MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Пурпура и другие геморрогические состояния

фото Пурпура и другие геморрогические состояния
Первичная иммунная тромбоцитопения - первичное заболевание кроветворной системы, представляющее собой изолированную иммуноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100х109/л), возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин. Впервые это патологическое состояние описано в 1960 г.

Ранее это патологическое состояние чаще обозначалось как идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопения или идиопатическая тромбоцитопения. Однако в результате проведенных в последние годы исследований стало понятно, что наряду с традиционным представлением о повышенной аутоиммунной деструкции тромбоцитов сложилось понимание более сложного патогенеза заболевания, включающего нарушения образования тромбоцитов на фоне поражения клеточно-гуморального звена иммунной системы.

Это заболевание встречается в детском возрасте, но частота его выявления нарастает с возрастом. Среди молодых людей это патологическое состояние преобладает у лиц женского пола. Однако в возрастных группах от 70 до 99 лет среди больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой преобладают мужчины.

Выделяют следующие формы первичной иммунной тромбоцитопении:
• впервые диагностированная (продолжительность менее 3 мес с момента диагностики);
• персистирующая (продолжительностью 3-12 мес);
• хроническая (продолжительностью более 12 мес).

Начало заболевания обычно бессимптомное и не связано с наличием какой-либо предшествующей вирусной или другой инфекции, в большинстве случаев переходит в хроническую форму.

Клинические проявления первичной иммунной тромбоцитопении вариабельны: от отсутствия клинических проявлений и минимальных геморрагических проявлений на коже и слизистых до тяжелых кровотечений и кровоизлияний во внутренние органы.


Часто усугубление геморрагических проявлений на фоне тромбоцитопении может произойти на фоне присоединения другой патологии (например, почечная недостаточность, поражения печени и т. д.) или беременности.

В журнале «Blood» в январе 2010 г. были опубликованы рекомендации ведущих экспертов стран Европы, США, Канады по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении. На основании этих рекомендация ведущими гематологами России были разработаны национальные рекомендации. Согласно этим рекомендациям, все диагностические методы разделены на три группы: основные, потенциально информативные и недоказанной или неопределенной информативности.

Основные методы обследования больных с предполагаемым диагнозом первичной иммунной тромбоцитопении:
• сбор анамнеза заболевания;
• выяснение наследственной предрасположенности;
• физикальный осмотр;
• общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и ретикулоцитов;
• определение концентрации иммуноглобулинов: А, М, G в крови (исключить вариабельный иммунодефицит, при котором проведение иммуносупрессивной терапии противопоказано);
• определение Rh-фактора (если планируется терапия - D-антителами, то она проводится только резус-положительным пациентам);
• прямой антиглобулиновый тест (у больных с анемией и ретикулоцитозом или при планировании терапии анти-D-иммуноглобулинами);
• обследование на Helicobacter pylori (особенно у пациентов с отягощенным анамнезом либо клиническим проявлениями язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки);
• обследование на ВИЧ;
• иммуноферментный анализ на вирус гепатита С;
• исследование аспирата костного мозга - миелограмма (при этом необходимо обратить внимание на цитологические признаки дисгемопоэза, характерного для миелодиспластического синдрома);
• гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (при подозрении на апластическую анемию - чаще у детей возможно первоначальное появление тромбоцитопении как манифестации аплазии костного мозга);
• коагулограмма с определением содержания в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димеров для исключения тромбоцитопении потребления на фоне ДВС-синдрома;
• определение содержания в крови витамина В12, фолиевой кислоты (особенно в случае наличия макроцитарной гиперхромной анемии);
• определение уровня креатинина и мочевины в крови для исключения гемолико-уремического синдрома;
• определение уровня билирубина, аспартатамино-трансферазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилпептидазы, альбумина, холестерина для исключения заболевания печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности.

Потенциально информативные тесты при диагностике первичной иммунной тромбоцитопении:
• определение специфических антител к глико-протеиновым IIb/IIIa рецепторам мембран тромбоцитов;
• определение антител к фосфолипидам;
• определение антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта, антител к нативной ДНК;
• определение антитиреоидных антител;
• оценка функции щитовидной железы;
• тест на беременность у женщин детородного возраста;
• полимеразная цепная реакция на парвовирус В19;
• полимерная цепная реакция на цитомегаловирус;
• полимерная цепная реакция на вирусы простого герпеса I-II типов.


Диагностические тесты первичной иммунной тромбоцитопении с недоказанной информативностью:
• определение уровня тромбопоэтина в крови;
• тромбоцитограмма;
• определение времени кровотечения;
• исследование системы комплемента.

Лечение первичной иммунной тромбоцитопении должно быть индивидуализированным в зависимости от степени выраженности геморрагического синдрома, наличия сопутствующих заболеваний и количества тромбоцитов в периферической крови. При уровне тромбоцитов в крови более 50х109/л и минимальных проявлениях геморрагического синдрома активная медикаментозная терапия не проводится (но при этом необходимо оценивать риски серьезных геморрагических осложнений - при планировании операций, выраженной артериальной гипертензии, травмоопасной работе и т. д.).

В качестве 1-й линии терапии первичной иммунной тромбоцитопении используются глюкокортикоиды. При этом возможно применение как преднизолона, так и метилпреднизолона, дексаметазона. Последние годы в европейских странах отдают предпочтение дексаметазону. На наш взгляд, при выборе глюкокор-тикоидов необходимо учитывать переносимость препаратов пациентом и больший риск инфекционных осложнений на дексаметазоне, чем на преднизолоне и метилпреднизолоне.

Дексаметазон назначают по 40 мг в сутки четырехдневными курсами с промежутком 2-4 нед.


Таких курсов до четырех. При этом необходимо помнить, что в большинстве случаев положительный эффект отмечается через несколько дней от момента начала терапии, но иногда ответ «запаздывает» и регистрируется после 2-3 циклов терапии.

Метилпреднизолон назначают в виде ежедневных внутривенных инфузий из расчета 30 мг/кг массы тела - 7 дней подряд. Преднизолон - внутрь от 0,5 до 2 мг/кг веса в день на протяжении 3-4 нед. Если на фоне терапии преднизолоном через 3 нед не отмечается прироста количества тромбоцитов в крови, то он достаточно быстро отменяется.

В качестве 1-й линии терапии могут быть использованы внутривенные инфузии препаратов иммуноглобулинов класса G. При этом необходимо обратить внимание на тот факт, что использование иммуноглобулинов, содержащих иммуноглобулины класса М (например, пентаглобин), для лечения первичной идиопатической тромбоцитопении не осуществляется. Механизм действия внутривенных иммуноглобулинов основан на подавлении активности антитромбоцитарных антител. Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсо-низацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. Он также модулирует иммунный ответ путем усиления функции Т-клеток-супрессоров. Однако до конца эффект иммуноглобулинов не известен. Во многом их действие определяется вводимой в организм человека дозой. Так, при введении малых доз иммуноглобулины могутоказывать провоспалительный эффект, а при больших - противовоспалительный.

Препараты иммуноглобулинов вводятся внутривенно капельно медленно: 0,4 г/кг массы тела в сутки - 5 дней или 1 г/кг в сутки 1-2 дня. Эффект от такого лечения может отмечаться от 24 ч до 4-5 сут. При этом необходимо помнить, что вводится чужеродный белок, который может дать аллергические реакции. С целью профилактики возможных аллергических реакций перед инфузией иммуноглобулинов возможно введение антигистаминных средств, глюкокортикоидов или 100 мл 1% раствора хлористого кальция. Необходим тщательный мониторинг артериального давления ввиду высокого риска его колебаний и приступов тахикардии во время инфузии иммуноглобулинов. Одними из осложнений терапии препаратами иммуноглобулинов могут быть нейтропения, гипертермия и ознобы. При наличии у пациентов критической тромбоцитопении и системных геморрагических проявлений в момент развития пирогенной реакции на введение иммуноглобулинов крайне высок риск развития витальных геморрагических осложнений. Таким больным целесообразно перед введением иммуноглобулинов проводить премедикацию глюкокортикоидами и антигистаминными препаратами.

Ввиду непродолжительности эффекта иммуноглобулинов по коррекции тромбоцитопении в крови их следует рекомендовать прежде всего пациентам с критической тромбоцитопенией и которым планируется выполнение спленэктомии в качестве 2-й линии терапии из-за резистентности к терапии глюкокортикоидами (особенно в тех случаях, когда на фоне приема максимальных доз глюкокортикоидов не происходит увеличение количества тромбоцитов в периферической крови). Иммуноглобулины анти-D могут быть альтернативным методом лечения идиопатической тромбоцитопенарной пурпуры у больных с положительным Rh-фактором, которым не проводилась спленэктомия.

В России зарегистрирован иммуноглобулин G анти-резус Rh0(D). Международное наименование: иммуноглобулин человека антирезус Rh0(D) [Immune globulin human antirhesus Rh0(D)]. В основном этот препарат используется для профилактики гемолитической болезни новорожденных у резус-отрицательных женщин. Предотвращает изоиммунизацию Rh0(D)-отрицательной матери, подвергшейся воздействию Rh0(D)-положительной крови плода при рождении Rh0(D)-положительного ребенка, при аборте (как самопроизвольном, так и искусственном), в случае проведения амниоцен-теза или при получении травмы органов брюшной полости во время беременности. Сокращает частоту резус-изоиммунизации матери при введении препарата в течение 48-72 ч после рождения полностью выношенного Rh0 (D)-положительного ребенка Rh0 (D)-отрицательной матери.

Зарегистрированным показанием является: профилактика резус-конфликта у резус-отрицательных женщин, не сенсибилизированных к антигену Rh0(D) (т. е. не выработавших резус-антител) при условии первой беременности и рождения резус-положительного ребенка, кровь которого совместима с кровью матери по группам крови системы АВ0; при искусственном прерывании беременности у резус-отрицательных женщин, также не сенсибилизированных к Rh0 (D)-антигену, в случае резус-положительной принадлежности крови мужа.

Этот препарат используют в лечении идиопатической тромбоцитопенарной пурпуры в качестве однократной подкожной инъекции, когда не требуется срочное повышение уровня тромбоцитов в периферической крови. Терапия анти-D-иммуноглобулином как метод лечения тромбоцитопений базируется на конкуренции кровяных пластинок с эритроцитами. Известно, что как эритроциты, так и тромбоциты секвестрируются в системе фагоцитирующих макрофагов. Под действием анти-D-иммуноглобулина эритроциты больного активируются и интенсивно разрушаются. Секвестрация же тромбоцитов не происходит, так как макрофаги перегружены активированными эритроцитами. Это приводит к невостребованности кровяных пластинок. Последние остаются циркулировать в крови, что удлиняет продолжительность их жизни и приводит соответственно к увеличению численности тромбоцитов, так как костный мозг находится в состоянии гиперплазии. Основным возможным побочным эффектом применения анти-D-иммуноглобулина является транзиторная гемолитическая анемия.До начала введения ампулы с препаратом выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре (18-22 °С). Во избежание образования пены препарат набирают в шприц иглой с широким просветом. Препарат во вскрытом флаконе хранению не подлежит. Вводят подкожно 1 дозу. Одна доза - 300 мкг при титре 1:2000 или 600 мкг при титре 1:1000.

Учитывая, что это также чужеродный белок, как и внутривенные иммуноглобулины, при его введении возможны аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока).

В качестве 2-й линии терапии используют спленэктомию. Если спленэктомия выполняется не эндоскопически, то хирурги часто накладывают зажим на селезеночную артерию, а затем через некоторое время - на вену (дожидаясь максимального оттока крови из селезенки). Выполнение такой техники операции нецелесообразно ввиду того, что из селезенки поступит кровь, содержащая большое количество антител к тромбоцитам. В связи с указанным целесообразно одновременно накладывать зажим на артерию и вену селезенки. Перед операцией за 3-7 дней назначают глюкокортикоиды внутрь, за день до операции переводят на внутривенные инфузии глюкокортикоидов, увеличивая суточную дозу в 3-5 раз (по отношению к дозе глюкокортикоидов, принимаемых внутрь). Перед операцией спленэктомии необходимо проведение компьютерной томографии или гепатосцинтиграфии с целью выявления возможной добавочной доли селезенки. Если в ходе операции не будет удалена добавочная доля селезенки, то через 1-1,5 мес заболевание вновь будет прогрессировать и разовьется так называемая рабочая гипертрофия добавочной доли селезенки.

После удаления селезенки возможно развитие гипертромбоцитоза через несколько часов. В связи с этим после спленэктомии уровень тромбоцитов в крови оценивается через каждые 6 ч. При развитии гипертромбоцитоза назначаются антиагреганты, при этом необходимо оценивать агрегационную функцию тромбоцитов. Если агрегационная функция тромбоцитов снижена или нормальная и больной относится к группе высокого риска по развитию тромботических осложнений, необходимо решение вопроса о назначении антикоагулянтов.

Учитывая высокий риск развития инфекционных осложнений после спленэктомии, и прежде всего обусловленных Str. рneumonia, перед операцией выполняется плановая вакцинация. Ряд исследователей в качестве альтернативы спленэктомии рассматривает использование рекомбинантных моноклональных антител к CD20+. Однако в настоящее время стандарт лечения первичной тромбоцитопении не включает ритуксимаб, и поэтому четких рекомендаций по кратности введения и дозе препарата нет. Большинство исследователей используют ритук-симаб в разовой дозе 500 мг (независимо от роста и массы тела пациента) или 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю - всего 4 введения. Нами проанализирован собственный опыт лечения 22 больных первичной тромбоцитопенией, леченных ритуксимабом. Из 22 пациентов клинико-гематологическая ремиссия заболевания была достигнута у 16 (73%). Эффект от терапии ритуксимабом по нормализации уровня тромбоцитов в крови отмечался через 36±28 дней. Надо отметить, что у некоторых пациентов эффект от лечения запаздывал до 5-6 нед.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тиреопероксидаз. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тиреопероксидазом.

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась на основании многоцентровых рандомизированных клинических исследований. При этом срок наблюдения за пациентами составил 3 года. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с первичной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раза исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 нед. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к тиреопероксидазу, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Ромиплостим стимулирует развитие мегакариоцитов и тромбоцитов по аналогии с эндогенным тромбопоэтином. Официальным показанием к терапии ромиплостимом является первичная иммунная тромбоцитопения, резистентная к терапии 1-й линии и спленэктомии. Ромиплостим может быть назначен больным с сохраненной селезенкой при наличии противопоказаний к спленэктомии.

Достаточно сложным является вопрос возможности назначения ромиплостима беременным и при грудном вскармливании. Исследования в этом плане проведены только на животных, не изучалось проникновение этого препарата в грудное молоко. Принято считать, что ромиплостим можно вводить беременным только при крайней необходимости - по жизненным показаниям и, вероятно, до стабилизации уровня тромбоцитов в периферической крови и регрессии геморрагического синдрома.

Ромиплостим вводится подкожно 1 раз в неделю. Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно на изменениях количества тромбоцитов и увеличивать дозировку на 1 мкг/кг.

Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥50х109/л по крайней мере в течение 4 нед без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно.Несомненно, ромиплостим не является препаратом, который будет эффективен абсолютно у всех больных. У пациентов, резистентных к терапии роми-плостимом, лечение следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 нед терапии в максимальной дозе 10 мкг/кг.Препарат ромиплостим не рекомендован к применению у детей младше 18 лет.

Перед началом терапии и во время лечения ромиплостимом необходимо, помимо исследований общего анализа крови, проводить исследование костного мозга. Это делается для исключения развития повышения ретикулина в костном мозге. Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к тиреопероксидазу, приводящей к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови и определить посредством биопсии костного мозга. В этих случаях необходимо отменить терапию ромиплостимом.

В случае потери эффективности или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин.

По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение «риск/польза» для ромиплостима и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии идиопатической тромбоцитопенарной пурпуры.

Стимуляторы рецепторов тиреопероксидаза являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке и выработке тромбоцитов. Рецепторы тиреопероксидаза преимущественно располагаются на поверхности клеток миелоидного ряда. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов тиреопероксидазы могут стимулировать прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или миелодиспластический синдром.

Не следует применять ромиплостим для лечения тромбоцитопении, связанной с миелодиспластическим синдромом или любой другой причиной, кроме идиопатической тромбоцитарной пурпуры, вне клинических исследований. В группах пациентов с тромбоцитопенией, связанной с миелодиспластичеким синдромом или любой другой причиной, кроме идиопатической тромбоцитарной пурпуры, не определено соотношение «риск/польза» для ромиплостима. В несравнительном открытом клиническом исследовании лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом ромиплостимом наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза, хотя эта патология - ожидаемый исход миелодиспластического синдрома и связь с ромиплостимом не установлена. Кроме того, в данном исследовании наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток. Транзиторное повышение бластных клеток было обратимым и исчезало после отмены ромиплостима.

Достаточно актуальным и сложным является ведение беременности у пациенток с первичной тромбоцитопенией. Четких рекомендаций в этом плане нет. Суммируя имеющиеся данные литературы, можно сделать следующие заключения.
1. У беременных медикаментозный арсенал коррекции тромбоцитопении включает только глю-кокортикоиды. Однако при этом нужен тщательный мониторинг артериального давления. Обычно во второй половине беременности отмечается стабилизация уровня тромбоцитов в крови, что позволяет снизить суточную дозу глюкокортикоидов. Однако, на наш взгляд, при этом полная отмена глюкокортикоидов нецелесообразна ввиду высокого риска развития надпочечниковой недостаточности у новорожденного. При уровне тромбоцитов в крови беременной более 100 тыс. целесообразно оставить прием преднизолона в суточной дозе 5-2,5 мг.
2. У новорожденного возможно наличие имму-ноопосредованной тромбоцитопении, что может привести к витальным геморрагическим осложнениям при прохождении через родовые пути. При этом нет зависимости между уровнем тромбоцитов в крови матери и степенью выраженности тромбоцитопении у новорожденного. Ряд авторов предлагают при раскрытии родового канала войти в него кюретой и взять кровь из прилежащего места плода, при уровне тромбоцитов выше 60 тыс./мкл - родоразрешать естественным путем, при уровне тромбоцитов ниже 60 тыс./мкл целесообразно выполнение кесарева сечения. Тем не менее лучше такое исследование не проводить, так как пункция сосудов плода для взятия крови может привести к интенсивному и длительному кровотечению. После рождения ребенка у матери, страдающей тромбоцитопенией, необходимо сразу определить уровень тромбоцитов в пуповинной крови (пункция пуповинной вены, не берется для этого кровь самотеком из плаценты). Исследование содержания тромбоцитов в крови новорожденного необходимо повторять ежедневно на протяжении первых 5 дней от рождения (развитие тромбоцитопении у новорожденного возможно на 2-5-е сутки). С целью коррекции тромбоцитопении проводят инфузии препаратов иммуноглобулинов G.Однако развитие тромбоцитопении у плода и новорожденных не всегда является следствием наличия первичной тромбоцитопении у матери.

Учитывая вышесказанное, считаем уместным остановиться на иммуноопосредованной тромбоцито-пении новорожденных.

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 140х109/л) является самой частой патологией плода и новорожденных, регистрируется при рождении у 1-5% детей. Среди этих детей у каждого десятого тромбоцитопения носит тяжелый характер и манифестирует выраженными проявлениями геморрагического синдрома.

Тромбоцитопения новорожденных может носить характер ранней - развивается до 72 ч от рождения, и поздней - после 72 ч.

Среди этиологии ранней тромбоцитопении новорожденных выделяют следующее.
• Недоношенность.
• Плацентарная недостаточность (преэклампсия, диабет, внутриутробная задержка роста).
• Асфиксия.
• Перинатальная инфекция (стрептококки группы В, листерия, кишечная палочка).
• Тромбоцитопения потребления (ДВС, тромбозы, синдром Касабаха-Мерритта).

Синдром Касабаха-Мерритта проявляется общей микро-циркуляторной кровоточивостью у детей с одной, реже - несколькими большими ангиомами на коже, а иногда и во внутренних органах. Кровоточивость (кровоизлияния в кожу, кровотечения из слизистых оболочек, мелена - кровь в кале, иногда кровоизлияния в головной мозг) связана в основном с выраженной тромбоцитопенией (снижением количества тромбоцитов). Но бывают и серьезные коагуляционные нарушения (нарушения свертывания крови) - гипофибриногенемия (снижение количества фибриногена в плазме крови), повышенное содержание продуктов деградации фибриногена в плазме, вторичная активация фибринолиза (расплавления тромбов).

Тромбоцитопения связана с укорочением продолжительности жизни кровяных пластинок в кровотоке из-за их задержки, агрегации («склеивания» между собой) и размокания в ангиоме, а возможно, и иммунного повреждения. В удаленных гемангиомах обнаруживаются белые (тромбоцитарные) и коагуляционные тромбы, что сближает синдром Касабаха-Мерритта с интенсивным локальным ДВС-синдромом. Вместе с тем тромбирование сосудов в ангиоме не ведет к их полной закупорке (иначе это привело бы к самоликвидации процесса). Это связано с чрезвычайно интенсивным локальным фибринолизом (местным расплавлением тромбов), в силу чего тромбообразование сопровождается и уравновешивается постоянным распадом тромбов. Ангиомы склонны к более или менее интенсивному росту, нередко вызывают деструкцию (разрушение) окружающих тканей (особенно в костях), служат источником сильных и упорных болей.
• Аллоиммунная тромбоцитопения.
• Трансиммунная при первичной иммунной тромбоцитопении или системная красная волчанка у материи.
• Гемобластозы с поражением костного мозга. Среди этиологических факторов поздней тромбоцитопении новорожденных выделяют следующие.
• Сепсис и некротический энтероколит.
• Врожденные инфекции.
• Трансиммунная при первичной иммунной тром-боцитопении или системная красная волчанка у матери.
• Генетически обусловленная (TAR-синдром, аме-гакариоцитарная тромбоцитопения, синдром Вискотта-Олдрича).
• Синдром TAR (тромбоцитопении - аплазии лучевой кости), является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое характеризуется тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше 100 000/мм3) и двусторонней аплазией лучевой кости. Большие пальцы и пястные кости кистей при этом состоянии всегда присутствуют; могут быть редуцированы локтевая и плечевая кости и всегда обнаруживается лучевая форма косорукости. Синдром Вискотта-Олдрича - редкое наследственное заболевание, которое характеризуется сочетанием трех симптомов: кожной экземы, тромбоцитопении и иммунодефицита. Синдром Вискотта-Олдрича относится к первичным иммунодефицитам. Так как синдром Вискотта-Олдрича характеризуется Х-сцепленным наследованием, болеют почти исключительно мальчики (описаны лишь единичные случаи, где атипичная форма этого синдрома предполагается у девочек). Заболевание может быть унаследовано с вероятностью 50% в случае, если мать мальчика является носительницей дефектного гена; при этом сама она клинически здорова. Тромбоциты при синдроме Вискотта-Олдрича имеют уменьшенный размер, а их функция нарушена. Эти аномальные тромбоциты разрушаются в селезенке; в результате уровень тромбоцитов снижается, а размер селезенки может увеличиваться.
• Гепарин-индуцированная.

В структуре тромбоцитопении новорожденных только одна треть случаев приходится на иммунные формы, опосредованные материнскими антитромбо-цитарными антителами. Однако именно эти тромбоцитопении протекают наиболее тяжело, дают внутричерепные кровоизлияния. Эти тромбоцитопении являются трансиммунными (т. е. антитела к тромбоцитам матери попадают в кровоток плода и разрушают тромбоциты ребенка).

Аллоиммунная тромбоцитопения впервые описана в 1950 г. и известна под терминами «фетоматеринская аллоиммунная тромбо-цитопения» или «неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения». Частота этой патологии: 1 случай на 1000 новорожденных. Тромбоциты разрушаются в результате попадания в кровоток плода материнских антител к специфическим человеческим тромбоцитарным антигенам - human platelet antigens. Во время беременности тромбоциты плода проникают через плацентарный барьер и попадают в кровоток матери. Если тромбоциты плода несовместимы по HPA, то в организме матери вырабатываются антитела к антигенам тромбоцитов плода, унаследованных от отца и отсутствующих у матери.

Антитромбоцитарные антитела относятся к иммуноглобулинам G и способны проникать через плаценту уже на 14-й неделе беременности. Эти антитела связываются с фетальными тромбоцитами и мегака-риоцитами, вызывают их деструкцию. В связи с этим ребенок рождается с низким уровнем тромбоцитов, но у матери при этом уровень тромбоцитов в крови соответствует норме. При наличии у новорожденного геморрагического синдрома ему переливают материнские тромбоциты - отмытые и облученные (для удаления материнских антител к тромбоцитарным антигенам). Дополнением к трансфузиям тромбоцитов является переливание иммуноглобулинов G в больших дозах (0,3-0,5 г/кг в сутки - 2-5 дней).

Если же уровень тромбоцитов у новорожденного превышает 30х109/л и нет клинических проявлений геморрагического синдрома, то терапия не проводится, а только осуществляют мониторинг уровня тромбоцитов в крови (через 1-3 нед аллоиммунная тромбоцитопения регрессирует).

При диагностике изолированного снижения тромбоцитов в периферической крови необходимо учитывать возможность развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении. В основе патогенеза этих патологических состояний лежит выработка антител к тромбоцитам, индуцированная лекарственными препаратами. Выработка антител происходит ввиду того, что ряд лекарственных препаратов могут изменять структуру мембран тромбоцитов, и это закономерно приводит к реакции иммунной системы, реализуемой выработкой антитромбоцитарных антител. Однако при многих лекарственно-опосредованных тромбоцитопениях антитела к тромбоцитам в крови не определяются (наиболее часто это отмечается при развитии тромбоцито-пении на фоне приема Н2-гистаминоблокаторов).

В настоящее время известно более 100 лекарственных средств, прием которых может привести к развитию острой иммуноопосредованной тромбо-цитопении. В качестве потенциально возможных лекарственных средств, приводящих к тромбоцитопении, необходимо прежде всего рассматривать: антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства, противотуберкулезные лекарственные средства, антимикотические препараты и т. д.

Для возникновения лекарственно-ассоциированной тромбоцитопении необходима предварительная сенсибилизация пациента к этому медикаменту. При этом первичный контакт с лекарственным средством может на многие годы опережать развитие тромбоцитопении, а у новорожденных быть следствием приема медикаментов матерью.

Значительно реже может отмечаться непосредственное токсическое воздействие лекарственных средств на тромбоциты и/или мегакариоциты. Это более характерно для тиазидных мочегонных, препаратов хины, фенилбутазона и др. Основным отличительным признаком таких тромбоцитопенийот антитело-ассоциированных медикаментозных тромбоцитопений является развитие геморрагического синдрома и резкое снижение количества тромбоцитов в крови в течение нескольких часов после контакта с медикаментом.

Предположение о лекарственно-индуцированном генезе тромбоцитопении может быть подтверждено динамическим наблюдением за пациентом. Обычно такая тромбоцитопения практически полностью регрессирует через 1-2 нед после отмены лекарственного препарата.

Особое место среди лекарственно-ассоциированных тромбоцитопений занимает гепарининдуцированная тромбоцитопения. О гепарининдуцированной тромбоцитопении речь обычно идет тогда, когда в срок от 5 до 10 дней от момента начала терапии гепарином натрия в периферической крови уровень тромбоцитов снижается и становится менее 140-150х109/л или количество тромбоцитов снижается более чем на 50% по сравнению с исходным. Если пациент ранее получал терапию гепарином натрия, то развитие иммунной реакции на этот медикамент в виде прогрессирующей тромбоцитопении может наступить через 24-36 ч от начала лечения. При этом степень выраженности тромбоцитопении и ее клинические проявления не имеют зависимости от используемой дозы гепарина натрия (провоцировать развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении может даже промывание венозных катетеров раствором гепарина натрия).

Ряд исследователей обращают внимание на то, что развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении чаще возникает при использовании нефракционированного гепарина и реже - при назначении низкомаллекулярного гепаткрина.

Особенностью гепарин-индуцированной тромбоцитопении является ее самостоятельная регрессия через 3-5 дней после отмены гепарина натрия. Однако определенные сложности возникают, когда пациенту необходимо лечить тромботические осложнения, а за счет развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении приходится отменять гепарин натрия. При наличии геморрагического синдрома (вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении) назначение непрямых антикоагулянтов невозможно, зачастую их назначают только после регрессии геморрагических проявлений.

Ряд авторов рекомендуют назначать первые 3-4 дня половинную дозу непрямых антикоагулянтов, а затем увеличивать дозу. Такой же подход касается и нового антикоагулянта - дабигатрана этексилата. Дабигатрана этексилат является прямым ингибитором тромбина. Этот эффект препарата реализуется за счет конкурентного, обратимого прямого ингибирования тромбина в плазме. Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатрана этексилат ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов. Помимо ингибирования агрегации тромбоцитов, в побочных эффектах дабигатрана этексилата описана тромбоцитопения, что делает невозможным его назначение при развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Посттрансфузионная тромбоцитопения - редко встречаемое осложнение заместительной гемотрансфузионной терапии. Причем развивается преимущественно не у пациентов, получавших многократные гемотрансфузии, а у женщин, имевших в анамнезе многократные роды и аборты. Причиной развития этих тромбоцитопений является образование у реципиента аллоантител к тромбоцитам донора. При этом остро через 5-8 дней после гемотрансфузии развивается геморрагический синдром за счет тромбоцитопении после переливания любых компонентов крови (чаще после трансфузии эритроцит-содержащих компонентов).

Редкость посттрансфузионной тромбоцитопении обусловлена тем, что в основе этого осложнения лежит несовместимость донора и реципиента по аллоантигенам системы НРА-1 (Human Platet Alloantigen - аллоантиген человеческий тромбоцитарный), а популяция людей отрицательных по НРА-1-антигенам очень мала (около 2%). Значительно чаще развивается тромбоцитопения за счет выработки антител к тромбоцитам при несовместимости донора и реципиента по системе HLA.

При возникновении посттрансфузионной тромбоцитопении отменяют гемотрансфузии, но даже при этом тромбоцитопения сохраняется на протяжении 1-1,5 мес. При выраженности тромбоцитопении и тяжелом геморрагическом синдроме назначают глюкокортикоиды и агонисты тромбопоэтиновых рецепторов.

Тромбоцитопения, связанная с аномальным распределением тромбоцитов.
Такая тромбоцитопения наблюдается при ряде патологических состояний, сопровождающихся спленомегалией: болезнь Гоше, цирроз печени, лимфомы селезенки, синдром Фелти и т. д. При этом увеличивается объем тромбоцитов (до 90%), секвестрированных в селезенке, может быть лейкопения и анемия. В таких случаях рекомендуется удаление селезенки.

Тромбоцитопении при инфекционных заболеваниях могут быть обусловлены различными этиологическими агентами: бактериями, вирусами, простейшими. Механизмы развития тромбоцитопении при этих патологических состояниях различны. Так, в основе снижения содержания тромбоцитов в периферической крови на фоне грамотрицательного или грамположительного сепсиса может лежать: развитие ДВС-синдрома; увеличение содержания в крови IgG, вызывающее деструкцию тромбоцитов в селезенке; избыточная адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию сосудов; действие токсинов, выделяемых бактериями.

При вакцинации против оспы, кори, инфекционного паротита, краснухи и гепатитов А и В описаны так называемые поствакцинальные тромбоцитопении, которые манифестируют через 5-7 дней с момента вакцинации.

У 10% ВИЧ-инфицированных отмечается тромбоцитопения разной степени выраженности за счет развития интенсивной иммуноопосредованной деструкции клеток, как при идиопатической тромбоцитарной пурпуре и за счет вирусного угнетения мегакариоцитопоэза. Вирусы семейства герпеса (цитомегаловирус, Эпштейна-Барр, простой герпес) в период острой инфекции или при реактивации могут приводить к значимому снижению уровня тромбоцитов в крови преимущественно за счет угнетения мегакариоцитопоэза.

Помимо тромбоцитопений, в клинической практике часто приходится сталкиваться с тромбоцитопатиями. Под тромбоцитопатиями понимают патологические состояния, приводящие к нарушению функции тромбоцитов при сохранности или снижении их содержания в периферической крови. Ввиду многообразия функции тромбоцитов (адгезия, агрегация, участие в ретракции кровяного сгустка, питание эндотелиальных клеток, участие в иммунных реакциях) выделяют большое количество врожденных и приобретенных тромбоцитопатий.

Согласно классификации S. Arkin, выделяют: наследственные нарушения функции тромбоцитов (нарушение агрегации при взаимодействии с агонистами - адреналином, аденозиндифосфатом, серотони-ном, коллагеном и т. д.; нарушение адгезии - синдром Бернара-Сулье, болезнь Виллебранда; нарушение взаимодействия тромбоцитов - афибриногенемия, тромбастения Глянцманна; нарушение секреции тромбоцитами биологически активных веществ - дефицит α-гранул, дефицит β-гранул, дефицит α/β-гранул, синдром Мая-Хегглина, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, мобилизации ионов кальция, фосфорилирования миозина и т. д.; нарушение взаимодействия тромбоцитов с коагуляционными факторами) и приобретенные (дефект сосудов и соединительной ткани - амилоидоз, недостаток витамина С; нарушение адгезии тромбоцитов - синдром Виллебранда, почечная недостаточность, прием дипиридамола и т. д.; нарушение агрегации - ДВС, парапротеинемические гемобластозы, прием медикаментов; нарушения выделения - идиопатическая тромбоцитарна я пурпура, миелопроли-феративные заболевания и т. д.).

Необходимо отметить, что приобретенные тромбоцитопатии по этиологии и клиническим проявлениям аналогичны приобретенным тромбоцитопениям. Это обусловлено тем, что в большинстве случаев приобретенных тромбоцитопений отмечается нарушение функций тромбоцитов.

Для выявления тромбоцитопатии необходимо прежде всего провести исследование агрегационной функции тромбоцитов с использованием индукторов: ристомицин, аденозиндифосфат, эпинефрин, тромбин, арахидоновая кислота. Стоит обратить внимание, что нарушение агрегации тромбоцитов, индуцированной ристомицином, более характерно для приобретенных тромбоцитопатий и редко встречается при врожденных нарушениях функции тромбоцитов (синдром Бернара-Сулье).

Следует обращать внимание на размер тромбоцитов в периферической крови, которые значимо увеличены при синдроме Бернара-Сулье, синдроме Виллебранда. Однако увеличение среднего размера тромбоцитов отмечается практически в большинстве случаев тромбоцитопений, особенно при регрессии цитопении в крови. Электронная микроскопия позволяет оценивать число гранул в тромбоцитах и выявлять тромбоцитопатии, обусловленные нарушением выделения биологически активных веществ из а- или β-гранул.

Большинство наследственных тромбоцитопатий характеризуется геморрагическими проявлениями с раннего детского возраста, значительными кровотечениями после хирургических вмешательств. При этом у этих пациентов могут определяться стигмы врожденной патологии («готическое» нёбо, аномальность формы черепа, крипторхизм, добавочные хорды на клапанах сердца, удвоение чашечно-лоханочной системы почек, нарушение пигментации кожи, волос и т. д.).

Оцените статью: (12 голосов)
4.17 5 12

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглабинов
Анемии. Часть 1
Анемии. Часть 2
Апластическая анемия
Врожденные / наследственные коагулопатии


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти