MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Современные подходы к терапии острых лейкозов

Успехи химиотерапии больных острым лейкозом, достигнутые в последние годы, позволяют добиваться полной ремиссии у 50-85% больных острыми нелимфобластными лейкозами и 70-93% больных острыми лимфобластными лейкозами. Однако у 30-85% больных, достигших полную ремиссию, развивается рецидив заболевания, что обусловлено сохранением резистентного к проводимой химиотерапии лейкозного клона и развитием вторичной резистентности бластных клеток к цитостатическому воздействию. Отсутствие полной ремиссии после проведения стандартной терапии индукции ремиссии у 30-50% больных острым миелобластным лейкозом и 7-32% больных острым лимфобластным лейкозом обусловлено у 2-30% пациентов ранней смертью, т. е. токсическими осложнениями химиотерапи и осложнениями, связанными с лейкозным процессом, у 4-28% больных - резистентностью бластных клеток к химиопрепаратам.




Поэтому совершенствование терапии острых лейкозов в последнее время связывают с интенсификацией и оптимизацией химиотерапии на этапе индукции ремиссии и постремиссионного лечения, направленной на преодоление первичной резистентности бластных клеток и профилактику развития вторичной резистентности, а также с улучшением терапии поддержки, обеспечивающей снижение показателя ранней смерти. В настоящее время установлена прямая зависимость между количеством резидуальных лейкозных клеток в костном мозге после достижения гематологической ремиссии и последующим развитием рецидива. При применении высокодозной химиотерапии, трансплантации стволовых клеток количество резидуальных бластных клеток в организме может снижаться до уровня <104, что обеспечивает возможность последующего иммунного контроля над лейкозным процессом.


В связи с этим в последнее время активно изучаются возможности более широкого применения аллогенной трансплантации костного мозга с немиелоаблятивными режимами кондиционирования и посттрансплантационной иммуномодулирующей терапии резидуальной болезни, направленной на усиление реакции «трансплантат против хозяина».

Интенсификация химиотерапии лимитирована риском развития необратимой миелотоксичности. В связи с этим в лечении острых лейкозов активно используется трансплантация аутологичных или аллогенных гемо-поэтических клеток костного мозга и периферической крови, которые позволяют использовать летальные и сублетальные дозы химио-, лучевой терапии без развития необратимой аплазии. Применение в процессе проведения высокодозной химиотерапии таких гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, как пэгфилграстим, филграстим, ленограстим, позволяет сократить период постцитостатического агранулоцитоза и за счет этого уменьшить частоту инфекционных осложнений. Принципиальное значение для эффективного лечения острого лейкоза имеет программное лечение, т. е. проведение поэтапной полихимиотерапии с соблюдением доз и интервалов введения химиопрепаратов. Причем лечение острого лейкоза должно включать следующие этапы: индукция ремиссии, консолидация ремиссии и/или интенсификация лечения, терапия поддержания ремиссии, трансплантация костного мозга.

Для успешного проведения химиотерапии индукции ремиссии и снижения риска ранней смерти больной острым лейкозом в течение 1-3 сут должен быть подготовлен к началу терапии. Основными направлениями подготовки являются снижение гиперлейкоцитоза, коррекция водно-электролитных нарушений, профилактика мочекислой нефропатии и синдрома лизиса опухоли, коррекция коагулопатии, коррекция анемического синдрома, лечение инфекций, коррекция сопутствующих заболеваний, проведение HLA-типирования, обеспечение постоянного венозного доступа, подавление месячных у молодых женщин, проведение мер по сохранению детородной функции у молодых мужчин и женщин (криоконсервирование спермы у мужчин и яйцеклеток у женщин, если позволяет клиническая ситуация), проведение психологической поддержки.

Борьба с гиперлейкоцитозом и лейкостазом проводится у больных с количеством лейкоцитов более 100х109/л. Аппаратный лейкоцитоферез, выполняемый в пролонгированном режиме в сочетании с частичным плазмообменом, позволяет кратковременно снизить число циркулирующих бластных клеток на 50-75%, но это существенно снижает риск ранней смерти за счет улучшения реологических свойств крови и восстановления кровотока в мелких сосудах и капиллярном русле. Сразу после процедуры больным острым миелобластным лейкозом с циторедуктивной целью дается гидроксимочевина (гидроксикарбамид) в дозе 3-5 г/м2 в сутки, а больным острым миелобласттным лейкозом - дексаметазон 6-12 мг/сут.

Основная задача циторедуктивной терапии - снизить количество лейкоцитов в крови к моменту начала химиотерапии до уровня 10-20х109/л. Следует отметить, что гидроксимочевина у больных острым миелитным лейкозом бывает эффективной только в 50% случаев, поэтому при отсутствии циторедуктивного эффекта на ее прием в течение 48-72 ч следует начинать программу химиотерапии. Проведение активной инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами (в случае сахарного диабета только солевыми растворами) направлено на профилактику почечной недостаточности, синдрома лизиса опухоли, снижение интоксикации, вызванной продуктами клеточного распада.

Инфузионная терапия должна обеспечивать диурез в объеме более 100 мл/ч. Мы рекомендуем инфузионную терапию в объеме 2,5 л/м2 в сутки в режиме форсированного диуреза под контролем диуреза (почасовым) и центрального венозного давления. У больных с сердечной недостаточностью и лиц старше 60 лет объем инфузионной терапии снижается до 1-1,5 л/м2 в сутки. Невозможно полноценное лечение больных острым лейкозом без постановки центрального венозного катетера, поэтому всем больным после коррекции коагулопатии осуществляется катетеризация центральной вены. Проведение инфузионной терапии должно проводиться под тщательным контролем электролитов (калия, натрия, хлоридов, кальция), показателей кислотно-щелочного состояния, фосфатов, креатинина, мочевой кислоты. При нарастании гиперкалиемии, уровня креатинина сыворотки, недостаточном диурезе показано раннее проведение процедуры гемодиализа и ультрафильтрации.

Для профилактики мочекислой нефропатии при наличии гиперурикемии назначают аллопуринол по 300 мг (150 мг/м2) 2 раза в день в течение 2 дней, затем по 300 мг в день однократно до развития пост-цитостатической цитопении (обычно 10-14 дней). В случае ургентного начала химиотерапии у больных с гиперлейкоцитозом и гиперурикемией допустимо использовать в течение 1 или 2 дней аллопуринол по 600 мг 2 раза в день. Использование бикарбонатов для ощелачивания мочи снижает риск развития мочекислой нефропатии, но увеличивает риск отложения фосфатов в почках у больных с гиперфосфатемией. Альтернативой аллопуринолу у больных с гиперурикемией может быть применение расбуриказы в дозе 3 мг/сут (до 0,15 мг/кг) в течение 3-5 дней.

Коагулопатия у больных острыми лейкозами до начала химиотерапии может быть обусловлена тромбоцитопенией, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, первичным гиперфибринолизом, печеночной недостаточностью с дефицитом факторов свертывания, множественными тромбозами мелких сосудов, обусловленными гиперлейкоцитозом и лейкостазом.

Наиболее опасна коагулопатия потребления у больных острым промиелоцитарным лейкозом, поэтому коррекция нарушения свертывания у данной категории больных до начала химиотерапии имеет первостепенное значение. Раннее использование препаратов трансретиноевой кислоты, вызывающих дифференцировку опухолевых клеток, часто предотвращает развитие клинически значимого ДВС-синдрома, но при выраженном геморрагическом синдроме показано применение больших доз свежезамороженной плазмы, препаратов антитромбина III, факторов свертывания крови II, VII, IХиХв комбинации, малых доз гепарина натрия.

Коррекция тромбоцитопении переливаниями лечебной дозы концентрата тромбоцитов проводится при уровне тромбоцитов в крови менее 10х 109/л, а при кровотечении или высоком риске кровотечения - при уровне тромбоцитов менее 20х109/л. Коррекция анемии до начала химиотерапии проводится при симптомах анемии, гипоксемии или при уровне гемоглобина в крови менее 80 г/л в возрасте моложе 60 лет и менее 90 г/л у больных старше 60 лет. Следует отметить необходимость лейкофильтрации всех компонентов крови у больных острым лейкозом, которым потенциально может быть выполнена аллогенная трансплантация костного мозга. Это необходимо для снижения риска алло-иммунизации пациента и инфицирования цитомегаловирусом и другими герпесвирусными инфекциями.

Кроме того, это уменьшает риск развития рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов за счет снижения аллоиммунизации к HLA-антигенам и уменьшает риск фебрильных негемолитических посттрансфузионных реакций, которые увеличивают риск геморрагических осложнений. Одним из первых клинических проявлений острого лейкоза часто бывают инфекционные осложнения. Начало химиотерапии на фоне текущей инфекции сопряжено с высоким риском фатальных осложнений. В связи с этим больным с фебрильной нейтропенией или явной инфекцией максимально рано назначаются антибактериальные препараты, противогрибковая терапия, а при необходимости - противовирусные препараты. По возможности до начала химиотерапии необходимо установить контроль над инфекционным процессом и стабилизировать состояние больного.

В дальнейшем химиотерапия проводится на фоне антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии до восстановления гематологических показателей и выхода из агранулоцитоза. Для снижения риска меноррагий женщинам назначают медроксипрогестерон по 10 мг 2 раза в день за 5-7 дней до начала ожидаемых месячных. Учитывая то, что большая часть больных острым лейкозомдо заболевания считали себя здоровыми людьми и сталкиваются с угрожающей жизни ситуацией впервые, они нуждаются в психотерапии. Этот компонент лечения очень важен, так как психологическая настроенность больного на длительное лечение в особых условиях гематологического стационара, настроенность на успех лечения, на максимальную помощь врачу - важные факторы эффективности терапии острых лейкозов.

КРИТЕРИИ ОТВЕТА
К полной клинико-гематологической ремиссии относят состояния, когда количество бластных клеток в миелограмме снижается до уровня меньше 5%, отсутствуют внекостномозговые лейкемические очаги поражения, при этом в периферической крови не должно быть бластных клеток, а в костном мозге при острых миелоидных лейкозах должны отсутствовать бластные клетки с палочками Ауэра, количество тромбоцитов ≥100х109/л (в педиатрической практике в качестве критерия ремиссии используется количество тромбоцитов v80х109/л, что, на наш взгляд, может быть оправдано и в практике лечения взрослых больных), гранулоцитов v1,0х109/л, независимость от гемотрансфузий. Учитывая тот факт, что большинство схем химиотерапии в период индукции ремиссии проводится до полного восстановления гематологических показателей периферической крови, в настоящее время можно говорить о полной ремиссии с неполным восстановлением показателей крови. Понятие частичной ремиссии, т. е. снижение количества бластов в костном мозге более чем на 50%, при острых лейкозах в настоящее время не используется, так как не имеет прогностического значения.

Как правило, в начале полной клинико-гематологической ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) лейкозных клеток (108-1010), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим в настоящее время можно выделить стадию минимальной остаточной (резидуальной) болезни острого лейкоза. Постремиссионная терапия острых лейкозов, по сути дела, направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т. е. на лечение минимальной резидуальной болезни.

Определение количества резидуальных клеток после этапов индукции и консолидации ремиссии используется в настоящее время в качестве прогностических критериев. При невозможности выявления лейкозных клеток с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования говорят о полной цитогенетической или молекулярно-генетической ремиссии заболевания. При сохранении полной молекулярно-генетической ремиссии в течение 5 лет можно условно говорить о гематологическом выздоровлении от острого лейкоза, так как через 5-8 лет после достижения ремиссии рецидивы заболевания бывают крайне редкими и кривая общей выживаемости больных выходит на плато.

Если в результате проведения стандартных курсов химиотерапии индукции ремиссии полная клинико-гематологическая ремиссия не достигается, то говорят о сохраняющейся первично-активной стадии заболевания и первичной химиорезистентности лейкозных клеток. Если у больного острым лейкозом с ремиссией заболевания в костном мозге по данным миелограммы количество бластных клеток более 5%, можно думать о начинающемся рецидиве. С уверенностью говорить о рецидиве заболевания можно в тех случаях, когда количество бластных клеток в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в периферической крови или более 5% в костном мозге, выявление внекостномозговых лейкемических очагов (поражение кожи, лимфатических узлов, центральной нервной системы).

Таким образом, рецидив заболевания может быть костномозговым и внекостномозговым. Если рецидив заболевания возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве заболевания, если после второй ремиссии, то говорят о втором рецидиве и т. д. Прогностически более неблагоприятен ранний рецидив, когда он возникает в течение 1-го года ремиссии. Поздний рецидив (через год и более после достижения ремиссии) прогностически более благоприятен и лучше поддается лечению. При неэффективности многочисленных курсов химиотерапии, схем 2-й и 3-й линии терапии, при развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста иногда можно выделить терминальную стадию острого лейкоза, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

Для оценки эффективности того или иного метода лечения острого лейкоза на этапе индукции ремиссии используется определение частоты достижения полной ремиссии, резистентности, ранней смерти. На последующих этапах лечения методом Каплана-Meйера определяют общую выживаемость, бессобытийную и безрецидивную выживаемость, частоту и вероятность развития рецидива заболевания за определенный отрезок времени (например, за 3, 5, 10, 30 лет). При расчете общей выживаемости оценивается общее число больных, которым начато лечение, фактом выбытия считается смерть больного. При расчете бессобытийной выживаемости учитываются больные, которым полностью проведен курс индукции ремиссии и достигнута ремиссия заболевания, фактом выбытия считается рецидив или смерть больного от любой причины. При расчете безрецидивной выживаемости учитываются больные, достигшие ремиссии, а фактом выбытия считается только рецидив.

Таким образом, общая выживаемость отражает эффективность лечения на всех этапах терапии без учета достижения ремиссии, безрецидивная выживаемость - в большей степени на постремиссионном этапе. Учитывая тот факт, что не все больные острым лейкозом достигают ремиссии, а часть пациентов даже без достижения полной ремиссии, при адекватной терапии поддержки может рассчитывать на довольно длительную выживаемость, оценка эффективности лечения должна проводиться комплексно, с использованием всех перечисленных выше критериев.

Оцените статью: (15 голосов)
4.07 5 15

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Аллергические реакции
Алломмунизация и формирование иммунной рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов
Анафилактические реакции
Гемокомпонентная терапия
Диагностика острых лейкозов


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти