических заболеваний и не играют большой роли в дифференциальной диагностике между ними.

Напротив, концентрация трансферрина, нормальная или низкая у больных с анемией хронических заболеваний, обычно значительно повышена у больных анемией хронических заболеваний. Также уровень растворимого рецептора трансферрина (усеченного фрагмента мембранного рецептора) повышен, когда доступность железа для гемопоэза снижена, т. е. у больных анемией хронических заболеваний. Напротив, уровень растворимого рецептора к трансферрину у больных с анемией хронических заболеваний близок к норме.

Когда диагноз анемии хронических заболеваний установлен или предполагается с высокой степенью вероятности, ключевым вопросом становится определение типа дефицита железа - является он абсолютным (истинным) или функциональным. Принципиальная разница между ними состоит в том, что при абсолютном дефиците железа его назначение приводит к быстрому потреблению эритроидны-ми клетками-предшественниками и активирует эритропоэз, компенсируя тем самым анемию. В то же время у пациентов с функциональным дефицитом железа такое назначение будет бесполезным, несмотря на то что имеются признаки нехватки железа.

Здесь важнейшую роль играет тщательный сбор анамнеза. Анемия хронических заболеваний с абсолютным дефицитом железа обнаруживается у больных с потерей крови, из-за гастроинтестинальных и урологических опухолей, маточных кровотечений, воспалительных заболеваний кишечника и гастроинтестинальных инфекций. Признаки кровопотери могут быть выявлены уже при подробном расспросе больного или его родственников. Назначенное с целью верифицировать хроническую кровопотерю обследование может помочь в этом.

Лабораторными признаками анемии хронических заболеваний с абсолютным дефицитом железа являются (в порядке значимости):
• высокий уровень растворимого рецептора к трансферрину;
• сниженное насыщение трансферрина;
• увеличение количества трансферрина;
• сниженное количество железа и ферритина сыворотки крови.

Определение соотношения уровня рецептора к трансферрину и логарифму уровня ферритина может помочь установить потребность в железе для эритропоэза. Это соотношение <1 предполагает анемией хронических заболеваний с функциональным дефицитом железа, в то же время это соотношение >3 указывает на абсолютный дефицит железа.

Определение количества гипохромных эритроцитов и, что еще более важно, гипохромных ретикулоцитов может быть полезно для определения доступности железа клеткам эритропоэза, т. е. их повышенное количество говорит о том, что железа не хватает и эритрон работает в условиях его дефицита. На то же может указывать снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците и среднего объема эритроцитов. Очень важным признаком истинного дефицита железа является снижение количества железосодержащих гранул в эритроидных клетках-предшественниках костного мозга при специальной окраске (по Перлсу). При обычной же окраске часто наблюдается неровность контуров клеток-предшественников эритропоэза, что может быть связано с дефектами цитоплазматической мембраны.

Весьма вероятно, что в недалеком будущем в установлении диагноза анемии хронических заболеваний с истинным дефицитом железа важную роль будет играть уровень гепсидина. При высоком уровне можно будет предполагать, что имеется нехватка железа и эритропоэз работает в условиях его дефицита. В том же ключе интенсивно изучается роль другого белка, который, возможно, также активно участвует в эритропоэзе, - гемоювелина. Установление диагноза может быть затруднено сопутствующими кровотечениями, почечной недостаточностью и побочными эффектами медикаментов.

Лечение анемии хронических заболеваний. Наличие анемии приводит к уменьшенной оксигенации органов и тканей, уменьшенной физической активности, слабости и ухудшению качества жизни. Следует учитывать, что у больных с анемией хронических заболеваний часто встречается комплексная патология - может быть нарушена функция почек, сердца, печени и т. д. В подобных ситуациях можно говорить о взаимном отягощении имеющихся нарушений, каждое из которых вряд ли может быть излечено в отдельности. И только компенсация анемии положительно влияет на функционирование разнообразных органов и систем. Напротив, у части больных с анемией хронических заболеваний уровень гемоглобина ниже 80 г/л ассоциируется с в 2 раза большей вероятностью смерти, чем уровень гемоглобина 100-110 г/л. Компенсация анемического синдрома (нормализация уровня гемоглобина) приводит к улучшению качества жизни и уменьшению риска смерти. У пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, получающих полихимиотерапию, значительно улучшается качество жизни, если проводится лечение анемии; наибольшее улучшение отмечается при уровне гемоглобина около 110 г/л. Когда это возможно, основой терапевтического подхода к лечению анемии хронических заболеваний является лечение основного заболевания. Когда это невозможно, необходимо компенсировать анемию иначе.

Можно говорить о трех основных направлениях:
• переливание компонентов крови;
• назначение препаратов железа;
• применение стимуляторов эритропоэза.

Переливание компонентов крови - широко распространенное терапевтическое вмешательство, дающее быстрый эффект. Переливания эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов абсолютно показаны пациентам с угрожающей жизни анемией (гемоглобин менее 65 г/л). Они также могут применяться у больных с анемией хронических заболеваний с выраженной анемией (гемоглобин меньше 80 г/л) или при анемии хронических заболеваний, осложненной кровотечением.

Принято считать, что переливания крови и ее компонентов могут приводить к осложнениям иммунологического типа, а также нельзя гарантировать абсолютную защиту от возможного заражения одной из гемотрансмиссивных инфекций.

Возможность осложнений иммунологического типа основана на том, что, кроме системы антигенов АВ0, существуют и другие (конечно, менее значимые) системы. Совмещение же гемокомпонента с донорским образцом подвержено влиянию разнообразных физических факторов (температура, влажность и т. д.). Это влияние крайне сложно нивелировать в полной мере. Диапазон возможных нежелательных иммунных реакций на применение гемокомпонентов весьма широк - от легкой крапивницы (быстро исчезающая сыпь) до анафилактического шока с вероятным летальным исходом. Переливания крови также могут повреждать иммунный статус пациента прямо или через выброс железа в микроциркуляторное русло. Это, в свою очередь, может увеличивать риск инфекционных осложнений. Кроме того, у пациента, регулярно получающего трансфузии, закономерно снижается уровень гемоглобина вслед за быстрым его повышением.

Существует точка зрения, согласно которой быстрое изменение уровня оксигенации клеток (если речь идет о злокачественной опухоли) может приводить к опухолевой прогрессии у больных со злокачественными новообразованиями. Забегая вперед, можно сказать, что эти явления отсутствуют у пациентов, получающих эритропоэзстимулирующие агенты - эпоэтин бета для коррекции анемии.

Полностью исключить возможность переноса инфекционного агента также сложно. Конечно, в первую очередь речь идет о вирусе иммунодефицита человека. Тест-системы, применяющиеся при скрининговом обследовании доноров, постоянно совершенствуются, и вероятность необнаружения существующего вируса минимальна, но полностью не исключена. Следует учитывать значительную распространенность такой традиционной инфекции, как сифилис. Кроме того, технические ошибки (объективные и субъективные) при выполнении анализов на наличие инфекций также возможны.

Однако существует точка зрения, что гемотрансфузии полезны, поскольку имеет место их иммуномодулирующий эффект. Так, например, известно, что переливание крови увеличивает выживаемость больных с анемией хронических заболеваний, осложненной инфарктом миокарда.

Бесспорно, частые трансфузии препаратов красной крови являются значимым фактором плохого прогноза в хирургической онкологии. Это привело к возникновению в хирургии понятия «управление кровью пациента» (patient blood management), которое состоит из трех частей и включает коррекцию предоперационной анемии, уменьшение внутриоперационной кровопотери и коррекцию анемии в послеоперационном периоде. Здесь в первой и третьей частях вполне уместно применение эритропоэз-стимулирующих агентов.

Естественным является предположение, что более упорная анемия отражает более выраженное основное заболевание. Так, больные, получающие большое количество гемокомпонентов, имеют худший прогноз сами по себе, и трансфузии крови могут не вносить особого вклада в негативный клинический исход. Основываясь на данных, которые доступны сейчас, крайне сложно определить влияние трансфузий на результат лечения у больных с анемией хронических заболеваний, а также на течение основного заболевания.Назначение препаратов железа. Лечение только железом в отсутствие дефицита железа не полезно больным с анемией хронических заболеваний. Однако эти ситуации далеко не редки. Пероральные препараты железа плохо всасываются из-за ухудшения функционирования двенадцатиперстной кишки, что часто встречается у больных с анемией хронических заболеваний. Это особенно резко выражено у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

Более того, терапия железом может быть вредной. Теоретически верно, что железо необходимо для жизнедеятельности пролиферирующих организмов. Так, можно предположить, что «убирание» железа от про-лиферирующих микроорганизмов и опухолевых клеток в клетки макрофагальной системы - потенциально эффективная стратегия для ингибирования их роста. Также известно, что железо ингибирует активность ИФНу - цитокина, играющего важнейшую роль в клеточно-опосредованных иммунных эффекторных механизмах. Роль ИФНу в борьбе против клеток опухоли и микроорганизмов весьма важна. Перегруженные железом макрофаги не фагоцитируют микроорганизмы, так как для этого необходима их стимуляция сложным путем, в котором важную роль играет ИФНу.

Избыточное количество железа приводит к формированию высокотоксичных гидроксирадикалов через каталитическое действие металла. Это может вызвать повреждение тканей, эпидермальную дисфункцию и увеличить риск острых сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются данные, что железосодержащие свободные радикалы могут стимулировать развитие существующих злокачественных опухолей. Увеличенная доступность железа сочетается с увеличенным риском возникновения новых злокачественных опухолей и сахарного диабета.

Поскольку терапия железом негативно действует на иммунную систему, она потенциально увеличивает риск инфекционных осложнений и сепсиса у больных с анемией хронических заболеваний. Известно, что избыточное количество железа приводит к нарушению функции нейтрофилов. Однако именно из-за иммуносупрессивного действия терапия железом может быть полезна у больных с анемией хронических заболеваний с аутоиммунным компонентом. Путем ингибирования образования ФНОа железо может уменьшать активность болезни при ревматоидном артрите и в терминальной стадии некоторых болезней почек.

При этом железо абсолютно необходимо для основных процессов клеточного метаболизма и обязательно должно включаться в терапию анемии хронических заболеваний с признаками абсолютного дефицита железа. Внутривенное железо должно назначаться больным, у которых отсутствует ответ на эритропоэз-стимулирующие агенты и подозревается дефицит железа. Характерно, что железо быстрее утилизируется клетками эритрона, чем микроорганизмами при хронических воспалительных заболеваниях; уровень гемоглобина растет без роста числа инфекционных осложнений. «Искусственный» дефицит железа может развиться при применении эритропоэз-стимулирующих агентов. Усиленный эритропоэз увеличивает и потребность в железе. Есть сведения, что парентеральная терапия железом эффективнее, чем пероральная у больных раком, получающих химиотерапию. Однако это, скорее всего, верно для абсолютного большинства пациентов с анемией хронических заболеваний.

Терапия железом обычно не рекомендуется больным с анемией хронических заболеваний с высоким уровнем ферритина, поскольку связана с неблагоприятным исходом. Важно то, что долговременные эффекты терапии железом, даже у больных с признаками дефицита железа, неизвестны. Неизвестно, как эта терапия влияет на основное хроническое опухолевое, аутоиммунное или инфекционное заболевание в долговременной перспективе.

Эритропоэтины человека рекомбинантные - эритропоэз-стимулирующие агенты. Эритропоэз-стимулирующие агенты были впервые синтезированы генно-инженерным способом в 1980-х годах. С химической точки зрения эритропоэз-стимулирующие агенты представляет собой гликопротеин, состоящий из белковой и углеводной части, общей массой 30 кДа. Белковая часть является полипептидом, состоящим из 165 аминокислотных остатков, он полностью идентичен нативному эритропоэтину. Углеводная часть молекулы может быть различной, что предполагает различное взаимодействие с рецептором и, как следствие, различную биологическую активность молекулы. Эритропоэз-стимулирующие агенты альфа по сравнению с другими эритропоэз-стимулирующими агентами обладает меньшей степенью гликозилирования, схожей с нативным гормоном, что определяет более высокое сродство к рецепторам эритропоэтина и короткий период полувыведения. Традиционный продуцент рекомбинантных эритропоэз-стимулирующие агентов - культура клеток яичников китайского хомячка.

Необходимость коррекции анемии у больных с анемией хронических заболеваний не вызывает сомнения. Во-первых, повышение уровня гемоглобина тесно связано с качеством жизни пациентов, а во-вторых, улучшает течение основного заболевания. Многочисленными исследованиями подтверждено, что риск смерти у больных с анемией хронических заболеваний возрастает параллельно с углублением анемии. Для пациентов со злокачественными новообразованиями так же верно положение, что анемия, ухудшая оксигенацию опухоли, вызывает образование новых сосудов в опухоли (неоангиогенез).

Это, в свою очередь, является важнейшим фактором опухолевого роста. Показанием для ЭПО-терапии пациента с анемией хронических заболеваний следует считать уровень гемоглобина менее 100 г/л, и почти всегда требуется лечение рч-ЭПО (рекомбинантный человеческий эритропоэтин), если уровень гемоглобина меньше 80 г/л. ЭСА1 вводят в дозе 10 тыс. МЕ 3 раза в неделю или 30-40 тыс. МЕ 1 раз в неделю; это обычно соответствует дозе 100-200 МЕ/кг на введение. Дарбэпоэтин альфа вводят в дозе 150 мкг 1 раз в неделю или 500 мкг 1 раз в 3 нед. Скорость ответной реакции на терапию эритропоэз-стимулирующими агентами у пациентов с анемией хронических заболеваний широко варьирует, однако имеется четкий дозозависимый эффект. Более подходящим является подкожное введение эритропоэз-стимулирующих агентов, так как оно имеет предпочтительную фармакокинетику. Продолжительность лечения имеет особое значение. Не стоит ожидать значимого клинического эффекта раньше, чем через 4 нед от начала лечения, обычно же - через 6 нед. Это обусловлено тем, что экспансия эритроидного костного мозга в ответ на эритропоэз-стимулирующие агенты происходит постепенно и достигает максимальной активности только после нескольких недель.

Особое значение имеет целевой уровень гемоглобина. Существуют руководства (стандарты) авторитетных международных организаций. Однако большинство экспертов считают целевым уровень 110 г/л -11 г/дл. Он является оптимальным, так как позволяет избежать неконтролируемого роста уровня гемоглобина, продолжающегося после отмены препарата. У больных с анемией хронических заболеваний избыточный уровень гемоглобина сочетается со значительным увеличением числа тромбозов и эмболий, особенно часто это наблюдается у пациентов со злокачественными новообразованиями. В связи с этим имеет смысл подчеркнуть разницу между традиционными эритропоэз-стимулирующими агентами и дарбэпоэтином альфа.

Структура молекулы последнего обеспечивает длительное воздействие на рецепторы эритроидных предшественников. Это делает возможным более редкое введение препарата, но и не позволяет с необходимой точностью прогнозировать темпы прироста гемоглобина, который может быть чрезмерным и неуправляемым. Кроме того, та же избыточная стимуляция эритроидных предшественников иногда приводит к резко выраженным оссалгиям. В частности, мы наблюдали трех пациентов, у которых после первой инъекции дарбэпоэтина альфа в течение 3-5 дней возниклирезко выраженные костные боли, потребовавшие отмены препарата.

• Нормализует величину гематокрита. Значительная (неполная) ответная реакция: все критерии
• Отсутствие необходимости в трансфузиях.
• Повышение гематокрита ≥6%.
• Достигнутый гематокрит ≥30%. Незначительная ответная реакция: любой из критериев
• Уменьшение необходимости в трансфузиях по крайней мере на 50%.
• Повышение гематокрита ≥6%, но гематокрит <30%.
• Достигнутый гематокрит ≥30%, но повышение гематокрита <6%.

Отсутствие целесообразности в определении уровня эндогенного эритропоэтина перед назначением эритропоэз-стимулирующих агентов верно для любой анемии хронических заболеваний, за исключением анемии у больных с миелодиспластическим синдромом. Формально анемия у этих пациентов относится к «гематологическим» анемиям, но она часто сочетается с анемией хронических заболеваний из-за пожилого возраста больных и сопутствующих заболеваний. У этой категории пациентов (больные с миелодиспластическим синдромом) применение эритропоэз-стимулирующих агентов целесообразно только при условии низкого (вернее, не запредельно высокого) уровня эндогенного эритропоэтина (менее 500 ЕД/мл). Целесообразно назначать лечение как можно раньше (предпочтительно в первые 6 мес от момента установления диагноза). Также необходимо учитывать возможное наличие дефицита железа и витаминов (В12, фолиевая кислота) в группе больных с миелодиспластическим синдромом пожилого возраста.

В этой группе часты сопутствующие заболевания. Для групп больных с миелодиспластическим синдромом низкого риска, таких как рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов, применение эритропоэз-стимулирующих агентов может быть эффективно в половине клинических ситуаций. Это, однако, вовсе не говорит о том, что попытка применения эритропоэз-стимулирующих агентов у значительной части пациентов неоправданна. Поскольку очень часто анемия у пациентов с миелодиспластическим синдромом является единственным проявлением болезни, удачное применение эритропоэз-стимулирующих агентов может на каком-то этапе решить все проблемы пациента, связанные с данным заболеванием. Этими проблемами обычно являются одышка и слабость. Убедительных данных о том, что применение эритропоэз-стимулирующих агентов может ускорить эволюцию заболевания в острый лейкоз, в настоящее время нет.

Хорошо известен позитивный эффект эритропоэз-стимулирующих агентов для коррекции анемии. Действие же на основное заболевание и влияние на другие биологические процессы, кроме эритропоэза, известно хуже. Однако известно, что эритропоэз-стимулирующие агенты проявляют иммуномодулирующий эффект путем влияния на целый ряд цитокинов. Так, у больных с терминальной почечной недостаточностью долговременное лечение эритропоэз-стимулирующими агентами снижает уровень ФНОа. При этом у больных, хорошо ответивших на эритропоэз-стимулирующие агенты, уменьшен уровень ИЛ-10, ИЛ-12, ИФНу и ФНОа в сравнении с пациентами, ответившими плохо. Эти эффекты эритропоэз-стимулирующих агентов могут быть полезны, например, при ревматоидном артрите. Показано, что комбинированное лечение эритропоэз-стимулирующими агентами и железом не только повышает гемоглобин, но и уменьшает активность основного заболевания.

Назначение препаратов железа совместно с эритропоэз-стимулирующими агентами вызывает традиционные вопросы. Понятно, что оно необходимо при наличии признаков дефицита железа. Однако, по современным представлениям, это должны быть препараты железа для внутривенного введения. Так, по данным Aapro, назначение препаратов железа per os не увеличивает эффективность эритропоэз-стимулирующих агентов. В то же время внутривенное их назначение увеличивает частоту и скорость наступления ответа, улучшает качество жизни и позволяет снизить дозы эритропоэз-стимулирующих агентов, необходимые для достижения целевого уровня гемоглобина.

Известно, что рецепторы к эритропоэтину (эритропоэтин-Р) найдены на некоторых опухолевых клетках (при раке шейки матки, опухоли молочной железы), однако их биологическая роль не совсем ясна. Не вполне понятно, функционируют ли они, а если да, то как? Так же непонятно, могут ли эритропоэз-стимулирующие агенты эффективно взаимодействовать с этими рецепторами. Так, по данным Osterborg, стимуляция клеточных линий отдельных опухолей in vitro большими дозами эритропоэз-стимулирующих агентов не приводила к видимым изменениям в функционировании опухолевых клеток. Возможно, у больных раком молочной железы эритропоэтин-Р и эндогенный эритропоэтин выполняют функцию регуляторов клеточной гипоксии. У этих больных высокая экспрессия ЭПО-Р сочеталась с неоангиогенезом, опухолевой интоксикацией и инфильтративным ростом опухоли.В последнее время внимание врачей и ученых, занимающихся проблемой применения эритропоэз-стимулирующих агентов, привлекли результаты метаанализа большого числа клинических исследований, в которых, в частности, была предпринята попытка выявить связь между вероятностью летального исхода и фактом применения эритропоэз-стимулирующих агентов.

Эти результаты суммированы в двух больших исследованиях. Так, в первом из них проанализированы результаты 53 клинических исследований, в которых приняли участие 13 933 пациента. Оказалось, что применение эритропоэз-стимулирующих агентов может быть связано с увеличением риска летального исхода, но эти отличия не были статистически достоверны. Второе исследование показало похожие результаты. Примечательно, что часть включенных в метаанализ трайлов продемонстрировала ухудшение выживаемости в группе пациентов, получавших эритропоэз-стимулирующие агенты, а часть - улучшение; этих исследований примерно равное количество. Отдельные исследования, опубликованные после того как стали известны результаты метаанализа, не смогли подтвердить отрицательное влияние факта применения эритропоэз-стимулирующих агентов на исход заболевания.

Метаанализ большого количества исследований используется все чаще, и его результаты обычно становятся предметом широкой дискуссии. Однако, несмотря на то что статистический инструментарий непрерывно совершенствуется, продолжает вызывать сомнения подход, в котором делается попытка обобщить результаты исследований разных контингентов больных. Кроме того, что контингенты различны, сами исследования имеют разные цели и задачи и изначально используют разную методологию. В связи с этим оценка результатов таких исследований затруднительна и напоминает анекдотичную ситуацию с анализом средней температуры всех пациентов в больнице. Вероятно, имеет смысл анализировать исследования в схожих группах пациентов, даже если эти группы будут существенно меньше.

Пожалуй, действительно угрожающим жизни является риск тромботических и тромбоэмболических осложнений, связанных с применением эритропоэз-стимулирующих агентов. Как обычно, можно найти исследования, подтверждающие вероятность этого риска и отрицающие ее. Однако, скорее всего, такая взаимосвязь существует, и важное значение имеет темп роста показателей красной крови. Для принятия решения о назначении эритропоэз-стимулирующих агентов важную роль играют следующие факторы, указывающие на потенциальный риск тромботических осложнений: наличие тромбозов или эмболий в анамнезе, длительный период иммобилизации или ограниченной активности, а также длительное применение глюкокортикоидов. При наличии даже одного из этих факторов применение эритропоэз-стимулирующих агентов возможно лишь с осторожностью.

Обобщая сказанное, приведем необходимый перечень данных, которыми должен располагать врач перед назначением эритропоэз-стимулирующих агентов. Необходимо иметь данные полного клинического анализа крови (включая число ретикулоцитов) в совокупности (в идеале) с данными миелограммы. Требуется (если необходимо) оценить обмен железа, уровень витамина В12 и фолиевой кислоты, выявить возможную кровопотерю и нарушение функции почек. Полезным будет проверить результаты пробы Кумбса (особенно у больных с лимфопролиферативными заболеваниями) и уровень эндогенного эритропоэтина у больных с миелодиспластическим синдромом, а также оценить риск тромбозов, как указано выше. Следует подчеркнуть, что не всегда и не все вышеперечисленные тесты являются абсолютно необходимыми. Решение о назначении эритропоэз-стимулирующих агентов принимает только лечащий врач.

Таким образом, эритропоэз-стимулирующие агенты эффективны для коррекции анемии и улучшения качества жизни больных с анемией хронических заболеваний. При этом целевой уровень гемоглобина не должен быть выше 110 г/л (11 г/дл). Отсутствуют убедительные данные о том, что применение эритропоэз-стимулирующих агентов может стимулировать основное заболевание у больных со злокачественными новообразованиями. В то же время возможно увеличение чувствительности клеток опухоли к химиолучевому воздействию вследствие терапии эритропоэз-стимулирующими агентами. Определение уровня эндогенного эритропоэтина до начала терапии эритропоэз-стимулирующими агентами необязательно и имеет лишь вспомогательное значение. Важнейшим фактором является дифференциальная диагностика функционального и абсолютного дефицита железа у больных с анемией хронических заболеваний; это ключевой момент для определения терапевтической тактики у каждого больного. Эритропоэтин, как и эритропоэз-стимулирующие агенты, продолжают оставаться объектом интенсивных научных исследований. Наибольший интерес представляет использование модуляторов гепсидина, которые могут преодолевать задержку железа в клетках моноцитарно-макрофагальной системы, ингибиторов гена транскрипционного фактора 2, а также модификаторов эритропоэтина и/или рецепторов к нему.

Следует учитывать, что функция эритропоэтина не исчерпывается регуляцией эритропоэза. Например, он участвует в важных метаболических процессах, происходящих в кардиомиоцитах, клетках головного мозга. Клинически важно, что зачастую качество жизни у пациента с анемией, получающего эритропоэз-стимулирующего агента, может улучшаться и без повышения уровня гемоглобина. Это является дополнительным доказательством пользы применения этих интереснейших препаратов.

Гемолитические анемии
Гемолитические анемии представляют собой часть большого разнообразия анемий, относящихся к компетенции врача-гематолога, или, по нашей классификации, «гематологических» анемий. Этим они отличаются от описанных выше дефицитных анемий - обычно их успешно лечат терапевты - и анемий хронических заболеваний, где лечение осуществляет врач, курирующий основное заболевание.

Гемолитические анемии (anaemia haemolytica; греч. haima - кровь + lysis - разрушение, растворение; анемия) - заболевания, общим признаком которых является усиленное разрушение эритроцитов. Это приводит, с одной стороны, к анемии и повышенному образованию продуктов распада эритроцитов, с другой - усиливает эритропоэз. Следствием этого являются снижение уровня гемоглобина, гипербилируби-немия или гемоглобинемия, реактивная гиперплазия эритроидного ростка костного мозга, ретикулоцитоз, спленомегалия, т. е. те общие клинико-лабораторные признаки, которые и объединяют отличающиеся по своему патогенезу анемии в одну группу.

Наиболее оправдано разделение гемолитических анемий на две основные группы - наследственные (врожденные) и приобретенные гемолитические анемии. Наследственные гемолитические анемии объединены по генетическому принципу, но существенно различаются по патогенезу и клинической картине. Такие анемии могут быть обусловлены либо патологией мембраны эритроцитов, либо нарушением структуры или синтеза гемоглобина, а также дефицитом одного из энзимов эритроцитов.

К приобретенным гемолитическим анемиям относят большую группу иммуногемолитических анемий, группу приобретенных мембранопатий и др.

Другие анемии этой группы рассматриваются в главах, посвященных соответствующим нозологическим формам.
Наиболее часто встречающиеся формы гемолитической анемии следующие.
Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии:
1. Мембранопатии эритроцитов (нарушение строения эритроцитов):
1) микросфероцитарная;
2) овалоцитарная;
3) акантоцитарная.

2. Энзимопенические (ферментопенические) - анемии, связанные с нехваткой какого-либо фермента:
1) связанные с дефицитом ферментов пентозофос-фатного ряда;
2) связанные с дефицитом ферментов гликолиза;
3) связанные с дефицитом ферментов, участвующих в образовании, окислении и восстановлении глу-татиона;
4) связанные с дефицитом ферментов, участвующих в использовании АТФ;
5) связанные с дефицитом ферментов, участвующих в синтезе порфиринов.

3. Гемоглобинопатии:
1) гемоглобинопатии качественные (серповидно-клеточная анемия);
2) талассемия (нарушение синтеза одной из 4 молекулярных цепей гемоглобина).

Приобретенные формы гемолитической анемии:
1. Иммуногемолитические анемии:
1) аутоиммунные;
2) изоиммунные.

2. Приобретенные мембранопатии:
1) пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
2) шпороклеточная анемия.

3. Связанные с механическим повреждением эритроцитов:
1) маршевая гемоглобинурия;
2) болезнь Мошковича (микроангиопатическая гемолитическая анемия);
3) возникающая при протезировании клапанов сердца.

4. Токсические:
1) гемолитические анемии при приеме лекарственных средств и гемолитических ядов.

Другие гемолитические анемии:
1) гемолитическая желтуха новорожденных, при которой материнские антитела разрушают эритроциты плода или ребенка;
2) идиопатическая (примерно 50% случаев гемолитических анемий);
3) вторичная (например, при лимфоме, причем анемия может быть первым проявлением лимфомы).

Все гемолитические процессы делятся патогенетически в зависимости от места распада эритроцитов на 2 вида: внутрисосудистый и внутриклеточный.

При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер, спленоме-галия, возможна гепатомегалия. Регистрируется значительное повышение уровня непрямого билирубина, снижается уровень гаптоглобина. При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле.

Все гемолитические анемии независимо от причин, непосредственно вызывающих гемолиз, имеют в своем течении 3 периода: гемолитического криза, субкомпенсации гемолиза и компенсации гемолиза (ремиссия).

Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии. Мембранопатии.
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов, подразделяются на 2 группы:
• анемии, обусловленные нарушением структуры белков мембраны (наследственный микросфероцитоз; наследственный стоматоцитоз; наследственный ксероцитоз; гемолитическая анемия, связанная с наследственным отсутствием Rh-антигенов);
• анемии, обусловленные нарушением липидов мембраны [наследственный акантоцитоз; наследственная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина); наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитинхолестеринацилтрансферазы].

Оцените статью: (11 голосов)
4.27 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглабинов
Анемии. Часть 1
Апластическая анемия
Врожденные / наследственные коагулопатии
Геморрагические диатезы


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти