MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Апластическая анемия

Апластическая анемия - редкое заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией в периферической крови и гипоклеточным (вплоть до полной аплазии) костным мозгом с замещением деятельной кроветворной ткани жировой тканью. Первое описание заболевания, сделанное П. Эрлихом, относится к 1888 г.

Заболевание встречается в большинстве регионов Европы и Америки с частотой 2-3 случая в год на 1 млн населения. Частота выявления апластической анемии в 2-3 раза выше в Восточной Азии. Отмечается два пика заболеваемости: в возрасте от 10 до 25 лет и у лиц старше 60 лет без существенных различий по полу. Редко встречающейся формой является врожденная апластическая анемия - анемия Фанкони, в большинстве случаев проявляющаяся как аутосомно-рецессивное заболевание.

Этиология и патогенез
Этиология заболевания в 70-80% случаев неизвестна (идиопатические формы), а в остальных случаях возникновение апластической анемии связывают с различными химическими, физическими факторами, инфекциями (постгепатитные апластической анемии, формы, ассоциированные с цитомегаловирусной, парвовирусной инфекцией и др.).


Наиболее частыми являются приобретенные формы апластической анемии, но до 15-20% случаев заболевания могут составлять конституциональные/врожденные варианты (анемия Фанкони, анемия, ассоциированная с дискератозом), сопровождающиеся различными цитогенетическими аномалиями. Выделяется также вариант апластической анемии, ассоциированный с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Основным патогенетическим механизмом развития аплазии кроветворения при апластической анемии является иммуноопосредованное повреждение кроветворной стволовой клетки. Одновременно не исключаются функциональный дефект стволовых кроветворных клеток и патология кроветворного микроокружения.

Свидетельством активных иммунных процессов в костном мозге больных апластической анемией является повышение содержания зрелых и активированных Т-лимфоцитов, клеток с фенотипом супрессоров-киллеров, инверсия хелперно-супрессорного соотношения, закономерно выявляемые у данной группы больных.


Характерно увеличение уровня цитокинов, негативно влияющих на процессы кроветворения, таких как ИФНу, ИЛ-2, фактор некроза опухоли (TNFα). При этом, по-видимому, существенную роль в развитии заболевания играет и усиленный неконтролируемый триггерный механизм Fas-зависимого апоптоза гемопоэтических клеток. Для больных апластической анемией обычно не характерен дефицит факторов, регулирующих кроветворение.Имеются определенные патогенетические связи между апластической анемией, пароксимазальной ночной гемоглобинурией и миелодиспластическим синдромом, характер которых до настоящего времени не вполне ясен. Апластическая анемия может со временем трансформироваться в пароксимазальной ночной гемоглобинурии и миелодиспластический синдром. ПНГ-клон небольшого размера без признаков гемолиза выявляется, по данным исследований последних лет, у 50-70% больных апластической анемией. Клоны с цитогенетическими аномалиями при отсутствии данных, свидетельствующих в пользу миелодисплатсического синдрома, могут определяться у некоторых больных апластической анемией.

Клиническая картина
По тяжести течения, высокой ранней смертности среди больных тяжелой формой апластической анемии и сложности лечения данная категория сравнима с группой больных острым лейкозом. Летальность без лечения в первые 6 мес при тяжелых формах апластической анемии доходит до 50% и более. Причинами гибели больных являются прогрессирование заболевания и развитие геморрагических и тяжелых инфекционных осложнений.

Клинические проявления заболевания обусловлены преимущественно наличием анемического и геморрагического синдрома. Для больных апластической анемией характерна в той или иной степени выраженности бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Как правило, на коже и слизистых оболочках имеются кровоизлияния различных размеров - от мелкоточечных до сливных. Нередко имеют место кровоизлияния в глазное дно, сетчатку глаза, что сопровождается снижением остроты зрения. Геморрагии на слизистых оболочках ротовой полости могут сопровождаться явлениями стоматита, некротизированием мягких тканей. При тяжелых формах болезни с выраженными геморрагическими проявлениями возможны кровоизлияния в стенку кишечника. В последнем случае будет иметь место соответствующая клиническая картина: болевой синдром, вздутие живота и болезненность при пальпации, нарушения перистальтики. В то же время у части больных (в среднем до 20%) при первичном обследовании видимых геморрагических проявлений не отмечается.Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются тахикардией, расширением границ сердца, приглушенностью сердечных тонов, систолическим шумом над поверхностью сердца.

Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия для апластической анемии не характерны. При глубокой гранулоцитопении имеется повышенная наклонность к развитию инфекционных и воспалительно-некротических осложнений.

Острое начало при апластической анемии наблюдается у 12-15% больных и сопровождается лихорадкой, некротической ангиной, выраженными носовыми, десневыми, маточными кровотечениями, появлением множественных геморрагий на коже и слизистых. Более чем у 80% больных заболевание развивается постепенно с нарастающими проявлениями анемического и геморрагического синдрома.

При анемии Фанкони, выявляемой обычно в молодом возрасте, могут определяться скелетные аномалии, пигментация кожи - пятна цвета «кофе с молоком».

Лабораторное исследование
Общий анализ крови, как правило, показывает панцитопению при относительной сохранности лимфоцитов. Анемия обычно нормохромная и характеризуется ретикулоцитопенией. Может отмечаться макроцитоз. Тромбоциты значительно снижены по количеству и обычно малого размера.

Для картины костного мозга больных апластической анемией характерно сниженное количество гемопоэтических клеток и расширенные жировые пространства. Эритропоэз сужен или отсутствует, часто отмечается дизэритропоэз, не сопровождающийся диспластическими изменениями в других рядах кроветворения, как при миелодиспластическом синдроме. Число мегакариоцитов и гранулоцитарных клеток значительно уменьшено. Поскольку поражение костного мозга бывает неравномерным, может наблюдаться очаговая гиперплазия эритроидного и гранулоцитарного ростков, а при аспирации их «горячего кармана» с очагом сохранного гемопоэза показатели миелограммы, особенно на ранних стадиях заболевания, могут быть близки к норме. Для оценки общей клеточности и оценки морфологии остаточных гемопоэтических клеток решающее значение имеет изучение качественного препарата трепанобиоптата костного мозга.

Дифференциальная диагностика
Диагноз апластической анемии ставится на основании определения панцитопении в периферической крови и сниженной клеточности костного мозга по данным трепанобиопсии. Характерно замещение деятельной кроветворной ткани жировой тканью, при отсутствии инфильтрации атипичными клетками и признаков фиброза. Тщательное изучение мазков крови и препаратов костного мозга позволяет исключить наличие диспластических нейтрофилов и аномальных тромбоцитов, опухолевых клеток.

Международными исследовательскими группами при постановке диагноза апластической анемии рекомендовано учитывать наличие по крайней мере двух из следующих показателей крови в сочетании с характерными изменениями картины костного мозга: уровень гемоглобина <100 г/л; число тромбоцитов <50х109/л; число нейтрофилов <1,5х109/л.

В план обследования больных с подозрением на апластическую анемию входит полный клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов и ретикулоцитов, подсчет миелограммы и гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. С целью выявления вариантов заболевания, ассоциированных с наличием ПНГ-клона, всем пациентам с апластической анемией показано тестирование клеток крови на пароксимазальную ночную гумоглобинурию методом высокочувствительной проточной цитометрии. Потенциальным реципиентам костного мозга проводится HLA-типирование клеток крови.

Для диагностики редких врожденных форм заболевания важен тщательный сбор анамнеза и осмотр пациента. С целью исключения анемии Фанкони показан хромосомный анализ лимфоцитов крови - тест на индуцированные хромосомные поломки с диэпоксибутаном или митомицином.

При проведении дифференциальной диагностики необходимо исключить цитопении вторичного генеза. Для этого, кроме подробного сбора анамнеза и осмотра, могут потребоваться такие исследования, как определение уровня витамина В12 и фолатов в крови, исследования на вирусы, иммунофенотипирование клеток костного мозга, УЗИ и эхокардиография, тесты для исключения ревматоидных заболеваний и другие тесты по показаниям.

Дифференциальная диагностика проводится также с приобретенной парциальной красноклеточной аплазией и врожденной формой - анемией Даймонда-Блекфена, при которых выявляется аплазия эритроидного ростка костного мозга при сохранности грануло- и тромбоцитопоэза.

Классификация
Для определения тактики терапии необходимо определить степень тяжести апластической анемии. В соответствии с международной классификацией принято выделять тяжелую и нетяжелую формы апластической анемии. Основной целью такой классификации было выделение группы больных, которым в первую очередь показана трансплантация костного мозга из-за риска ранней смерти.

Лечение
Стратегия лечения апластической анемии должна быть направлена на восстановление дефицита стволовых гемопоэтических клеток и на супрессию деструктивных иммунологических процессов.

Полное восстановление костномозгового кроветворения у больных апластической анемией может быть достигнуто только при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая является методом выбора у молодых больных с тяжелой и сверхтяжелой формой заболевания. Однако основным способом терапии для большей части пациентов является иммуносупрессивная терапия как более доступный, с меньшим количеством противопоказаний и сравнимый с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток по эффективности метод.

Первые попытки лечения апластической анемии пересадками костного мозга были предприняты еще в 1930-х годах, однако сложность и несовершенство технологии подбора доноров и методики проведения трансплантаций на тот период ограничивали возможности использования трансплантации. По мере совершенствования технологии подбора доноров и методики проведения трансплантация костного мозга вошла в стандарты терапии больных тяжелой апластической анемией как метод выбора у впервые выявленных пациентов с тяжелой апластической анемией при наличии HLA-идентичного родственного донора и как метод терапии пациентов с тяжелым течением заболевания, не ответивших на лечение иммуноглобулином антитимоцитарным и циклоспорином. Повышение эффективности аллогенной трансплантацией костного мозга было достигнуто в результате уменьшения частоты инфекционных осложнений, совершенствования режимов предтрансплантационной подготовки, снижения частоты возникновения реакций отторжения и реакции «трансплантат против хозяина».

По данным Европейской рабочей группыпо изучению трансплантации костного мозга и апластической анемии, выживаемость больных тяжелой апластической анемией после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, составлявшая в 1970-1979 гг. 43%, в 1991-1996 гг. повысилась до 69%, а к 1997-2002 гг. - до 72%. Долговременная выживаемость больных с апластической анемией после трансплантации в настоящее время может достигать 80-96%. Предпочтительным источником гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с апластической анемией является костный мозг.

Пациентам с нетяжелой апластической анемией и с тяжелой апластической анемией в возрасте старше 40 лет и/или не имеющих HLA-совместимого донора-сиблинга рекомендуется проведение курсовой иммуносупресивной терапии. Применение средств иммуносупресивной терапии основано на представлениях о патогенезе апластической анемии как о патологическом процессе, обусловленном нарушением иммунной регуляции кроветворения. Стандартным режимом иммуносупресивной терапии, дающим наилучшие результаты для больных как тяжелой апластической анемией, так и нетяжелой апластической анемией, является комбинация иммуноглобулином антитимоцитарным и циклоспорина А. Преимущества сочетанной терапии подтверждены многими исследовательскими группами. Так, 11-летние результаты иммуносупресивной терапии, по данным немецкой группы ученых, показали увеличение частоты ремиссий при добавлении к терапии иммуноглобулина антитимоцитарного и циклоспорина с 41 до 70% в общей группе больных и с 31 до 65% при тяжелой апластической анемии. При этом медиана срока достижения ремиссии снизилась с 82 до 60 дней, а безрецидивная заболеваемость увеличилась на 18%.

Иммуноглобулин антитимоцитарный - препарат, получаемый путем иммунизации животных лимфоцитами человека (тимоцитами плода). Препараты данного ряда обладают избирательным лимфоцитотоксическим действием в отношении активированных Т-супрессоров, ингибируют продукцию Т-клетками супрессивных цитокинов, действуют на апоптоз за счет снижения экспрессии Fas-антигена на СD+-клетках костного мозга больных.

Циклоспорин А - метаболит грибка Tolipocladium inflatum, циклический полипептид, который избирательно и обратимо изменяет функцию лимфоцитов, подавляя продукцию и фиксацию лимфокинов на специфических рецепторах; ингибирует G0 и G1 фазы клеточного цикла имму-нокомпетентных клеток, снижает активность генов, отвечающих за синтез ИЛ-2 и ряда других цитокинов. Достоинством ЦсА является его специфическое обратимое действие при отсутствии подавляющего влияния на гемопоэз, а также относительная сохранность противоинфекционного иммунитета.

Курсы терапии иммуноглобулином антитимоцитарным, длительностью 4-5 дней, проводятся в стационаре. Рекомендуемые дозы препарата для лошадиного иммуноглобулина антитимоцитарного составляют 20-40 мг/кг массы тела. Для улучшения результатов и профилактики аллергических реакций, сывороточной болезни обычно одновременно назначаются глюкокортикоиды в виде короткого курса [метилпреднизолон в дозе 1-3 мг/кг)]. По окончании введений иммуноглобулина антитимо-цитарного на длительный (от 6 мес) срок назначаются пероральные препараты ЦсА в дозах 5-7 мг/кг и выше при отсутствии значимой токсичности. При использовании такого режима доля ответов составляет 60-80% при 5-летней выживаемости больных тяжелой апластической анемией 75-85%.

Первые стойкие положительные результаты при проведении иммуносупресивной терапии отмечаются обычно через 2-3 мес, в связи с чем результаты терапии целесообразно определять через 3-6 мес от начала лечения. Критериями эффективности терапии служат полная и частичная ремиссия. Полная клинико-гематологическая ремиссия предполагает отсутствие клинической симптоматики заболевания, полное купирование геморрагического синдрома, содержание гемоглобина более 110 г/л; содержание гранулоцитов более 1,0х109/л, тромбоцитов более 100х109/л (в других вариантах - более 125-150х109/л). Частичная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется отсутствием клинических симптомов заболевания и проявлений геморрагического синдрома, содержанием гемоглобина более 80 г/л с независимостью от гемокомпонентной терапии, содержанием гранулоцитов более 0,5х109/л, тромбоцитов более 20,0х109/л.

Положительным результатом может быть и клинико-гематологическое улучшение, при котором отсутствуют выраженные геморрагические проявления, снижается потребность в гемокомпонентной терапии и отмечается улучшение гематологических показателей с содержанием гранулоцитов более 0,5х109/л, тромбоцитов более 20,0х109/л.

Для оценки эффективности лечения больных апластической анемией в зависимости от тяжести течения заболевания Европейской группой экспертов предлагаются следующие критерии. Согласно современным рекомендациям, прием ЦсА должен продолжаться после получения максимального гематологического ответа [стойкой частичной ремиссии с улучшением показателей по всем росткам кроветворения, полной ремиссии] от 6 до 12 мес с последующей постепенной отменой, что позволяет свести к минимуму число рецидивов.

Имеется положительный опыт использования высоких доз циклофосфамида в 1-й линии терапии. Первые публикации, относящиеся к 1996 г., показали хороший эффект иммуносупресивной терапии данными препаратами у больных апластической анемией, но при наличии серьезных осложнений в ходе терапии, включая фатальные инфекции. Однако по мере совершенствования сопроводительной терапии более поздние публикации показывают хорошие результаты лечения с достижением более полных и стойких ремиссий у больных тяжелой апластической анемией, хотя эти результаты не подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями.

При неэффективном первом курсе комбинированной терапии иммуноглобулином антитимоцитарным/ЦсА для больных тяжелой апластической анемией рассматривается возможность проведения трансплантации костного мозга от совместимого неродственного донора. При этом вероятность благоприятных результатов выше при выполнении трансплантации в более ранние сроки.

К недостаткам иммуносупресивной терапии как метода лечения больных апластической анемией можно отнести:
• сохранение остаточных дефектов кроветворения (в виде сохранения очагов гипоплазии костного мозга, функциональной неполноценности миелокариоцитов);
• высокий риск развития рецидивов (до 20-30% больных и выше);
• поздние клональные осложнения (до 20-60% при длительном наблюдении), в том числе миелодиспластичесский синдром, острые лейкозы, пароксимазальная ночная гемоглобинурия.

Частота рецидивов у больных апластической анемией после 1-й линии иммуносупресивной терапии относительно высока, однако в большинстве случаев такие рецидивы успешно лечатся повторными курсами иммуносупресивной терапии и существенно не ухудшают общий прогноз. Так, исследования последних лет показали, что при рецидиве после первого успешного курса терапии, включавшего иммуноглобулин антитимоцитарный, повторные курсы приводят к ремиссиям у 11-65% больных.

Во 2-й и последующих линиях терапии возможно использование таких препаратов, как алемтузумаб, препараты микофеноловой кислоты при непереносимости ЦсА. Имеются данные о положительном опыте использования препарата даклизумаб (рекомбинантные моноклональные антитела против рецептора ИЛ-2) и ряда других имму-носупрессивных препаратов, однако достаточно убедительных данных по их использованию в больших группах больных апластической анемией пока не имеется.

Применяемая ранее в лечении больных апластической анемией спленэктомия в настоящее время используется редко, хотя некоторые авторы считают ее применение оправданным во 2-3-й линии терапии, особенно при наличии аутоиммунного компонента.

Показано, что в улучшении результатов терапии апластической анемии большое значение имеют раннее начало курсового лечения и адекватная сопроводительная терапия. Последняя включает в себя заместительную гемокомпонентную терапию для поддержания уровня эритроцитов и тромбоцитов на безопасном уровне.

Показаниями к назначению тромбоконцентрата является геморрагический синдром при уровне тромбоцитов <10х109/л или <20х109/л в случаях гипертермии. При выявлении апластической анемии у беременных или рецидиве заболевания в период беременности важно поддерживать уровень тромбоцитов более 20х109/л за счет гемокомпонентной терапии. Пациентам, являющимся кандидатами на проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, целесообразно проводить гемотрансфузионную терапию предварительно облученными гемокомпонентами для снижения риска аллосенсибилизации и посттрансфузионных реакций.

В последние годы предпринимаются попытки использования агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг) для контроля над геморрагическим синдромом, показавших неплохие результаты. Причем имеются данные, свидетельствующие о способности агонистов рецепторов тромбопоэтина приводить не только к повышению числа тромбоцитов и купированию геморрагических проявлений, но и улучшению по другим клеточным линиям.

Поскольку трансфузионная зависимость нередко приводит к посттрансфузионной перегрузке железом у больных апластической анемией, пациентам с частыми трансфузиями эритроцитов и уровнем сывороточного ферритина свыше 1000 мг/л показана терапия хелаторами железа.

При возникновении у пациентов с апластической анемией инфекционных осложнений терапия проводится по правилам, общим для больных, получающих иммуносупрессивную терапию, с назначением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, антифунгальных препаратов по показаниям.

Применение у больных апластической анемией стимуляторов кроветворения - гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и эритропоэтина - большинство исследователей целесообразным не считает из-за невысокой их эффективности в данной группе больных и повышенного риска развития клональных осложнений. Данные многолетних наблюдений и метаанализа, регулярно представлявшиеся в период 2000-х годов на научных конгрессах и гематологических конференциях Американского общества гематологов, Европейской гематологической ассоциации, Европейской группы по трансплантации костного мозга и других, показали, что использование эритропоэтина и Г-КСФ достоверно не влияет на снижение смертности или увеличение полных и общих ответов на терапию. Тем не менее короткие курсы Г-КСФ могут быть рекомендованы при тяжелых системных инфекциях у пациентов с глубокой гранулоцитопенией.Прогноз заболевания зависит преимущественно от степени тяжести аплазии и раннего начала активной терапии. Без лечения при тяжелых формах погибает до 50% больных в первые месяцы, а при современной терапии долговременная выживаемость составляет 70-80%.

Что касается иммуносупресивной терапии, то лучше результаты лечения у больных с ранним гранулоцитарным и ретикулоцитарным ответом. Имеющиеся данные свидетельствуют также о лучшем ответе на иммуносупресивную терапию у больных апластической анемией, ассоциированной с наличием ПНГ-клона. Среди факторов, влияющих на прогноз заболевания, - эффективность иммуносупрессивной терапии и вероятность клональной эволюции, в последнее время обращается внимание на укорочение длины теломер в клетках крови.

Оцените статью: (6 голосов)
4.5 5 6

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглабинов
Анемии. Часть 1
Анемии. Часть 2
Врожденные / наследственные коагулопатии
Геморрагические диатезы


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти