MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Инфекционные осложнения при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

фото Инфекционные осложнения при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ
1. Ранняя (нейтропеническая) фаза. Основной источник бактериальных инфекций у нейтропенических пациентов - нормальная эндогенная флора гастроинтестинального тракта, а именно грамотрицательные бактерии. Также нередко экзогенное распространение микроорганизмов через центральный венозный катетер, а именно грамположительная флора. Примечательно, что только 30-35% фебрильных эпизодов у нейтропенических пациентов имеют микробиологическое подтверждение. В остальных случаях бактериологических доказательств получить не удается. Микробный пейзаж со временем существенно изменился: если в начале 90-х годов преобладали грамположительные инфекции, в дальнейшем, в начале 2000-х, на первый план вышли грамнегативные инфекции. В последние же годы частота грамотрицательных и грамположительных инфекций приблизительно сравнялась. Учитывая длительную госпитализацию пациента, микрофлора, как правило, нозокомиальная.

Профилактика. Антибактериальная профилактика - один из главных моментов в этот посттрансплантационный период. Она основана на деконтаминации существующей гастроинтестинальной флоры и предупреждении внедрения микроорганизмов из внешней среды.


Важные эпидемиологические факторы - обработка рук медицинского персонала, санация и гигиена полости рта, снижение проникновения микробов с пищей, гастроинтестинальная деконтаминация с помощью пероральных антибиотиков. Важные меры профилактики - ношение маски медперсоналом и родственниками, исключение посещений пациента лицами, переносящими респираторные и другие инфекции. Вся пища, принимаемая пациентом, должна проходить термическую обработку. В настоящее время для медикаментозной деконтаминации гастроинтестинального тракта используются фторхинолоны и котримоксазол.

Диагностика. При выборе тактики лечения у иммунокомпрометированных пациентов с лихорадкой необходимо учитывать:
1) эпидемиологические аспекты (инфекционный статус перед трансплантацией гепомоэтических - перенесенные инфекции, использованные антибиотики, позитивные серологические анализы, туберкулез в анамнезе, эндемический мукозит);
2) преимущественный тип иммуносупрессии (нейтропения, тип иммунодефицита, функция селезенки);
3) использованные меры профилактики назначенные профилактически препараты, тип изоляции пациента, проведенная вакцинация.

Полученная информация должна быть дополнена данными бактериологического исследования крови, мочи, других биологических сред, ПЦР-анализами, серологическим определением антигенов возбудителя, некоторыми биохимическими анализами (С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин), методами лучевой диагностики.


Катетерная инфекция - наиболее частая причина бактериемий в эту фазу. Для правильной терапии необходимо сравнение гемокультур, полученных из центрального венозного катетера и периферической крови.

Терапия. Если у пациента с нейтропенией возникает фебрильная лихорадка, антибактериальная терапия должна быть начата незамедлительно. Как правило, антибактериальная терапия носит эмпирический характер или адаптирована к бактериальной флоре, наиболее часто встречаемой в каждом из центров. Также необходим индивидуальный подход с учетом ожидаемого у каждого конкретного пациента возбудителя инфекции в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Со временем, под действием проводимой антибактериальной терапии или из-за пребывания пациента в отделении интенсивной терапии, микробный пейзаж может изменяться и патогены будут отличаться от возбудителей при первом фебрильном эпизоде.

Также различный подход в назначении антибактериальной терапии следует применять в случае с выявленным очагом инфекции (пневмония, менингит, абсцесс мягких тканей) и с бактериемией без доказанного очага локализованной инфекции, катетерной инфекцией. По этой причине при фебрильной нейтропении без локализованного очага инфекции обычно назначается монотерапия β-лактамным антибиотиком, активным в отношении грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (включая Pseudomonas aeruginosa).


Однако если в данной клинике широко распространены продуцирующие β-лактамазу грамнегативные микроорганизмы, антибактериальная терапия может начинаться с карбапенемов.

В случае катетерной инфекции, тяжелых мукозитов необходимо назначение антибиотиков с высокой активностью против MRSA: ванкомицин, линезолид. Ухудшение клинического состояния пациента (сохраняющаяся лихорадка, сепсис, септический шок) требует эскалации антибактериальной терапии, включающей комбинации с карбапенемами, аминогликозидами, тигециклином, ванкомицином или линезолидом. Лихорадка может сохраняться в течение 5-7 дней после начала антибактериальной терапии. Если больной стабилен, часто нет необходимости менять лечение. Помочь решить вопрос о необходимости смены или усиления антибиотикотерапии могут лабораторные исследования на С-реактивный белок и прокальцитонин: увеличение их уровня указывает на необходимость ее усиления.

ПОЗДНИЕ ИНФЕКЦИИ
Бактериальные инфекции, возникающие в этот период, как правило, вторичны. Их возбудителями могут быть Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseriae meningitides. Их возникновению способствуют хроническая реакция трансплантация трансплантация против хозяина и ее лечение, функциональная аспления, гипогаммаглобулинемия, отсутствие специфических антител. Пациенты, режим кондиционирования которых включал тотальное облучение тела, подвержены высокому риску пневмококкового сепсиса.

Профилактика. В качестве мер профилактики рекомендуется вакцинация через 6-12 мес после трансплантации костного мозга (или во время лечения реакции трансплантации против хозяина), назначение макролидных антибиотиков и заместительная терапия иммуноглобулинами при гипогаммаглобулинемии, рецидивирующих бактериальных инфекциях. При обследовании пациента с длительной лихорадкой в позднюю фазу после трансплантации гемопоэтичевских стволовых клеток необходимо иметь в виду сравнительно редкие инфекции: Mycobacterium, Nocardia, Listeria, Legionella.

ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ
Патогенез и эпидемиология. Грибковые инфекции также зависят от временного периода. Так, в нейтропеническую фазу чаще встречаются кандидозные инфекции. Однако большинство грибковых инфекций развиваются в промежуточную и позднюю фазы, их риск возрастает при реакции трансплантанта против хозяина. Примерно у 5-15% пациентов после трансплаантации гемопоэтических клеток диагностируется инвазивный аспергиллез. Около 60% из них погибают - аспергиллез остается одной из самых частых причин смертности от инфекции у пациентов после трансплантации гемопоэтических клнток.

Как правило, кандидозные инфекции возникают из-за проникновения патогена через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или через подключичный катетер. Напротив, аспергиллез, как правило, возникает из-за проникновения спор грибка Aspergillus через дыхательные пути, что приводит в условиях иммуносупрессии к риносинуситам, пневмониям. Одними из наиболее используемых иммунодепрессантов являются стероиды. Вероятность возникновения и тяжесть аспергиллеза напрямую зависят от глубины и продолжительности нейтропении. Известна способность аспергилл проникать через сосудистую стенку, что способствует их гематогенной диссеминации, а также служит причиной такого фатального осложнения, как легочное кровотечение.

Профилактика грибковых инфекций. В качестве важнейшей меры профилактики аспергиллеза необходимо создание особых изоляционных мер для реципиентов трансплантанта против хозяина. Целесообразно их нахождение в изолированных палатах, оборудованных НЕРА-фильтрами. Вероятность аспергиллеза увеличивается при повышенной влажности воздуха. По-прежнему актуальная мера профилактики - ношение масок. Покидая оборудованное фильтром помещение (ламинарный бокс), пациент должен пользоваться специальным респиратором с НЕРА-фильтром, особенно если предстоит транспортировка по пыльным помещениям.Медикаментозная профилактика. «Золотым стандартом» противогрибковой профилактики долгое время являлся флуконазол.

Доказана его эффективность в отношении большинства видов Candida, Cryptococcus, но он неэффективен против Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus. Профилактическое использование вориконазола позволяет снизить вероятность развития аспергиллеза. Его целесообразно использовать как первичную профилактику у пациентов с крайне высоким риском развития аспергиллеза или в качестве вторичной профилактики. Профилактическое использование позаконазола имеет преимущество перед другими азолами у пациентов с реакцией трансплантанта против хозяина. В целом большинство современных руководств рекомендуют у больных, переносящих реакцию трансплантанта против хозяина, использовать позаконазол для первичной профилактики инвазивного аспергиллеза, а вориконазол - для вторичной профилактики.

Диагностика грибковых инфекций. Диагностика аспергиллеза основана на гистологических, рентгенологических и микробиологических методах. Для диагностики инвазивного аспергиллеза используются следующие критерии.

Доказанный инфекционный артрит: морфологически или микробиологически доказанное присутствие Aspergillus в биопсийном или пункционном материале (в стерильном материале) - при наличии клинических признаков поражения данной локализации. Вероятный инфекционный артрит: наличие предрасполагающих факторов (нейтропения, иммунодепрессанты) + выделение патогена цитологическим или культуральным методом в нестерильном материале или положительные серологические тесты (галактоманнан, β-D-глюкановый тест) + наличие клинических критериев. Возможный инфекционный артрит: наличие предрасполагающих факторов + клинические критерии.

Рентгенологические методы диагностики: стандартная рентгенография малочувствительна и редко используется для диагностики инфекционного артрита. Как правило, для своевременной диагностики необходима компьютерная томография или магнитно-резонансная томография. Хотя рентгенологические признаки инфекционного артрита неспецифичны, «классическими» считаются: «симптом венца (ореола)», симптом «воздушного серпа», а также могут быть выявлены одиночные или множественные очаговые и/или инфильтративные тени. Немаловажно выполнение фибробронхоскопии, при этом бронхоальвеолярный лаваж необходимо исследовать микробиологическим и цитологическим методами. Наибольшей диагностической ценностью обладают открытая биопсия легких, чрескожная аспи-рационная биопсия субплевральных очагов и торакоскопия. Однако такие агрессивные инвазивные методы диагностики, как правило, маловыполнимы, учитывая нередко плохой соматический статус, тромбоцитопению у данных пациентов. Терапия грибковых инфекций.

В отношении аспергиллеза активны три группы препаратов: азолы (вориконазол, итраконазол, позаконазол), полиены (амфотерицин В и его липидные или липосомальные формы), эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Стандартом противогрибковой терапии длительное время считался амфотерицин В. Но его использование сопряжено с нередкими побочными эффектами - частые инфузионные реакции в основном в виде гипертермий различной степени выраженности, нефротоксичность, электролитные нарушения. Для уменьшения токсичности используют достаточную гидратацию, пролонгированное введение препарата и своевременный контроль и коррекцию гипокалиемии. Липосомальные (липидные) формы амфотерицина В значительно менее токсичны, что позволяет увеличивать их дозу и делать лечение более эффективным.

В настоящее время препаратом первой линии в отношении инфекционного артрита является вориконазол. Он имеет незначительную органную токсичность, неплохую переносимость; также преимуществами препарата являются способность проникать в центральной нервной системе и наличие пероральной формы с хорошей биодоступностью. Каспофунгин нередко используется в комбинированной терапии с вориконазолом или липидными формами амфотерицина В. Следует помнить, что первое время после начала терапии аспергиллеза размеры легочных инфильтратов могут увеличиваться, что не коррелирует с плохим прогнозом. В данной ситуации эффективность лечения может подтвердить снижение уровня галактоманнана в крови.

Лечение кандидемий в большинстве руководств рекомендуют начинать антимикотиками с широким спектром действия, а в дальнейшем корректировать терапию в зависимости от полученных микробиологических данных. При тяжелом инвазивном кандидозе, наличии локальных или метастатических очагов кандидозного поражения или у пациента, получавшего профилактику флуконазолом, начинают терапию обычно с эхинокандинов, вориконазола или амфотерицина В. В остальных случаях кандидозов стандартным является назначение флуконазола в повышенных дозах. У пациентов с кандидемией рекомендуется удаление подключичного катетера.

Диагностика и лечение пневмоцистной инфекции
Возбудитель Pneumocystis jirovec I (ранее Pneu-mocys tiscarinii) теперь также отнесен к грибкам. Проявлением пневмоцистной инфекции, как правило, являются высокая лихорадка, кожная гиперемия (в основном в области щек), тахикардия. Позже присоединяются кашель, дыхательная недостаточность (одышка, снижение сатурации). Рентгенологически выявляется интерстициальный инфильтрат, более интенсивный у корня (симптом «бабочки»). Лабораторная диагностика пневмоцистной инфекции основана на иммуноферментном анализе, полимернаяцепная реакция; исследуется обычно бронхоальвеолярный лаваж или биоптат тканей. Препаратом выбора для терапии пневмоцистной пневмонии является котримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) в суточной дозе 100 мг/кг внутрь или 75 мг/кг внутривенно. Пациентам после аутоло-гичной и аллогенной трансплантации костного мозга необходима профилактика пневмоцистной инфекции от начала терапии до достижения уровня CD4+-клеток 200-400х106/л. Оптимальный профилактический режим - пероральный прием котримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) 2-3 дня в неделю. При непереносимости котримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) альтернативой является пентамидин в ингаляциях, дапсон.

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
Цитомегаловирусная инфекция. Около 40-80% людей инфицированы цитомегаловирусной инфекции еще в детстве, у них можно обнаружить анти-ЦМВ IgG. Реактивация инфекции происходит в условиях иммунодефицита. Диагностика ЦМВ-инфекции основана на обнаружении вируса в крови методом полимерной цепной реакции в сочетании с клинической манифестацией. Органами-«мишенями» для цитомегаловирусной инфекции являются легкие, желудочно-кишечный тракт, головной мозг, глаза. В последние десятилетия ЦМВ-инфекция - одна из наиболее частых причин летальности у реципиентов трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Своевременное обнаружение цитомегаловирусной инфекции в крови (антигенемия, полимерная цепная реакция) позволяет своевременно назначать превентивную терапию противовирусными препаратами. Необходимо также предупредить инфицирование серонегативных пациентов через трансфузии гемокомпонентов (обследование доноров на цитомегаловирусную инфекцию, использование трансфузионных фильтров). Нередко назначается превентивное лечение пациентов при антигенемии или положительной полимерной цепной реакции. Еще до развития клинических признаков заболевания назначают терапию ганцикловиром или фоскарнетом натрия. Большинство трансплантационных центров используют данный подход, он требует мониторирования ЦМВ-инфекции дважды в неделю, как минимум, до +100-го дня, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Развитие ЦМВ-инфекции может происходить и в более поздние сроки, особенно у больных с реакцией трансплантанта против хозяина.

Летальность от ЦМВ-инфекции у пациентов после транспланта против хозяина остается достаточно высокой - до 50-70% пациентов погибают при развитии ЦМВ-пневмонии, особенно при несвоевременном начале терапии. Последнее время все чаще встречается гастроинтестинальная форма ЦМВ-инфекции.

Лечение ЦМВ-пневмонии: ганцикловир (или фоскарнет натрия, если сохраняется панцитопения), внутривенное введение иммуноглобулинов. Вторая линия терапии основана на использовании цидофовира или комбинации ганцикловира и фоскарнета натрия.

Вирус Эпштейна-Барр. Обнаружение вируса нередко ассоциировано с развитием лимфопролиферативных заболеваний. Факторами риска ВЭБ-инфекции являются частично-совместимые алло-ТГСК, использование Т-деплеции трансплантата, терапия иммуноглобулином антитимоцитарным, серологическая несовместимость донора и пациента (донор серопозитивен, реципиент серонегативен), а также предшествующая ВЭБ-инфекция и спленэктомия. Превентивная терапия включает ритуксимаб (375 мг/м2 или 2 дозы), снижение/отмена иммуносупрессии, если возможно, донорские ВЭБ-специфичные Т-лимфоциты. Противовирусная терапия обычно не рекомендуется.

Герпес-вирус 6-го типа (HHV-6). Реактивация этой инфекции развивается у 50-70% реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, причем обычно раньше, чем цитомегаловирусная инфекция. Возможная клиническая манифестация - энцефалит, который можно подтвердить инструментально с помощью магнитно-резонансной терапии, изменениями на электроэнцефалограмме. Возможно обнаружение ДНК HHV-6 методом полимерной цепной реакции в ликворе. НHV-6-инфекция нередко ассоциирована с миелосупрессией из-за пролонгированного приживления или при отторжении трансплантата. Возможна кожная сыпь преимущественно на щеках, которая напоминает проявления реакции трансплантанта против хозяина. Терапия основана на применении фоскарнета натрия и ганцикловира.

Ранние осложнения трансплантации стволовых гемопоэтических клеток
Геморрагический цистит - осложнение, которое может значительно ухудшить состояние больного, увеличить срок его госпитализации, в редких случаях - служить причиной летального исхода. Геморрагический цистит может повлечь обструкцию мочевыводящих путей, гидронефроз, тубулоинтер-стициальный нефрит, острую почечную недостаточность, перфорацию мочевого пузыря. Клинические проявления: гематурия (микроили макрогематурия). В самых тяжелых случаях, при обструкции мочевыводящих путей, для удаления кровяного сгустка необходимо хирургическое вмешательство.

Патогенез геморрагического цистита: макрогематурия в ранние сроки после трансплантации костного мозга связана исключительно с использованием в режимах кондиционирования циклофосфамида, чей продукт метаболизма, акролеин, обладает прямым токсическим действием на эпителий мочевого пузыря. Риск развития цистита возрастает с увеличением дозы цитостатика. Реже геморрагический цистит может развиваться после использования ифосфамида, бусульфана (особенно в сочетании с циклофосфамидом), этопозида, тотального облучения тела. Геморрагический цистит, который развивается в более поздние сроки (более чем через 2 нед), как правило, связан с инфекционными причинами: ВК-полиома вирус, аденовирус, цитомегаловирус. Риск геморрагического цистита возрастает при глубокой тромбоцитопении и реакции трансплантанта против хозяина.

Профилактика: основными мерами профилактики цистита, связанного с введениембольших доз циклофосфамида, является использование месны, а также достаточная гидратация при проведении кондиционирования (как минимум, 3 л/м2) и достижение адекватного диуреза. Суммарная доза месны - 1,0-1,5 дозы циклофосфамида. Используются три метода введения месны: 12-24-часовое введение, которое начинается за 4 ч до циклофосфамида; болюсное введение 20% дозы месны за 1/2-1 ч до циклофосфамида, оставшаяся доза - каждые 2-3 ч болюсно; пролонгированная инфузия совместно с циклофосфамидом. При любом из этих режимов рекомендуется продолжить введение месны в течение 24 ч после завершения инфузии циклофосфамида.

Лечение: включает форсированный диурез с интенсивной трансфузионной поддержкой донорскими тромбоцитами. Использование прокоагулянтов (например, аминокапроновой кислоты) противопоказано, так как способствует обтурации мочевыводящих путей крупными кровяными сгустками. Используется также длительное орошение мочевого пузыря физиологическим раствором через трансуретральный катетер или цистостому. При доказанных ВК-полиомавирусной, аденовирусной инфекциях целесообразно назначение цидофовира, рибавирина, ципрофлоксацина. В крайне тяжелых, угрожающих жизни ситуациях используют цистэктомию.

Ряд осложнений трансплантанта против хозяина связан с повреждением стенки сосудистого эндотелия: веноокклюзионная болезнь печени, синдром капиллярной утечки, синдром приживления трансплантата, диффузная альвеолярная кровоточивость.

Веноокклюзионная болезнь печени. В развитии веноокклюзионной болезни печени принимают участие гепатотоксичные препараты, почти всегда входящие в состав миелоаблятивных режимов кондиционирования, прежде всего - бусульфан. Клиническими проявлениями веноокклюзионной болезни печени являются желтуха, задержка жидкости, гепатомегалия, которые возникают в первые 35-40 дней после трансплантации гемопоэтичесских стволовых клеток.

Риск возникновения веноокклюзионной болезни печени увеличивается при цитолитическом синдроме до трансплантации, высокодозной химиотерапии до трансплантации, при перенесенных ранее вирусных гепатитах, при повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, неполной гистосовместимости донора. Веноокклюзионая болезнь печени может также развиваться в более раннем посттрансплантационном периоде - на -1 - +21-й дни после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Практически всегда развивается желтуха (гипербилирубинемия, преимущественно за счет прямого билирубина), гепатомегалия, боли в правом подреберье, отеки, асцит. Также могут отмечаться олигурия, плевральный выпот, значительная тромбоцитопения. В крайне тяжелых случаях развивается полиорганная недостаточность, возможны кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

Профилактика веноокклюзионной болезни печени включает терапию гепарином натрия внутривенно в виде постоянной инфузии от 1-го дня кондиционирования до 21-28-го дня (100 ЕД/кг в сутки). Может применяться также подкожное введение низкомоллекулярного гепатрина, эффективно назначение урсодезоксихолевой кислоты. Следует ограничить использование гепатотоксичных лекарственных препаратов. Использование внутривенной формы бусульфана позволяет сократить вероятность развития веноокклюзионной болезни печени.

Лечение веноокклюзионной болезни печени включает ограничение гидратации, потребления соли, контроль центрального венозного давления, заместительную терапию альбумином. При коагулопатии, тромбоцитопении - трансфузии свежезамороженной плазмы и тромбоконцентрата. Показано назначение диуретиков [фуросемид, спиронолактон], однако фуросемид следует использовать с осторожностью из-за его натрийуретического эффекта. Возможно назначение дофамина в небольших («почечных») дозировках. В случае развития печеночной энцефалопатии предпочтительно назначение диазепинов. Необходима также противоязвенная терапия (Н2-блокаторами). В настоящее время исследуется сочетанное применение дефибротида и низкомоллекулярного гепатрина.

Легочная токсичность после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может проявляться в диффузном альвеолярном кровоизлиянии, идиопатической интерстициальной пневмонии, синдроме капиллярной утечки (capillary-leak синдром).

В развитии диффузного альвеолярного кровоизлияния играют роль повреждения альвеолярно-капиллярного барьера при кондиционировании иммунными комплексами или нейтрофилами - при приживлении трансплантата. Частота развития диффузного альвеолярного кровоизлияния достигает 17-21%. Клинические проявления - одышка, непродуктивный кашель. Лихорадка может отсутствовать. Обычно возникает потребность в оксигенотерапии. Рентгенологически выявляются локальные или диффузные интерстициальные инфильтраты, чаще в средних и верхних отделах легких.

Диагностика диффузного альвеолярного кровоизлияния основана на признаках прогрессирующей дыхательной недостаточности, легочной кровоточивости. При этом отсутствует возбудитель в бронхоальвеолярном лаваже, нет глубокой тромбоцитопении, задержки жидкости или признаков сердечной недостаточности. Тяжесть диффузного альвеолярного кровоизлияния не связана с тромбоцитопенией, ее риск повышается после лучевой терапии на грудную клетку, при миелоаблятивном кондиционировании с использованием тотального облучения тела.

Лечение, как правило, включает метилпреднизолон в больших дозах, адекватную противогрибковую и антибактериальную профилактику. В тяжелых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких.

Идиопатическая интерстициальная пневмония представляет собой не связанное с инфекционными причинами повреждение легких, обусловленное токсичностью кондиционирования, воздействием цитокинов, иммунных комплексов. В то же время не исключена и скрытая инфекция. Вероятность развития идиопатической интерстициальной пневмонии - около 8%, дебют идиопатической интерстициальной пневмонии - обычно к +20-му дню. Клиническими проявлениями пневмонии являются тахипноэ, гипоксемия, непродуктивный кашель, диффузные альвеолярные или интерстициальные инфильтраты при рентгенографии или компьютерная томография. Диагностика основана на наличии обширного легочного повреждения (клинического, инструментального). Поиск инфекционной причины (культуральный метод, бронхоальвеолярный лаваж, легочная биопсия) обычно не приводит к успеху. Нет признаков сердечной или почечной недостаточности.

Лечение: эффект стероидов обычно невысокий или кратковременный. Необходима окси-генотерапия, в тяжелых случаях - искусственная вентиляция легких.

Реакция «трансплантат против хозяина»
Реакция «трансплантат против хозяина» - классическое осложнение алло-ТГСК, развитие которой связано с присутствием различий в гистосовместимости между донором и реципиентом. Несовместимость может быть как по минорным антигенам в случае совместимой неродственной трансплантации, так и по «большим» комплексам гистосовместимости в системе HLA. Минорные антигены распознаются Т-лимфоцитами трансплантата точно так же, как распознаются бактериальные или вирусные агенты. В связи с этим Т-клетки трансплантата функционируют так же, как и при тяжелой инфекции, т.е. стремятся уничтожить антигены хозяина.

Это приводит к повреждению различных органов, что клинически выражается в развитии реакции «трансплантат против хозяина». Различают острую реакцию «трансплантат против хозяина», которая может быть классической и отсроченной, а также хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая также бывает классической, и может встречаться «смешанная» форма, т. е. с признаками и острой, и хронической реакцией «трансплантат против хозяина». Изначально реакция «трансплантат против хозяина» определялась как манифестирующая до +100-го дня после трансплантации гемопоэтичесских стволовых клеток, а хроническая - после +100-го дня, но данное разделение больше не считается целесообразным. Сейчас общепринято, что возможен поздний дебют реакции «трансплантат против хозяина» (часто после редуцированного кондиционирования), а признаки реакции «трансплантат против хозяина» могут возникать и до +100-го дня. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» может возникать даже вскоре после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При «смешанной» форме проявления реакции «трансплантат против хозяина» могут конкурировать с реакцией «трансплантат против хозяина».

ОСТРАЯ РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»
Развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» происходит в случаях, когда донорские Т-лимфоциты распознают антигены реципиента как чужеродные, что приводит к Т-клеточной стимуляции и пролиферации, далее в иммунный ответ включаются цитокины, цитотоксические Т-лимфоциты, NK-клетки. Есть предположение, что в «запуске» острой реакции «трансплантат против хозяина» играет роль органное поражение цитостатиками, входившими в кондиционирование. Это приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как интерферон гамма, ИЛ-1, фактор некроза опухоли. Факторами риска для острой реакции «трансплантат против хозяина» являются расхождение по I или II классу

HLA, донор-женщина для реципиента-мужчины, старший возраст реципиента или донора, HSV- или ЦМВ-серопозитивность. У пациентов, перенесших острую реакцию «трансплантат против хозяина», риск острой реакции «трансплантат против хозяина» также высок. Органами-«мишенями» для острой реакции «трансплантат против хозяина», как правило, являются кожные покровы, желудочно-кишечный тракт, печень. Классические симптомы включают макулопапулезную сыпь, тошноту, рвоту, анорексию, профузную диарею, спастические боли в животе, илеус или холестатический гепатит. Как правило, эти проявления развиваются в первые 100 дней после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или инфузии донорских лимфоцитов, но могут и позже. Нередко в постановке диагноза помогает биопсия. Кожная сыпь обычно появляется от +5 до +50-го дня, в среднем на +20-й день. При немиелоаблятивном кондиционировании сыпь может появиться позже. Далее, через нескольких дней нередко следуют печеночные поражения. Поражение желудочно-кишечного тракта часто сопутствуют кожным или печеночным проявлениям, но не всегда. Данные органы могут поражаться изолированно либо в той или иной комбинации.

Морфологический диагноз. Кожа: к биопсии прибегают при неясной этиологии кожного поражения. Изменения кожи включают вакуолярную дегенерацию клеток базального слоя, эозинофильную инфильтрацию, в самых тяжелых случаях - расслоение эпидермально-дермального соединения.

ЖКГ: эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки полезна у пациентов с постоянной тошнотой и рвотой и/или анорексией. Диагноз основан на обнаружении клеток апоптоза или крипт на слизистой. Колоноскопия с биопсией также может использоваться в диагностике причин диареи. Образцы биоптатов необходимо исследовать на вирусы (цитомегаловирус, аденовирус, HSV). Необходимо также исключать инфекцию, исследуя копрограмму и проводя бактериологическое исследование кала. Печень: биопсия может помочь при неясном диагнозе, т. е. когда необходим дифференциальный диагноз между острой реакции «трансплантат против хозяина», ВОБ, синусоидальным обструктивным синдромом, инфекционным гепатитом, лекарственным повреждением. Характерными для острой реакции «трансплантат против хозяина» являются лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов, апоптотические изменения эпителиоцитов базального слоя желчных капилляров. Возможны некроз отдельных гепатоцитов, облитерация отдельных желчных протоков.Профилактика реакции «трансплантат против хозяина»

Медикаментозная профилактика, часто комбинированная, направлена на блокирование тех патологических механизмов, которые приводят к развитию реакции «трансплантат против хозяина». Наиболее частое сочетание - ингибитор кальциневрина и метотрексат. Доза и возможное сочетание препаратов подбираются индивидуально. Доказано, что сочетание такролимус/метотрексат или циклоспорин/метотрексат более эффективны, чем монопрофилактика. Доза метотрексата обычно невысока, что позволяет избежать метотрексатового мукозита. Для пациентов, которые не могут получать терапию меторексатом, альтернативой является сочетание такролимус/микофенолата мофетил или циклоспорин/микофенолата мофетил. Сочетания сиролимус/ такролимус/метотрексат или сиролимус/такролимус позволяют снижать дозу метотрексата или полностью его исключать, хотя это может привести к развитию реакции «трансплантат против хозяина», особенно если использовался миелоаблятивный режим кондиционирования.

Метотрексат. Механизм его действия основан на блокировании фермента дигидрофолатредукта-зы, ингибирующего превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Метотрексат, таким образом, обладает антипролиферативным эффектом на Т-лимфоциты. Он обычно назначается в дозе 15 мг/м2 на +1-й день, затем по 10 мг/м2 на 3, 6, 11-й дни. Перед введением метотрексата необходимо убедиться в отсутствии у пациента плеврального или перикардиального выпота, асцита, почечной недостаточности. Необходимо также помнить, что метотрексат усиливает проявления мукозитов постцитостатического периода. Избежать тяжелых последствий терапии метотрексатом помогает определение концентрации метотрексата в крови, а также введение кальция фолината. Данная тактика актуальна для пациентов с высоким риском токсичности метотрексата (нарушение почечной функции, асцит, плевральный выпот).

Оцените статью: (10 голосов)
4.2 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Аллергические реакции
Алломмунизация и формирование иммунной рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов
Анафилактические реакции
Гемокомпонентная терапия
Диагностика острых лейкозов


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти