MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Общие принципы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ
Трансплантация в гематологии подразумевает пересадку гемопоэтических стволовых клеток методом их внутривенной инфузии обязательно после предварительной подготовки реципиента с использованием химиопрепаратов или ионизирующей радиации. С помощью трансплантации достигается реконституция гемопоэза за счет переноса плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток в организм реципиента. Стволовые клетки определяются как недифференцированные, способные неограниченно делиться, самообновляться и образовывать функционирующее потомство высокоспециализированных клеток. Оплодотворенная яйцеклетка (зигота) представляет собой тотипотентную стволовую клетку, т. е. клетку с неограниченным дифференцировочным потенциалом. Эмбриональные клетки, образуя кластеры внутри бластоцисты, являются плюрипотентными стволовыми клетками, способными генерировать различные специализированные тканевые клеточные линии, но их дифференцировочный потенциал ограничен неспособностью развиваться в фетальные клетки.




Дальнейшее развитие приводит к образованию мультипотентных стволовых клеток, свойственных взрослым соматическим тканям (тканеспецифичные стволовые клетки: мышечные, нервные, кожные, печеночные и пр.). Их физиологической функцией является поддержание тканевого гомеостаза, сохраняющее зрелую клеточную популяцию в тканях и органах, например при их повреждении. Гемопоэтические стволовые клетки являются одним из вариантов мультипотентных тканевых стволовых клеток взрослых.

При дальнейшей дифференцировке и делении гемопоэтических стволовых клеток происходит образование коммитированных олигопотентных предшественников миелоидной и лимфоидной линий, из которых впоследствии образуются линейно-рестриктированные предшественники зрелых клеток крови. Костный мозг у человека единственный орган, где находятся гемопоэтические стволовые клетки (не более 0,1% костномозговых клеток), поддерживающие активный мультилинейный гемопоэз.




До рождения человека гемопоэтические стволовые клетки также находятся в пуповинной крови как результат их способности мигрировать во время развития плода. In vitro иммунофенотипически выделяют популяцию примитивных, длительно репопулирующих гемопоэтических стволовых клеток (двойная рефрактерность-гемопоэтических стволовых клеток) и популяцию коммитированных гемопоэтических стволовых клеток, колониеобразующие единицы-гемопоэтических стволовых клеток. Используя проточную цитометрию с применением моноклональных антител, распознающих молекулы на клеточной поверхности, которые характерны для той или иной клеточной линии и стадии дифференцировки, фенотипически двойная рефрактерность-гемопоэтических стволовых клетокхарактеризуются следующими параметрами: Lin-, CD34+, CD38-, c-kit+, CD133+, CXCR4+, SP.

В зависимости от типа донора гемопоэтических стволовых клеток различают аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, сингенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Ауто-ТГСК - сам пациент является донором гемопоэтических стволовых клеток. Причем ауто-ТГСК периодически позиционируется как высокодозная миелоаблятивная химиотерапия с поддержкой гемопоэтических стволовых клеток. Для алло-ТГСК трансплантат получают от донора того же биологического вида, что и реципиент. Сиблингами обозначают потомков одних родителей, родных братьев и сестер, но не близнецов.

Сингенная ТГСК - донором трансплантата является генетически и иммунологически идентичный реципиенту однояйцовый (монозиготный) близнец. Подбор донора для алло-ТГСК выполняется с использованием исследования антигенов гистосовместимости клеток крови донора и реципиента по системе HLA (human leukocyte antigen). Продукция белков HLA-системы находится под контролем гена главного комплекса гистосовместимости, локализующегося на 6-й хромосоме. HLA-антигены I класса (локусы А, В, С) имеются на поверхности всех клеток организма, HLA-антигены II класса (сублокусы DR, DQ) - в основном на клетках иммунной системы, макрофагах, некоторых эпителиальных клетках. Донор и реципиент считаются HLA-идентичными, если имеются совпадения по всем антигенам I и II классов. В данном случае речь идет об аллогенной HLA-идентичной трансплантации, донором при которой может быть сиблинг или неродственный донор.

При несовместимости по HLA-антигенам I класса увеличивается риск отторжения трансплантата. При несовместимости по HLA-антигенам II класса увеличивается риск развития реакции трансплантанта против хозяина. Выделяется частично-совместимая алло-ТГСК (mismatched transplantation) и полностью HLA-неидентичная (гаплоидентичная) алло-ТГСК, которые также, в свою очередь, могут быть родственными и неродственными.В настоящее время общепринято в качестве трансплантата использовать костный мозг, гемопоэтических стволовых клеток периферической крови и гемопоэтические стволовые клетки пуповинной крови.

КРАТКАЯ ИСТОРИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
После взрыва атомной бомбы в Японии в конце Второй мировой войны многие ученые стали изучать пути защиты людей от ионизирующей радиации. В 1956 г. D. Barnes и J. Loutit наблюдали антилейкемическое действие трансплантированного гомогенизированного костного мозга в эксперименте на мышиных моделях. Эти ученые также заметили, что животные, которые получили аллогенные костномозговые клетки, в отличие от получивших синген-ные клетки, умерли от «wasting disease» (истощающей болезни). Таким образом, впервые был описан феномен, который в настоящее время определен как реакция «трансплантат против хозяина». E. Thomas и соавт. выполнили первые трансплантации костного мозга у собак после применения летальных доз ионизирующего облучения, а J. Van Bekkum разработал трансплантационную модель на обезьянах. В 1957 г. были выполнены первые трансплантации костного мозга у людей, основываясь на концепции, что инфузированный костный мозг должен обеспечить гематологическую реконституцию у летально облученных пациентов с острым лейкозом.

В этой работе в том числе описаны двое пациентов с развернутым острым лимфобластным лейкозом, которым была выполнена сингенная трансплантация костного мозга после подготовки с использованием больших доз ионизирующего излучения. Гемопоэз восстановился у обоих больных, но они вскоре погибли от рецидива лейкоза. В работе G. Mathe и соавт. описана трансплантация аллогенного костного мозга у ряда пациентов с острой лучевой болезнью - у большинства выживших больных гемопоэз восстановился за счет аутологичных стволовых клеток. В 1965 г. G. Mathe впервые описал у пациента длительное приживление донорского костного мозга от сиблинга, продемонстрировав наличие донорского химеризма, отсутствие отторжения трансплантата и наличие антилейкемического эффекта. Хотя трансплантация сама по себе была успешной, пациент в конечном итоге умер от вирусной инфекции на фоне хронической реакции трансплантанта против хозяина. В 1970 г. M. Bortin опубликовал результаты 203 трансплантаций костного мозга, выполненных в период с 1958 по 1968 г., и только трое пациентов были живы на момент данного сообщения.

Основными причинами смерти больных были неприживление трансплантата, реакция трансплантант против хозяина и рецидив заболевания. Из-за этих разочаровывающих результатов только немногие центры продолжали заниматься данной проблемой, и количество выполняемых трансплантаций резко снизилось. Большим этапом дальнейшего развития трансплантаций костного мозга стало открытие J. Dausset и J. Van Rood системы гистосовместимости (HLA-системы). Выявление HLA-идентичного сиблинга и использование его как донора костного мозга существенно снизило риск отторжения трансплантата и тяжелых форм реакции трансплантанта против хозяина у реципиентов, которым инфузировался подобранный по HLA-системе костный мозг.

С помощью экспериментов на животных (собаки, мыши) были разработаны режимы предтрансплантационной подготовки больных - реципиентов костного мозга (кондиционирования) с использованием тотального облучения тела и профилактики реакции трансплантанта против хозяина после трансплантации с использованием метотрексата. В дальнейшем G. Santos и A. Owens продемонстрировали, что добавление циклофосфамида к тотальному облучению тела может усиливать иммуносупрессию в дополнение к миелоабляции, развивающейся после тотального облучения тела, что приводит к снижению риска развития и тяжести реакции трансплантанта против хозяина. G. Santos и P. Tutschka впервые использовали большие дозы бусульфана вместо тотального облучения тела в режимах кондиционирования перед трансплантацией. После этих пионерских работ был достигнут большой прогресс, и к настоящему времени трансплантация гемопоэтических стволовых клеток позволяет сохранить жизнь многим пациентам во всем мире.

Основными моментами значительного прогресса в трансплантации костного мозга явились следующие.
• Использование циклоспорина для профилактики реакции трансплантанта против хозяина: циклоспорин - иммунодепрессант из группы ингибиторов Т-клеточной активности. Он был открыт в начале 1970-х годов и изначально использовался при трансплантации солидных органов. Тогда же была обнаружена его нефротоксичность, которую удалось разрешить благодаря подбору дозы препарата в соответствии с его фармакокинетическими характеристиками. В отличие от использования одного метотрекса-та, комбинация циклоспорина и «коротких» доз метотрексата является «золотым стандартом» предупреждения реакции трансплантанта против хозяина.
• Улучшение терапии ранних осложнений: изоляция пациента в палате с ламинарным потоком очищенного воздуха с созданием избыточного давления внутри палаты, деконтаминация кишечника, использование новых антибиотиков широкого спектра действия. В уменьшении токсичности режимов кондиционирования также сыграли роль использование фракционирования дозы при тотальном облучении тела и гипергидратация для предотвращения связанного с циклофосфамидом геморрагического цистита.
• Улучшение терапии инфекционных осложнений: введение в практику новых противовирусных, антибактериальных, противогрибковых препаратов, включая терапию вирусной инфекции Herpes simplex ацикловиром, терапию ЦМВ-инфекции ганцикловиром. Грибковые инфекции, вызванные Candida spp., Aspergillus spp., которые ранее были частой причиной смерти, стали успешно предупреждаться и лечиться амфотерицином В и азолами (первым из которых стал использоваться кетоконазол).
• Развитие регистров костного мозга было необходимо для пациентов, не имевших HLA-идентичного донора-сиблинга. Первый регистр неродственного донорского костного мозга был создан в Лондоне в 1973 г. Ширли Ноланом, сын которого страдал синдромом Вискотта-Олдрича. С тех пор количество доноров костного мозга и стволовых клеток периферической крови значительно выросло и составляет более 18 млн, входящих в настоящее время в регистр, в том числе 500 тыс. доноров пуповинной крови.
• Применение новых методов высокого разрешения при HLA-типировании с целью более тщательного подбора доноров.
• Использование новых источников гемопоэтических стволовых клеток: мобилизованные с помощью гранулоцитарных колониестимулирующих факторов периферические гемопоэтические стволовые клетки, криоконсервированные гемопоэтические стволовые клетки пуповинной крови, гаплоидентичные родственные гемопоэтические стволовые клетки.
• Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Новые методы профилактики реакции трансплантанта против хозяина: Т-клеточная деплеция in vivo с использованием моноклональных анти-Т-клеточных антител.
• Использование инфузии донорских лимфоцитов для лечения рецидива.
• Применение новых протоколов с редуцированной интенсивностью кондиционирования с целью уменьшения ранней посттрансплантационной смертности вследствие осложнений.

В России первая аллогенная трансплантация HLA-идентичного костного мозга выполнена в 1975 г. в Институте биофизики. В дальнейшем трансплантации выполнялись редко, поскольку заканчивались неудачами. Первая аллогенная трансплантация, которая привела к длительной и стойкой ремиссии лейкоза, была выполнена в 1985 г. И с середины 1980-х годов аллогенные трансплантации стали проводиться регулярно, хотя их количество было невелико. С начала 1990-х годов в России заметно растет количество трансплантаций, в том числе и аутологичных, так же как и центров, выполняющих их.

По данным Европейской группы по трансплантации костного мозга, в 2012 г. в 661 трансплантационном центре, которые подают сведения по трансплантационной активности, из 48 стран Европы и ряда других стран, выполнено 37 818 трансплантаций 33 678 пациентам. Всего в 2012 г. было проведено 15 351 аллогенных (HLA-идентичных - 5864 трансплантаций, HLA-неидентичных - 1217, сингенных - 46 и неродственных - 8224) и 22 467 аутологич-ных трансплантаций. Источником гемопоэтических стволовых клеток при аллогенных трансплантациях были костный мозг в 3476 случаях, периферические гемопоэтические стволовые клетки в 11 117 случаях и пуповинная кровь в 758 случаях. При аутологичных трансплантациях в большинстве случаев (22 285) использовались периферические гемопоэтические стволовые клетки.

Основными показаниями для проведения аллогенных трансплантаций в 2012 г. были: острый миелоидный лейкоз - 34%, острый лимфобластный лейкоз - 16%, миелодиспластический синдром и другие миелопролиферативные заболевания - 15%, лимфопролиферативные заболевания (лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы, плазмоклеточные заболевания, хронический лимфолейкоз) - 19%. Аутологичные трансплантации использовались преимущественно при плазмоклеточных заболеваниях в 47% случаев, неходжкинских лимфомах - в 30%, лимфоме Ходжкина - в 11%, при различных вариантах лейкозов - в 3% случаев. При этом отмечается ежегодный прирост выполненных трансплантаций, как аллогенных, так и аутологичных. При аллогенных трансплантациях прирост происходит в основном за счет неродственных трансплантаций и преимущественно при острых миелоид-ных лейкозах. При аутологичных трансплантациях рост их количества происходит за счет трансплантационной активности при плазмоклеточных и лимфопролиферативных заболеваниях, тогда как при лейкозах и солидных опухолях имеется тенденция к ежегодному снижению количества аутологичных трансплантаций.

ЭТАПЫ ПРОВЕДЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
1. Определение показаний и выявление противопоказаний к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
2. Выбор донора.
3. Получение трансплантата.
4. Проведение режима кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
5. Инфузия заготовленного трансплантата.
6. Ранний посттрансплантационный период (до восстановления гемопоэза).
7. Промежуточный посттрансплантационный период (до 100-го дня после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
8. Поздний посттрансплантационный период (после 100-го дня после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
9. Мониторинг отдаленных результатов.

Определение четких показаний и выявление противопоказаний к проведению трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, правильный подбор донора при алло-ТГСК, выбор источника гемопоэтических стволовых клеток, оценка возраста, общего соматического статуса и анализ сопутствующих заболеваний у реципиента, адекватный подбор режимов кондиционирования, посттрансплантационное ведение больных - все эти факторы сильно влияют на непосредственные исходы и отдаленные результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

1. Тяжелая органная дисфункция:
• почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 0,25 ммоль/л или более 2,8 мг/дл). При множественной миеломе данное противопоказание относительное;
• печеночная недостаточность (уровень сывороточного общего билирубина более 40 мкмоль/л или более 3 мг/дл);
• дыхательная недостаточность (раО2 при дыхании воздухом менее 70 мм рт. ст.);
• сердечная недостаточность (фракция выброса левого желудочка менее 40-45%).

2. Активные инфекции. В части случаев пациентам с гепатитами В и С возможно выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при соблюдении определенных условий. Пациенты с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией также могут являться кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, особенно в случае ВИЧ-ассоциированных лимфом для ауто-ТГСК.
3. Плохой общий соматический статус (индекс Карновского менее 70%).
4. Активный рецидив основного онкогематологи-ческого заболевания.
5. Рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов.

Исключение пациента из трансплантационной программы не должно основываться на единичных тестах и должно обсуждаться с пациентом и соответствующими специалистами. В ряде случаев, когда пациент не может являться кандидатом для алло-ТГСК с миелоаблятивными режимами кондиционирования, необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения кондиционирования со сниженной интенсивностью.

Кроме возраста, на исходы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у реципиента влияет наличие сопутствующих заболеваний. С развитием использования алло-ТГСК с режимами кондиционирования сниженной интенсивности все большее количество пациентов с сопутствующей патологией могут рассматриваться кандидатами для проведения трансплантации. В связи с этим была разработана шкала корморбидности для реципиентов алло-ГСК, которая является важным инструментом для прогнозирования исходов алло-ТГСК.

Выбор донора
Выбор источника гемопоэтических стволовых клетокзависит от ряда факторов, наиболее важным из которых является заболевание пациента. Так, аутологичные периферические гемопоэтические стволовые клетки в принципе доступны для любого пациента, однако их использование не может быть полезным при генетически детерминированных заболеваниях, пока имеются генетически модифицированные клетки. Гаплоидентичные доноры (родители или другие родственники) доступны для большинства пациентов, но HLA-неидентичность, а также другие различия, не связанные с HLA-антигенами, приводят к крайне высокой частоте осложнений и летальности вследствие реакции трансплантанта против хозяина и отторжения трансплантата.

Таким образом, наиболее предпочтительным типом донора является генотипически HLA-идентичный сиблинг. Однако только 25-30% пациентов могут иметь HLA-идентичных доноров. Поэтому большое значение имеет усовершенствование ауто-ТГСК и развитие регистров неродственных доноров. Так, благодаря деятельности National Marrow Donor Program, а также других донорских регистров в Великобритании, Франции, Германии, Японии, Китае и других странах, в настоящее время в мире насчитывается более 8 млн добровольных доноров, которые уже протипи-рованы по I классу HLA-антигенов (HLA-A, HLA-B), и так же быстро растет количество типированных доноров по HLA-антигенам II класса (HLA-DRB1). Вероятность обнаружения HLA-идентичного неродственного донора составляет более 75%.

ВЫБОР АЛЛОГЕННОГО ДОНОРА
Если имеется выбор между двумя или более HLA-идентичными родственными (сиблингами) донорами, то предпочтение отдается по следующим позициям:
• предпочтительный донор - мужчина без трансфузионного анамнеза или нерожавшая женщина также без трансфузионного анамнеза (меньше риск реакции трансплантанта против хозяина);
• предпочтительно более молодой возраст донора (меньше риск реакции трансплантанта против хозяина);
• использование серонегативного по цитомегаловирусу донора (если реципиент также серонегативен, меньше риск ЦМВ-болезни);
• использование АВ0-совместимого донора (меньше риск гемолиза). Если имеется выбор между HLA-идентичным сиблингом и идентичным однояйцовым близнецом:
• при незлокачественных заболеваниях предпочтительно использовать однояйцового близнеца в качестве донора;
• при злокачественных заболеваниях, особенно если пациент моложе 30 лет и имеется активное заболевание на момент трансплантации, необходимо использовать HLA-идентичного сиблинга в качество донора гемопоэтических стволовых клеток.

Выбор неродственного донора осуществляется по специальным международным алгоритмам, используемым в центрах, выполняющих неродственные трансплантации.

Предтрансплантационное обследование пациента:
• Анамнестические данные, включая принимаемые медикаменты, злоупотребление курением, алкоголем, трансфузионный, акушерско-гинекологический анамнез, положительные бактериальные культуры, полученные из подключичного катетера, слизистой оболочки зева и носа, вакцинации. Могут иметь значения социальные факторы - уход родственников, условия проживания.
• Развернутый общий анализ крови, биохимический анализ крови, клиренс креатинина, липидный спектр, ферритин, гормоны щитовидной железы. У женщин определяют хорионический гонадотропин.
• Инфекционный статус: цитомегаловирус, гепатит А, HbSAg, HBc-антитела, HCV-антитела, HIV-антитела I и II типов, HTLV-антитела I и II типов, токсоплазмоз. При наличии риска активации инфекции - определение вирусной нагрузки, исследование стула на Clostridium difficile.
• рентгенография легких и придаточных пазух носа (при синусите в анамнезе выполнение компьютерной томографии придаточных пазух), эхокардиография.
• Проба Манту.
• Ортопантомограмма, санация полости рта.
• Контроль после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга, люмбальная пункция.

Предтрансплантационное обследование донора:
• Тщательный осмотр, выявление факторов риска процедуры получения донорских клеток, анестезии, катетеризации подключичной вены.
• Принимаемые лекарства, злоупотребление алкоголем и курением, трансфузионный акушерско-гинекологический анамнез, вакцинации, перенесенные онкологические заболевания.
• Оценка наследственного анамнеза, в том числе врожденных заболеваний, гематологических, аутоиммунных патологий.
• Развернутый общий, биохимический анализ крови, группа крови, для женщин - хорионический гонадотропин.
• Инфекционный (серологический) контроль: цитомегаловируса, маркеры гепатитов, токсоплазмоз, трепонема, ВИЧ.
• Рентгенография легких, ЭКГ.

При повторном донорстве обследование аналогично.

Рекомендации для доноров:
• исключить прием медикаментов, способных вызвать миелосупрессию;
• исключить прием ацетилсалициловой кислоты, как минимум, за 2 нед до сбора клеток;
• исключить прием нестероидных противовоспалительных препаратов за 24 ч до сбора стволовых гемопоэтических клеток.

Принципы кондиционирования
Кондиционирование играет центральную роль при трансплантации костного мозга. Со времени выполнения первых трансплантаций существует постоянная проблема выбора между максимальным подавлением болезни и усилением токсичности. Кондиционирование - нередкая причина ранней смертности, хотя в то же время позволяет осуществлять длительный контроль над заболеванием или даже исцелять от него. Ошибки в применении кондиционирования могут повлечь серьезные, а иногда - непосредственно фатальные последствия. Важно учесть все эти моменты перед назначением кондиционирования.

Термин «кондиционирование» при трансплантации костного мозга означает создание кондиций, т. е. условий, для организма пациента к введению трансплантата. В кондиционировании есть три основных момента: «подготовка пространства», иммуносупрессия и эрадикация болезни.

1. «Подготовка пространства». Это в чем-то противоречивое условие, имеющее происхождение из теории, что незрелые клеточные предшественники занимают определенную нишу в костномозговой строме, где они могут быть способны, в определенном окружении, к пролиферации и дифференцировке. В соответствии с этой теорией существующие стволовые клетки реципиента должны быть устранены, чтобы стволовые клетки донора заняли свою нишу в костном мозге для приживления трансплантата. Экспериментальные и клинические данные пока эту теорию не подтвердили, и достаточно ясного ответа на вопрос о необходимости создания костномозгового пространства нет. Существуют данные, что приживление трансплантата после редуцированного кондиционирования происходит быстрее у пациентов с «пустым» костным мозгом, чем с «полным».
2. Иммуносупрессия для предупреждения реакции трансплантанта против хозяина. Иммуносупрессия необходима для предупреждения отторжения иммунными клетками реципиента введенных донорских клеток. Очевидно, что в ней нет необходимости при аутологичных и сингенных трансплантациях. Необходимость в иммуносупрессии нарастает с увеличением несходства в больших генах гистосовместимости. Риск отторжения возрастает, если пациент был «сенсибилизирован» против малых антигенов гистосовместимости, например на фоне множества трансфузий гемокомпонентов перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Риск отторжения также возрастает при использовании Т-деплеции. Напротив, вероятность приживления трансплантата увеличивается при введении большой дозы стволовых клеток и большой дозы Т-клеток.
3. Эрадикация заболевания. Ключевая цель кондиционирования - осуществление длительного контроля над заболеванием. Это - основная цель при лечении злокачественных заболеваний крови, однако также имеет жизненноважное значение при гиперплазиях костного мозга, например талассемии. Частичность приживления трансплантата может быть достаточной в случаях, когда необходимо только «определенное производное» трансплантата, как, например, В-клетки при некоторых иммунодефицитах или продукция определенных ферментов стволовыми клетками, например при митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии.Одним из первых методов кондиционирования, т. е. подготовки реципиента к введению чужеродных стволовых клеток и одновременно устранению злокачественного клона в костном мозге, явилось тотальное облучение тела.

В настоящее время доказано, что тотальное облучение тела благоприятно действует на приживление трансплантата, но не способно обеспечить длительный контроль над заболеванием, если используется без других методов кондиционирования. В конце 1970-х годов было показано, что добавление циклофосфамида к тотальному облучению тела, а также выполнение трансплантации в ранние стадии заболевания являются ключевыми факторами успеха трансплантации костного мозга. Первые подготовительные режимы перед аллогенной трансплантацией содержали тотальное облучение тела (от 8 до 12,5 Гр, одной дозой или фракционированно) и циклофосфамид (60 мг/кг в день, 2 дня).

С того же времени были предприняты попытки включать в кондиционирование и воздействовать на лейкемический клон такими цитостатиками, как циклофосфамид (Cy), бусульфан (Bu), этопозид (VP16), цитарабин (Ara-C), мелфалан (MEL). Группа исследователей из Балтимора ввела комбинацию Bu (4 мг/кг в день в течение 4 дней) и Cy (50 мг/кг в день в течение 4 дней) без использования облучения. Полученные результаты не выявили достоверных различий в показателях выживаемости с режимом кондиционирования Cy/TBI. Для снижения токсичности режима Су/Bu доза циклофосфамида была уменьшена до 60 мг/кг в день за 2 дня. Хотя в одном из проспективных рандомизированных исследований была показана некоторая более низкая эффективность данного режима по сравнению с режимом Cy/TBI.

Комбинации Cy/TBI, Bu/Cy или ВАСТ (BCNU, Ara-C, Cy, 6-тиогуанин) в то время были основными режимами кондиционирования. В 1980-х годах ХХ в. предприняты попытки интенсификации режимов кондиционирования, поиска новых препаратов, которые можно использовать в сочетании с тотальны облучением тела. Новые режимы разрабатывались с целью уменьшения риска отторжения трансплантата и рецидива. Многочисленные исследования ставили своей целью определить максимально переносимую дозу одного из препаратов в сочетании с тотальным облучением тела. Лимитирующимидозы факторами явились интерстициальный пульмонит при тотальном облучении тела, мукозит и веноокклюзионная болезнь для MEL/TBI и VP16/TBI, центральной нервной системы - и кожная токсичность для Ara-C/TBI. Были предприняты попытки включения в режимы кондиционирования нескольких цитостатиков, помимо TBI, однако ни один из этих режимов не улучшил клинический результат. Некоторое уменьшение частоты рецидивов или риска отторжения трансплантата обычно было ассоциировано с увеличением летальности, связанной с трансплантацией.

Тем не менее общая выживаемость и выживаемость без признаков заболевания оставались без изменений или даже ухудшались. Ни один из препаратов не показал свое преимущество над циклофосфамидом. В 1990-х годах особое внимание уделялось уменьшению связанной с трансплантацией смертностью и улучшению качества жизни. Прогресс в понимании эффекта «трансплантат против лейкоза» (graft versus leukemia, GvL), определение показаний и объема инфузий донорских лимфоцитов, что необходимо для поддержания баланса между донорскими и клетками реципиента и эффекта GvL, определение минимальных условий стабильного приживления трансплантата, привели к созданию концепции «кондиционирования сниженной интенсивности».

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Сопроводительная терапия включает любое лечение, направленное на предупреждение, контроль и уменьшение проявлений тех осложнений и побочных эффектов, которые могут возникнуть в процессе трансплантации костного мозга. Ее основная цель - улучшение результатов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Прежде всего эти меры касаются предупреждения инфекций. Необходимо помнить, что из-за длительной нейтропении, иммунодефицита и цитостатического повреждения слизистых оболочек любая инфекция у реципиента гемопоэтических стволовых клетокможет быть фатальной.

Предупреждение инфекционных осложнений должно быть направлено как на подавление экзогенной микрофлоры, так и на эндогенную микрофлору (деконтаминация).
• Организационные защитные меры включают «стерильность» окружающей среды: изоляцию пациента в боксе, оборудованном НЕРА-фильтрами, ограничение посещений пациента, за исключением медицинского персонала. По возможности следует избегать транспортировки больного в диагностические отделения. Также «стерильность» окружающей среды предусматривает отсутствие комнатных растений и цветов в палатах.
• Соблюдение гигиены медицинским персоналом: необходимо частое мытье рук, обработка их дезинфицирующими растворами, особенно при работе с центральными венозными катетерами. Предпочтительно ношение стерильных халатов и масок.
• В отношении пациента меры профилактики инфекционных осложнений включают стерилизацию принимаемой пищи, а также посуды, ежедневную смену постельного и нательного белья, обработку антисептиками мебели и аппаратуры, находящейся в боксе.

Крайне важную роль играет профилактика стоматита (мукозит полости рта). В качестве подготовки к трансплантации необходима тщательная санация полости рта у стоматолога. Доказана эффективность обработки полости рта охлажденными растворами антисептиков в период введения цитостатиков, что уменьшает вероятность постцитостатического повреждения слизистой оболочки полости рта. Обработку полости рта антисептиками комнатной температуры следует продолжать до восстановления гемопоэза и разрешения уже развившегося стоматита. Как правило, пациентам рекомендуется обработка полости рта растворами, содержащими хлоргексидин, использование мягкой зубной щетки. В связи с возможной травматизацией слизистой оболочки больным рекомендуется избегать употребления жесткой, твердой пищи, пользоваться зубной нитью или зубочистками.

Терапия стоматита должна включать адекватную антибактериальную и противогрибковую терапию, желательно направленную на идентифицированного микробного агента. В тяжелых случаях, при выраженной болезненности может потребоваться анал-гетическая терапия, а при невозможности принимать пищу - энтерально-парентеральное питание. При кровоточивости десен (гингивит, периодонтит) во время тромбоцитопении необходима трансфузионная поддержка.

Профилактика тошноты и рвоты
Для успешной профилактики и лечения тошноты и рвоты необходимо соблюдать следующие принципы.
• Предупредить тошноту легче, чем лечить.
• Антиэметическая терапия зависит от эметоген-ности цитостатика: риск тошноты и рвоты после введения высокоэметогенного препарата сохраняется около 4 дней.
• Антиэметическая терапия должна проводиться весь период риска.
• Пероральные и внутривенные антиэметики имеют примерно равную эффективность.

ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
В посттрансплантационном периоде практически все пациенты переносят различные осложнения той или иной степени тяжести.

Инфекционные осложнения после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток
Инфекции остаются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. За последние годы прогресс в сопроводительной терапии, лучшее понимание механизмов иммуносупрессии, введение в практику режимов кондиционирования с редуцированной интенсивностью (RIQ, создание новых антибактериальных и противогрибковых препаратов, а также разработка стратегии профилактики инфекций помогли сократить частоту инфекционных осложнений и смертность от них у реципиентов донорского костного мозга. Тем не менее в лечении посттрансплантационных инфекций существует еще много проблем.

Принципиальными факторами, которые увеличивают риск инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, являются:
• статус гематологического заболевания к моменту трансплантации;
• наличие сопутствующих заболеваний;
• глубина и длительность нейтропении;
• повреждение анатомических барьеров (мукозиты, наличие установленных катетеров);
• угнетение Т- и В-клеточного иммунитета;
• иммуносупрессивная терапия. Нейтропения - прямое следствие воздействия цитостатических препаратов.

Существует прямая связь между глубиной нейтропении и риском инфекции: риск развития инфекции возрастает при уровне нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл, стремительно увеличивается при уровне нейтрофилов менее 500 клеток/мкл. Бактериемия и бактериальный сепсис развиваются примерно у 10-20% пациентов с уровнем нейтрофилов менее 100 клеток/мкл. Восстановление иммунного статуса после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит от типа трансплантации (аллогенная или аутологичная), источника стволовых клеток (костный мозг,периферическая кровь, пуповинная кровь), а также от режима кондиционирования (миелоаблятивный, RIC, немиелоаблятивный).

На риск инфекции влияет степень гистосовместимости между аллогенным донором и реципиентом (сиблинг, гаплоидентичный или неродственный донор). Немаловажны также тип профилактики реакции трансплантанта против хозяина (ингибиторы кальциневрина или m-TOR, моноили поликлональные антитела, Т-деплеция), степень реакции трансплантанта против хозяина и тип ее лечения. Вышеперечисленные факторы объясняют, почему после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток иммунодефицит сохраняется месяцы, а иногда даже и годы. Существует прямая связь между типом иммунодефицита после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и вероятностью той или иной инфекции. В связи с этим посттрансплантационный период разделяют на три периода, для каждого из которых характерны свои преобладающие патогены-возбудители инфекций.

1. Ранняя нейтропеническая фаза (от 0 до +30-го дня).

Данный период продолжается от кондиционирования до приживления трансплантата. В течение этого времени пациент подвержен всем вышеперечисленным факторам риска инфекций. Хотя основными причинами инфекций являются нейтропения и повреждение анатомических барьеров (мукозиты, внутрисосудистые катетеры), клеточный и гуморальный иммунодефицит также имеют место, а у пациентов, подвергавшихся тотальному облучению тела, важна так называемая функциональная аспления. В этот период основными возбудителями инфекций являются грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы рода Candida, Herpes simplex вирусы. Чаще всего у пациентов развиваются бактериемия, сепсис, пневмония, мукозит (стоматит, эзофагит, энтеропатия), синусит, парапроктит. Тип инфекций в этот период одинаков как для реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, так и аутологичных.

Однако при аутологичной трансплантации тяжесть инфекций, как правило, менее выражена: длительность нейтропении короче. При аутотрансплантации риск инфекции, как правило, полностью нивелируется после восстановления кроветворения.

2. Промежуточная фаза (от +30 до +100-го дня). Вторая фаза начинается с момента приживления трансплантата. К этому моменту нейтропения обычно завершается, разрешается мукозит, но инфекции центрального венозного катетера, иммунодефицит, функциональная аспления могут прогрессировать в связи с развитием реакции транплантанта против хозяина и ее лечением. Эти факторы благоприятствуют развитию вирусных и грибковых инфекций. В эту фазу нередко развиваются цитомегалови-русная, аденовирусная, полиомовирусная инфекции. Также нередки такие возбудители, как респираторно-синцитиальный вирус, пневмоциста, Candida, аспергилла. Еще десятилетие назад ЦМВ-инфекция была одной из самых частых причин смертности после алло-ТГСК, однако благодаря своевременной диагностике и предупреждающему лечению смертность от ЦМВ-инфекции существенно снизилась. В последнее время широко распространен инвазивный аспергиллез, он встречается у 5-15% реципиентов после алло-ТГСК, до 60% из них погибают, несмотря на эффективность новых противогрибковых препаратов.

3. Поздняя посттрансплантационная фаза (после +100-го дня).

Инфекции, встречающиеся в этот период, чаще всего ассоциированы с наличием и тяжестью хронической реакции транплантанта против хозяина, которая препятствует нормальному восстановлению клеточного и гуморального иммунитета. Кроме того, у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с применением в режимах кондиционирования тотального облучения тела возможна также функциональная аспления. Наиболее частыми возбудителями инфекций в этот период являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Aspergillus, Varicella zoster virus. В этот период существует тесная взаимосвязь степени восстановления клеточного иммунитета с частотой инфекций. В частности, играет важную роль количество CD4+-лимфоцитов в крови.

Хронология развития вероятных инфекций была впервые описана у пациентов после перенесенной миелоаблятивной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Есть некоторые особенности развития инфекций при ауто-ТГСК и немиелоаблятивных алло-ТГСК. Так, например, после ауто-ТГСК бактериальные инфекции встречаются реже, переносятся менее тяжело.

Тем не менее необходимо учитывать такие факторы, как стероидная терапия, лечение пуриновыми аналогами или моноклональными антителами (ритуксимаб, алемтузумаб) на предыдущих этапах лечения: в этих случаях тяжесть гипогамма-глобулинемии перед ауто-ТГСК значительно повышает риск развития инфекций, иногда до уровня алло-генных трансплантаций.В последние годы широкое распространение получила алло-ТГСК с редуцированными режимами кондиционирования. Бактериальные инфекции, связанные с нейтропенией, мукозитами, при таких режимах стали встречаться реже, чем после обычной миелоаблятивной алло-ТГСК. Однако вирусные и грибковые инфекции встречаются не менее часто, так как эти пациенты, как правило, могут переносить тяжелую реакцию транслантанта против хозяина. Кроме того, RIC-режим кондиционирования чаще выбирается для пожилых пациентов, соматический статус которых хуже. В целом связанная с инфекциями смертность по вышеперечисленным причинам остается существенной.

Оцените статью: (11 голосов)
4.18 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Аллергические реакции
Алломмунизация и формирование иммунной рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов
Анафилактические реакции
Гемокомпонентная терапия
Диагностика острых лейкозов


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти