MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглабинов

Под нестабильными гемоглобинами понимают такие аномальные гемоглобины, которые вследствие неустойчивости молекул выпадают в осадок в эритроцитах, что ведет к развитию гемолитической анемии у гетерозиготных носителей патологического гена.

В 1952 г. Cathie описал ребенка с врожденной гемолитической анемией, у которого после спленэктомии во всех эритроцитах обнаруживались тельца Гейнца. Лишь спустя 18 лет было установлено, что причиной появления этих телец явилась аномальная фракция гемоглобина. Вначале эту группу болезней называли врожденной гемолитической анемией с тельцами Гейнца. Первым нестабильным гемоглобином с установленной структурой был Hbzurich, обнаруженный в 1962 г. у двух больных, перенесших острый гемолитический криз после приема сульфаниламидных препаратов.

Исследованиями было установлено, что часть гемоглобина у больных с тельцами Гейнца легко выпадает в осадок при небольшом нагревании.


В 1969 г. было предложено новое название для этой группы заболеваний - гемолитические анемии, обусловленные носительством нестабильных гемоглобинов.

Анемии этого вида наследуются по доминантному типу. Нестабильность молекулы гемоглобина обнаруживается в тех случаях, когда замещения аминокислот касаются связи глобина с гемом, связи α- и β-цепей глобина между собой, а также когда имеет место замещение аминокислот, входящих в спираль гемоглобина, аминокислотой пролином, которая из-за своеобразной структуры не может входить в спираль.

Нестабильность молекулы гемоглобина выявляется также в тех случаях, когда в участке молекулы глобина, к которой примыкает гем, в так называемом гемовом кармане, неполярная аминокислота (глицин, валин, аланин и др.) заменяется полярной (глутаминовой, L-аспарагиновой и др.).


В этом случае в гемо-вый карман проникает молекула воды, нарушающая стабильность молекулы гемоглобина.

Нестабильность гемоглобина может быть также обусловлена делецией одной или нескольких аминокислот или удлинением субъединиц. Это приводит к деформации молекулы гемоглобина и нарушению ее стабильности. В результате этого при некоторых формах гемоглобинопатии в эритроцитах появляются множественные тельца-включения, обусловленные выпадением в осадок нестабильного гемоглобина. В других случаях в эритроцитах обнаруживаются единичные тельца Гейнца, представляющие собой либо гемоглобин, лишенный гема, либо преципитат изолированных цепей глобина.

Клинические проявления анемии разнообразны и зависят от локализации аминокислотного замещения. У некоторых больных содержание гемоглобина нормальное, у других оно снижается до 2,483,72 ммоль/л (40-60 г/л). В случае тяжелого течения заболевания или при средней выраженности гемолитической анемии клинические проявления наблюдаются уже в детском возрасте. Степень желтушности, так же как и степень анемии, зависит от характера аминокислотного замещения и бывает различной: у одних больных окраска кожи и склер нормальная, у других отмечается постоянная или периодическая выраженная желтушность. Селезенка у большинства больных увеличена, однако при некоторых формах гемоглобинопатий остается нормальной. Возможно увеличение печени. Данная анемия нередко осложняется желчнокаменной болезнью. Изменения скелетамогут быть такими же, как и при микросфероцитозе, при легких формах анемии они отсутствуют.

При носительстве нестабильных гемоглобинов выявляется анемия различной степени выраженности, чаще всего нормохромная, иногда гипохромная, в связи с выпадением части гемоглобина в осадок, особенно в тех случаях, когда гем отщеплен от глобина или когда преципитат состоит из отдельных цепей. Обнаруживаются мишеневидность эритроцитов, анизоцитоз, полихромазия. Содержание ретикулоцитов всегда повышено. Отмечается раздражение красного ростка костного мозга.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (энзимопенические анемии), наблюдаются при нарушении активности ферментов в эритроцитах. Дефицит активности ферментов гликолиза, например, может привести к нарушению синтеза АТФ в эритроцитах, что, в свою очередь, изменяет ионный состав и укорачивает продолжительность жизни эритроцитов.

Клинические проявления при дефиците ферментов гликолиза разнообразны: от бессимптомных форм до тяжелых. У большинства больных отмечаются нетяжелая гемолитическая анемия с постоянным снижением содержания гемоглобина до 90-100 г/л и периодическими гемолитическими кризами, увеличение селезенки, у некоторых больных - печени. Дефицит активности ферментов может сочетаться с другими наследственными поражениями. Так, дефицит гексокиназы, фосфофруктокиназы сочетается с миастеническим синдромом (патологическая утомляемость), дефицит триозофосфатизомеразы - с поражением нервной системы.

Среди энзимопенических анемий наиболее часто встречается дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы наследуется по сцепленному с полом (с X-хромосомой) типу.

Клинические проявления: гемолитические кризы, связанные чаще всего с приемом некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламидных, противомалярийных, ряда противоглистных, нитрофурановых производных, препаратов изоникотиновой кислоты и др.). На 2-3-й день после приема препарата в обычной дозе отмечаются резкое снижение содержания гемоглобина до 30 г/л, черный цвет мочи, в редких случаях развивается острая почечная недостаточность. Вне криза состояние большинства больных полностью компенсировано; у отдельных лиц имеется постоянная гемолитическая анемия. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы приемом конских бобов (фавизм), инфекционными болезнями, ацидозом при почечной недостаточности и сахарном диабете. Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической картины и результатов лабораторных исследований, с помощью которых определяют активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Иммунные гемолитические анемии. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эри-троцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Может быть вызван как аллоантитела-ми, так и аутоантителами.

Различают внесосудистый и внутрисосудистый иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG1 и IgG3, поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов - отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh) при 37 °С.

Эффекторами внутрисосудистого иммунного гемолиза являются антитела в большинстве случаев IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноповреж-дающего комплекса на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноповреждающего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4 °С. Иногда внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG.

Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной направленности антител подразделяют на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами понимают такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне других заболеваний и в связи с ними. К заболеваниям, для которых наиболее характерны симптоматические аутоиммунные гемолитические анемии, относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз. Аутоиммунные гемолитические анемии рассматриваются как идиопатическая, если возникает не как следствие или симптом какой-либо патологии, а как самостоятельное проявление заболевания. Аутоиммунные гемолитические анемии чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

Об аутоиммунном характере гемолитической анемии свидетельствуют лишь те случаи, когда образующиеся антитела направлены против собственных неизмененных антигенов, конкретно - против нормальной антигенной структуры клеток эритропоэза: эритрокариоцитов или эритроцитов периферической крови.

Тип антиэритроцитарных антител (полные или неполные агглютинины, гемолизины) в значительной степени определяет характерные клинические особенности разных видов анемий, в связи с чем по серологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делят:
• на аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами;
• аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми гемолизинами;
• аутоиммунную гемолитическую анемию с полными холодовыми агглютининами;
• аутоиммунную гемолитическую анемию с двухфазными гемолизинами.

Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Тепловые антитела почти всегда относятся к классу IgG, иногда - к классу IgA и совсем редко - к классу IgM. Существует два механизма гемолиза эритроцитов IgG-антителами: иммунная адгезия эритроцитов к макрофагам, опосредованная как самими антителами, так и компонентами комплемента, адсорбированными на мембране эритроцита (основной механизм), и активация комплемента, завершающая повреждение мембраны эритроцита. Аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми антителами может развиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у взрослых, особенно у женщин. У 25% больных эта анемия является симптоматической на фоне гемобластозов, системных заболеваний соединительной ткани [особенно системной красной волчанки].

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами встречается значительно реже. У этих больных наряду с анемическими имеются жалобы на боль в поясничной области, темный цвет мочи; бывает абдоминальная боль, обусловленная внутрисосуди-стым гемолизом. Проба Кумбса чаще отрицательная.

Аутоиммунные гемолитические анемии с полными Холодовыми агглютининами. Холодовые агглютинины - это чаще IgM, реже смесь иммуноглобулинов разных классов, которые вызывают максимальную агглютинацию эритроцитов при 4 °С. Холодовые агглютинины в низком титре (не более 1:64) могут обнаруживаться у здоровых людей, они чаще поликлональные. Характерная особенность заболевания - плохая переносимость холода, когда и проявляются основные симптомы. В связи с этим второе название данной аутоиммунные гемолитические анемии - холодовая гемагглютининовая болезнь. Встречается как идиопатический, так и симптоматический вариант. Чаще поражаются лица пожилого и старческого возраста (60-80 лет), однако в виде симптоматической формы эта аутоиммунная гемолитическая анемия может встречаться даже в детском и юношеском возрасте, осложняя течение острой микоплазменной пневмонии, системного заболевания соединительной ткани. У пожилых больных холодовая агглютинация обычно сопутствует макроглобулинемии Вальденстрема, хроническому лимфолейкозу, протекающему с секрецией парапротеина IgM. Как правило, отмечаются фоновые заболевания в виде хронического персистирующего гепатита, хронического калькулезного холецистита, холодовой аллергии, хронических воспалительных процессов.

Аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами. Исключительно редкое заболевание, описанное в 1904 г. Донатом и Ландштейнером, которые выявили при этой патологии двухфазные гемолизины. Эти своеобразные антитела фиксируются на эритроцитах больного при температуре от 4 до 15 °С (холодовая фаза). Гемолиз осуществляется при температуре 37 °С, когда на образовавшийся комплекс антигенантитело оседает комплемент, активный именно в этой области температур. Поскольку гемолизу предшествует переохлаждение, второе название заболевания - пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.Двухфазные гемолизины относятся к классу IgG. В первой фазе реакции, когда пробирку с сывороткой больного и смесью донорских эритроцитов помещают в холодильник, антитела в течение часа фиксируются на поверхности эритроцитов, затем в термостате при 37 °С происходит взаимодействие образовавшегося комплекса антиген-антитело с комплементом и гемолиз.

Для облегчения процесса диагностики предлагаются следующие алгоритмы.
Скрининг на гемолитическую анемию:
1. Общий анализ крови с ретикулоцитами и тромбоцитами.
2. Определение уровня билирубина крови (прямого и непрямого).
3. Исследование аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, мочевины, креатинина.
4. Общий анализ мочи.
5. Исследование мочи на уробилин, гемосидерин, желчные пигменты, свободный гемоглобин.
6. Осмотическая резистентность эритроцитов.
7. Реакция Кумбса (прямая и непрямая).
8. Исследование свободного гемоглобина плазмы.
9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (с целью выявления спленомегалии, гепатомегалии).

Тесты, уточняющие характер гемолиза:
1. Проба Хема.
2. Сахарозная проба.
3. Аутогемолиз (спонтанный гемолиз при 37 °С).
4. Исследование наличия и титра гемолизинов.
5. Исследование наличия и титра полных холодовых агглютининов.
6. Определение двухфазных гемолизинов.
7. Качественная реакция на фетальный гемоглобин.
8. Определение уровня гаптоглобина.
9. Определение метгемоглобина и метгемоглобин-редуктазы.
10. Качественное или количественное определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
11. Определение места преимущественного разрушения эритроцитов.

Лечение гемолитических анемий. При всем разнообразии патогенетических механизмов и многообразии нозологических форм задача врача сводится к тому, чтобы прекратить гемолиз. При всем многообразии факторов, влияющих на процесс гемолиза, можно выделить два основных механизма: гемолиз в селезенке (обычно - но не всегда! - внесосудистый, где главное эффекторное звено - макрофаги паренхимы органа) и гемолиз в кровяном русле, индуцированный антителами при участии системы комплемента. Из этого логически вытекают два вопроса, которые обычно задает себе врач-гематолог у постели больного с гемолитической анемией: надо ли ставить вопрос об удалении селезенки и надо ли назначить глюкокортикоиды?

Что касается наследственных мембранопатий, наиболее часто встречается наследственный микросфероцитоз - болезнь Минковского-Шоффара, спленэктомия является основным методом лечения. Различают абсолютные и относительные показания к спленэктомии. К абсолютным относят выраженную анемию, которая может быть осложнена желчнокаменной болезнью и гипербилирубинемией, проявляющейся желтухой. К относительным - кризовое течение заболевания и значительные размеры селезенки с признаками гиперспленизма. Естественно, после спленэктомии микросфероцитоз сохраняется, но разрушение эритроцитов значительно снижается и пациенты зачастую чувствуют себя здоровыми. Целевой возраст выполнения операции 10-25 лет, перед операцией полезна антипневмококковая вакцинация, так как в послеоперационном периоде часты пневмонии. При возможности операция должна быть выполнена лапароскопически.

Ситуация менее определенная у пациентов с гемоглобинопатиями, как качественными (серповидно-клеточная анемия), так и количественными (талассемии), а также с ферментопатиями (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Удаление селезенки здесь не приводит к излечению и показано лишь при больших размерах органа и значительном гиперспленизме. Другая терапия является симптоматической и может включать профилактику тромбозов (гепарины), хелаторную терапию для выведения избытков железа. В качестве единственного излечивающего метода рассматривается пересадка аллогенного костного мозга (периферических стволовых клеток) от донора-родственника. У пациентов с гемоглобино-патиями, как и с мембранопатиями, глюкокортикоиды неэффективны, за исключением редких ситуаций, когда возникают антиэритроцитарные антитела. Это иногда является следствием массивных трансфузий.

Основой терапии аутоиммунных гемолитических анемий являются глюкокортикоиды. Эффективность их при разных формах заболевания может различаться. Принято считать, что формы с тепловыми антителами лечатся преднизолоном более эффективно, чем другие. Начальная доза препарата может составлять 1-1,5 мг/кг ежедневно, предпочтителен прием внутрь. Эффект обычно наблюдается в течение 2-3 нед. Переливание гемокомпонентов (эритроцитарная масса, отмытые эритроциты) возможно по жизненным показаниям. При резистентности к глюкокортикоидам возможно применение ритуксимаба в разовой общей дозе 500 мг. Препарат вводится с интервалом в 1 нед от 2 до 4 раз. При неэффективности глюкокортикоидов возможно также выполнение спленэктомии. В качестве лечения второй и последующих линий возможно применение иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения в дозе 0,5 г/кг в сутки в течение 4-5 дней. Эффект обычно неплохой, но кратковременный. Также описаны попытки применения циклоспорина А, циклофосфамида и винкристина в различных дозах.

Гемолитический криз (резко выраженный массивный гемолиз) следует лечить в отделениях интенсивной терапии. Основой лечения являются те же глюкокортикоиды (предпочтителен метилпреднизолон парентерально в дозе 500-1000 мг/сут), массивная инфузионная терапия, при необходимости гемодиализ. Показана установка центрального венозного катетера.

Оцените статью: (12 голосов)
3.75 5 12

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Анемии. Часть 1
Анемии. Часть 2
Апластическая анемия
Врожденные / наследственные коагулопатии
Геморрагические диатезы


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти