MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лечение пациентов низкого риска трансфузии донорских эритроцитов

Анемия - наиболее частая находка и симптом при миелодиспластическим синдромом. Клинически значимое снижение концентрации гемоглобина является показанием для начала терапии, направленной на коррекцию анемии. Вместе с тем еще до инициации корригирующего цитопению лечения и достижения ответа необходимо предупредить развитие тяжелых осложнений, вызванных анемией. Более того, даже в случае эффективной терапии достижение ответа может выражаться в виде снижения интенсивности трансфузионной терапии, но не ее отсутствия, и нередко носит транзиторный характер.

Тем самым следует признать, что переливание донорских эритроцитов - основной метод коррекции анемии для большинства больных миелодиспластическим синдромом. Трансфузии получают около 60% пациентов низкого и 90% - высокого риска.

Анемия существенно ухудшает выживаемость в целом и является негативным фактором для больных миелодисплатсического синдрома, основная часть которых - лица пожилого возраста.


Так, если медиана выживаемости пациентов с гемоглобином >100 г/л составляет 4,9 года, то при гемоглобине ≤80 г/л только 1,5 года. При этом достоверное ухудшение выживаемости при миелодиспластическом синдроме с промежуточным IPSS риском зафиксировано уже при концентрации гемоглобина ниже 100 г/л. Это следствие увеличения частоты карди-альных эпизодов и летальных исходов от заболеваний сердечно-сосудистой системы, обусловленных отчасти ремоделированием миокарда. Негативное влияние анемии и потребности в донорских эритроцитах на выживаемость при миелодиспластическом синдроме отражено в прогностических шкалах WPSS и MDASS.

Предполагается, что высокая частота кардиальных событий у больных с зависимостью от переливаний эритроцитов обусловлена прежде всего неадекватным объемом трансфузионной терапии.


Вот почему ее интенсивность должна осуществляться согласно предписаниям соответствующих инструкций. Переливаниями донорских эритроцитов необходимо повысить концентрацию гемоглобина до уровня, обеспечивающего субъективное благополучие пациента с миелодисплатсическим синдромом, а также надежную профилактику возникновения и/или прогрессирования заболеваний сердца.

Перед началом трансфузионной терапии рекомендовано определение концентрации эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови (если ранее не было выполнено) и отдельных показателей обмена железа в ПК (даже при условии ранее проведенного исследования): концентрация железа и ферритина, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом. В медицинской документации должны быть зафиксированы каждая трансфузия и общее число переливаний через равные промежутки времени (каждые 6 мес при регулярных трансфузиях и один раз в год при редких переливаниях).

Терапия хелаторами железа
Наряду с улучшением физического состояния, повышением качества жизни и предупреждением угрожающих жизни нарушений функциональной активности органов трансфузионная терапия сопровождается рядом серьезных осложнений, одним из которых является перегрузка организма железом.

Трансфузии эритроцитной массы, каждая доза которых содержит 200-250 мг железа, - ведущая причина избытка железа при миелодиспластическом синдромом. При отсутствии механизмов по выведению излишков железа регулярные переливания донорских эритроцитов приводят к истощению связывающей способности транс-феррина и появлению в крови железом, не связанным с трансферрином. Агрессивная форма железа, не связанного с трансферриноом, так называемое лабильное железо плазмы, поступает в клетки, где инициирует процессы СРО. Это, в свою очередь, обусловливает повреждение внутриклеточных органелл с развитием апоптоза клеток и последующим нарушением функции сердца, печени и эндокринных желез. Для развития посттрансфузионной перегрузки железом достаточно переливаний 10-20 доз донорских эритроцитов.

Наряду с этим у ряда больных миелодиспластическим синдромом, преимущественно РАКС, повышенная концентрация ферри-тина выявляется еще до начала трансфузий. Предполагается, что это - результат компенсаторной реакции, когда избыточная продукция дифференцирующего фактора роста GDP15 и подавление выработки гепсидина приводят к хронической абсорбции железа в кишечнике. Так, при первичной диагностике миелодиспластическом синдроме концентрация ферритина в сыворотке крови находится в диапазоне от 1290 до 7794 мкг/л. Обнаружение гиперферритинемии у пациентов до начала трансфузионной терапии не должно быть основанием для инициации хелаторной терапии, так как не приводит к улучшению выживаемости.

Существует и еще одна причина появления агрессивных форм железа, с которыми ассоциировано развитие тяжелых инфекционных осложнений, - интенсивная химиотерапия.

Учитывая преимущественно посттрансфузионный характер перегрузки железом, следует иметь в виду, что, несмотря на усиление тяжести анемии и интенсивности переливаний эритроцитной массы параллельно прогрессированию миелодиспластического синдрома, прогностическое значение анемии в разных группах больных неодинаковое. Тем самым, несмотря на единую цель хелаторной терапии, задачи при ее назначении в случаях с неодинаковым риском трансформации в острого миелобластного лейкоза могут существенно различаться.

У пациентов низкого и промежуточного-1 IPSS риска анемия ассоциирована с увеличением случаев нелейкозной смерти из-за возрастания частоты сердечных событий вследствие анемии per se и посттрансфузионного гемосидероза миокарда со снижением сократительной способности, нарушением проводимости и ритма. Частота кардиальной патологии не только выше, чем в популяции, но и значимо возрастает при переливаниях донорских эритроцитов. При этом большинство случаев летальных исходов от кардиальной патологии ассоциировано с уровнем ферритина ≥1000 нг/мл. Не исключено, что в пожилом возрасте повреждающее действие агрессивных форм железа может накладываться на отягощенный сердечный анамнез.

Каждый пациент с миелодиспластическим синдромом с относительно благоприятным прогнозом и зависимостью от переливаний эритроцитной массы должен рассматриваться как потенциальный кандидат на хелаторную терапию.

Анемия больных с развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома свидетельствует прежде всего об агрессивном характере заболевания и высокой вероятности прогрессии. В этой ситуации первостепенным является вопрос о целесообразности проведения цитостатической терапии, выборе ее интенсивности и характера. Присоединение хелаторов железа может быть оправданным, если прогнозируется длительная выживаемость и/или планируется выполнение алло-ТГСК. При назначении хелаторов в большинстве случаев вполне оправданным представляется принцип преемственности. Своевременное начало хелаторной терапии на стадии низкого риска не только улучшает выживаемость, но и является залогом успешного проведения алло-ТГСК в случае трансформации в острый миелобластный лейкоз. Более того, коррекция посттрансфузионной перегрузки железом может отсрочить прогрессирование миелодиспластического синдрома (предупреждение дополнительного повреждения ДНК за счет снижения активности процессов СРО и подавление активности транскрипционного фактора NFкВ деферазироксом).

Целью хелаторной терапии является улучшение выживаемости. Это возможно путем решения трех основных задач: соблюдение баланса между поступлением железа и его выведением; защита внутренних органов от токсического воздействия агрессивных форм железа; снижение запасов железа в организме. Для решения первых двух задач необходима постоянная 24-часовая хелация. Для выполнения третьей цели требуется длительное, нередко многолетнее лечение.

При выборе сроков присоединения хелаторов железа рекомендовано ориентироваться на несколько показателей: содержание железа в печени и сердце, определяемое методом магнитно-резонансной томтграфии, концентрация феррити-на в сыворотке крови, насыщение трансферрина железом и количество трансфузированных доз эритроцитов. Дополнительными факторами в пользу начала хелаторной терапии могут быть интенсивность переливаний, темп нарастания уровня ферритина, наличие в анамнезе сердечной патологии, предрасположенность к накоплению железа в виде гетерозиготности по полиморфизму генов HFE, HFE2, HAMP.Согласно рекомендациям MDS Foundation условия назначения хелаторов железа следующие: концентрация ферритина >1000 нг/мл и трансфузия ≥2 доз донорских эритроцитов в месяц в течение ≥1 года больным миелодиспластическим синдромом низкого риска без сопутствующих заболеваний и с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 1 года.

Необходимость комплексной оценки перед инициацией хелаторной терапии оправдана несовершенством каждого из используемых факторов. Более того вопрос о целесообразности назначении хелаторов железа должен решаться очень взвешенно: существующая к настоящему времени информация получена в ретроспективных исследованиях и нет данных об улучшении выживаемости по результатам проспективных исследований.

Рассматривая ферритин как маркер запасов железа в организме, необходимо помнить, что это суррогатный показатель. Суррогатный - потому что ферритин - прежде всего острофазовый белок, повышение концентрации которого возможно при инфекционных и воспалительных процессах, онкологических заболеваниях и проведении цитостатической терапии. Интерпретация уровня ферритина в сыворотке крови без учета сопутствующих факторов недопустима. Немаловажно учитывать и тот факт, что в разных руководствах уровень ферритина, рекомендованный как стартовая величина для назначения хелаторов, колеблется от 1000 до более 2000 нг/мл. Кроме того, необходимо учитывать факт, что концентрация ферритина в сыворотке крови коррелирует с запасами железа в печени, но не в миокарде. Более того, не во всех исследованиях установлено негативное влияние уровня ферритина на выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом.

Снижение времени спинспиновой релаксации ниже пороговых 20 мс по данным магнитно-резонансной томографии Т2 сердца чаще всего выявляется после переливаний не менее 100 доз эритроцитной массы. Это значительно больше тех 20 доз, после трансфузии которых концентрация ферритина в сыворотке крови обычно превышает уровень в 1000 нг/мл, рассматриваемый в большинстве руководств как показание для инициации хела-торной терапии. В то же время ожидание изменений в сердце по результатам магнитно-резонансной томографией недопустимо: они обусловлены отложением депозитов железа в миокар-диоцитах, сопровождаются тяжелыми нарушениями ритма и выраженной сердечной недостаточностью, свидетельствуют о далеко зашедшем процессе и, вероятно, несвоевременном начале и/или неэффективности хелаторной терапии.Анализируя такой показатель как насыщение трансферрина железом, необходимо ориентироваться на уровень ≥80%, который ассоциирован с высокой вероятностью появления железа, не связанного с трансферрином в сыворотке крови.

Для решения вопроса о назначении хелаторов имеет значение прогнозируемая продолжительность жизни менее 1 года, что объясняется стоимостью лечения, отсроченным ответом на терапию и необходимостью запаса времени для проявления клинического эффекта. Минимальными должны быть вероятность прогрессии и риск трансформации в острый миелобластный лейкоз. Вместе с тем необходимо учитывать, что эффективность хелаторов железа может существенно продлить выживаемость больных, у которых убедительно установлена связь между нарушением функционального состояния миокарда и печени с перегрузкой железом.

Взвешивая все «за» и «против» хелаторной терапии у конкретного больного, следует учитывать то обстоятельство, что хелаторы железа должны назначаться не при развитии признаков сердечной недостаточности, а при возникновении угрозы повреждения миокарда продуктами СРО, инициатором которого является избыток «свободного» железа. Более того, раннее начало хелаторной терапии - одно из условий ее эффективности.

Из существующих препаратов для решения целей хелаторной терапии в наибольшей степени подходит деферазирокс, отличительными свойствами которого являются длительный период полувыведения и приемлемый профиль токсичности. Возможность приема однократно в сутки делает препарат привлекательным. Начальная доза деферази-рокса выбирается по интенсивности трансфузионной терапии и запасам железа в организме и варьирует от 10 до 40 мг/кг в день.

Стандартная доза деферазирокса - 20 мг/кг в день. Однако такой фармакологический феномен, как дозозависимый эффект, позволяет манипулировать количеством препарата в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Так, если при приеме 10-20 мг/кг достигается баланс между поступлением и выведением железа из организма, то увеличение дозы до 30 мг/кг обеспечивает отрицательный баланс со снижением запасов железа. Но при этом необходимо подчеркнуть, что феномен «доза-эффект» зависит от интенсивности трансфузионной терапии, т. е. чем выше частота переливаний, тем больше должна быть доза препарата. Так, если больной получает не более 2 доз эритроцитов в месяц, то для достижения отрицательного баланса железа достаточно назначения деферазирокса по 10 мг/кг в день.

При увеличении частоты трансфузий до 2-4 доз в месяц этот эффект достигается при применении не менее 20 мг/кг, а при переливаниях более 4 доз в месяц - необходимы 30 мг/кг в день. В ряде случаев суточная доза деферазирокса может доходить до 40 мг/кг в день.

Дальнейшая доза зависит от тяжести токсических осложнений и эффективности терапии. Как было продемонстрировано в ряде исследований, такая тактика позволяет существенно снизить запасы железа в организме через 6-12 мес лечения.

Осложнения при приеме деферазирокса обычно умеренной степени тяжести. Расстройства желудочно-кишечного тракта чаще всего разрешаются самостоятельно. Не требуется прекращения лечения и в большинстве случаев повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Нефротоксичность, вероятно, является следствием гемодинамического эффекта, возникающего в почках из-за хелаторной активности деферазирокса.

Терапия деферазироксом сопровождается снижением уровня ферритина в сыворотке крови, запасов железа в печени, лабильного железа плазмы. Увеличивается поток сообщений об улучшении показателей ПК со снижением потребности или полным отказом от трансфузий донорских эритроцитов в случае длительной терапии. По данным ретроспективных исследований, не исключена вероятность улучшения выживаемости пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого риска при назначении хелаторов в адекватных дозировках.

Эритропоэз-стимулирующие препараты
Назначение ЭПСП принято считать удачным началом лечения при миелодиспластическом синдроме низкого риска. При этом предпочтительнее раннее назначение ЭПСП, когда еще нет необходимости в регулярных трансфузиях или общее число переливаний донорских эритроцитов не достигло значительных величин. Тем не менее не доказано, что раннее применение ЭПСП благотворно сказывается на выживаемости больных миелодиспластическомсиндромом. Эффективность терапии ЭПСП в среднем составляет 40%, а длительность ответа - 2 года.

До назначения ЭПСП представляется оправданным спрогнозировать вероятность ответа, что существенно повышает показатели эффективности терапии. Для этих целей используется специальная шкала, факторами риска в которой являются потребность в трансфузиях и уровень эндогенного эритропоэтина. В случаях, когда частота переливаний составляет менее 2 доз донорских эритроцитов в течение каждых 4 нед и концентрация эндогенного эритропоэтина менее 500 ЕД/л, вероятность ответа составляет 74%. Если же потребность в трансфузиях превышает 2 дозы каждые 4 нед и концентрация эндогенного эритропоэтина выше 500 ЕД/л, то вероятность ответа на лечение крайне низкая и не превышает 7%. В остальных случаях вероятность ответа промежуточная и составляет 23%. Если расчетная эффективность не соответствует показателям группы с высокой вероятностью ответа, рекомендовано назначение терапии, модифицирующей течение болезни.

Стандартная доза ЭПСП короткого действия - 450 ЕД/кг подкожно 3 раза в неделю. При отсутствии ответа в течение 4 нед доза может быть удвоена и введение продолжается еще 4 нед. При отсутствии одного из вариантов ответа терапию прекращают. Низкая эффективность может быть обусловлена функциональным дефицитом железа, развивающимся из-за усиления эритропоэза. В этой ситуации показано назначение препаратов железа. Дарбэпоэтин альфа назначается по 500 мкг подкожно однократно в 3 нед.

Рекомендован тщательный отбор пациентов на терапию ЭПСП. Это позволяет избежать ненужной ассоциации между назначением ЭПСП и прогрессией заболевания. В ретроспективных исследованиях продемонстрировано улучшение выживаемости при назначении ЭПСП. Не исключено, что этот феномен обусловлен снижением риска перегрузки организма посттрансфузионным железом со всеми вытекающими последствиями. Несмотря на вероятность повышения частоты ответов при добавлении Г-КСФ, применение Г-КСФ для лечения анемии при миелодиспластическом синдроме не одобрено FDA.

Леналидомид
К настоящему времени опубликованы результаты нескольких клинических исследований, позволяющие получить достаточно полное представление об основных терапевтических эффектах леналидомида при миелодиспластическом синдроме.

В исследовании MDS-001, в которое были включены больные миелодиспластическим синдромом с неэффективностью ранее назначаемых ЭПСП или концентрацией эндогенного эритропоэтина выше 500 МЕ/л, была выявлена высокая гематологическая эффективность леналидомида (ответ у 56% участников), зависимость ответа от варианта кариотипа [ответ у 83% случаев с del(5q)] и цитогенетиче-ского ответа [полный цитогенетический ответ у 75% с del(5q)]. Ежедневная доза леналидомида была 10 или 25 мг в виде постоянного приема или каждый 21 день 28-дневного цикла.

Эффективность леналидомида при миелодиспластическоом синдроме низкого или промежуточного-1 IPSS риска с del(5q) была подтверждена в многоцентровом исследовании MDS-003. Гематологический ответ со снижением интенсивности трансфузионной терапии отмечался в первые 5 нед ежедневного приема 10 мг леналидомида. Эффект сохранялся в течение длительного времени. У большинства участников был констатирован цитогенетический ответ с редукцией числа аберрантных метафаз на 50% и более, независимо от наличия или отсутствия дополнительных хромосомных поломок. Достижение цитогенетического ответа ассоциировалось с прекращением переливаний эритроцитной массы. Фактором, негативно влияющим на вероятность достижения гематологического и цитогенетического ответа, была тромбоцитопения ниже 100х109/л, вероятно, из-за невозможности приема препарата в течение времени, необходимого для проявления лечебного действия.

Сравнительная оценка разных доз леналидомида при миелодиспластическом синдроме низкого и промежуточного-1 IPSS риска с del(5) была проведена в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MDS-004. Больные получали леналидомид по 5 и 10 мг или плацебо в течение 21 дня каждые 28 дней. В ходе исследования был продемонстрирован дозозависимый терапевтический эффект леналидомида. Такие показатели? как частота трансфузионной независимости и медиана ее продолжительности, а также число цитогенетических ответов, были существенно выше при дозе 10 мг в день. Более того, повышенная дозировка оказалась эффективной в случаях с концентрацией эндогенного ЭПО более 500 МЕ/л. Значение дозы леналидомида и исходного количества тромбоцитов ≥150х109/л на достижение трансфузионной независимости подтверждено результатами многофакторного анализа. Увеличениевремени независимости от переливаний эритроцит-ной массы сопровождалось снижением частоты случаев прогрессии в острый миелобластный лейкоз и смерти.

Не меньший интерес вызывают результаты исследования 2-й фазы по изучению терапевтического потенциала леналидомида у пациентов миелодиспластического синдрома низкого риска, но с другими, нежели делеция del(5q), вариантами кариотипа (MDS-002). Снижение интенсивности или полное отсутствие потребности в переливаниях эритроцитов было зафиксировано у 43% участников. Вероятность трансфузионного ответа была выше при непродолжительном анамнезе миелодиспластического синдрома, концентрации лактатдегидроегназа в сыворотке крови ниже верхней границы нормы и переливании менее 4 доз эритроцитной массы за ≥8 нед. Немаловажным фактором оказался и вариант кариотипа. Если 80% ответивших имели благоприятный вариант, то ни у одного из больных с неблагоприятными цитогенетическими поломками не было отмечено улучшения гематологических показателей. Медиана продолжительности ответа составила 41 нед, что существенно короче, чем в случаях миелодиспластического синдрома с делецией del(5q).

Результаты лечения леналидомидом хуже при его назначении больным миелодиспластическим синдромом промежуточного-2 и высокого IPSS риска, несмотря на наличие у них del(5q). Ответ по критериям IWG 2006 г. достигнут у 27% пациентов, включая 15% - с ПР. В большинстве случаев снижение содержания бластов в КМ сопровождалось уменьшением числа клеток с аберрантным кариотипом. Достижение одного из вариантов гематологического ответа приводило к значимому улучшению выживаемости. Эффективность ленали-домида была хуже при дополнительных хромосомных аберрациях и исходном количестве тромбоцитов <100х109/л.

Результаты представленных исследований свидетельствуют о выраженной эритропоэтической активности леналидомида при миелодиспластическим синдроме низкого и промежуточного-1 IPSS риска. Эффективность ленали-домида имеет отчетливую зависимость от вида хромосомных аберраций и прежде всего наличия del(5q). Ответ на терапию может быть длительным, до 6 лет и более.

Механизм действия леналидомида окончательно не расшифрован. Предполагается, воздействие на разные патобиологические процессы: иммуномодулирующее, ингибирование ангиогенеза, подавление продукции TNFα и ИЛ-6, усиление секреции ИЛ-2 и интерферона гамма с последующей стимуляцией Ти NK-клеток. Леналидомид селективно подавляет рост эритробластов с del(5q) in vitro. Важными с клинической точки зрения являются данные о восстановлении экспрессии генов RPS14, SPARC, miR-143 и mir-145. Кроме того, леналидомид ингибирует функциональную активность двух фосфатаз, Cdc25C (cell division cycle 25c) и PP2A (cell protein phosphatase), принимающих непосредственное участие в регуляции клеточного цикла. Ингибирование Cdc25C блокирует клеточный цикл в фазе G2, что приводит к апопто-зу клеток патологического клона. В свою очередь, гиперфосфорилирование MDM2 вследствие инактивации PP2A способствует усиленной деградации р53. Необходимо отметить, что локализация генов RPS14 и SPARC в области CDR при 5q- синдроме и генов фосфатаз Cdc25C и PP2A в непосредственной близости от указанной области в совокупности с их гаплонедостаточностью объясняет повышенную чувствительность больных с del(5q) к леналидомиду.

Различие в клинических эффектах позволяет высказать предположение о разных механизмах действия леналидомида у пациентов с делецией del(5q) и без нее. Возможно, при миелодиспластическим синдроме с del(5q) преобладает прямое токсическое действие на аберрантные клетки. Подтверждением служит сопряженность трансфузионного ответа с цитогенетическим улучшением и развитие на первых этапах терапии миелосупрессивного эффекта, который коррелирует с вероятностью гематологического ответа. Улучшение состояния гемопоэтического микроокружения вследствие снижения активности проапоптотических цитокинов и восстановление лиганд-зависимой активности сигнального пути рецептор эритропоэтина - STAT5, вероятно, обеспечивает улучшение показателей крови у больных без del(5q).

Снижение количества аберрантных метафаз, нормализация морфологической картины КМ с отсутствием признаков дисморфоза, появлением нормальных мегакариоцитов и уменьшением количества бластов в сочетании с особенностями механизма действия дают основание рассматривать леналидомид как препарат таргетной терапии, способный изменять естественное течение миелодиспластического синдрома.

Прогрессирование миелодиспластического синдрома, выявляемое у некоторых пациентов, объясняется гетерогенностью миелодиспластического синдрома с del(5q) и, в частности, наличием субклона с избыточной экспрессией р53 и мутацией гена-супрессора опухоли ТР53 еще до назначения леналидомида. Клетки мутированного субклона нечувствительны к леналидомиду, и их количество постепенно нарастает. Это приводит к тому, что случаи прогрессии и трансформации в острый миелобластный синдром чаще наблюдаются при мутации ТР53. Другим свидетельством в пользу «готовности» клеток миелодиспластического синдрома клона с del(5q) к лейкозной трансформации являются данные о значительном укорочении длины теломер еще до назначения леналидомида у больных, у которых в период лечения была выявлена прогрессия болезни.

Клональная эволюция у пациентов с наименьшими по длине теломерами сопряжена с развитием комплексного кариотипа. Немаловажное значение имеет и факт существования при миелодиспластическом синдроме в период, предшествующий лечению, примитивных гемопоэтических клеток с иммунофенотипом CD34+, CD38-/low, CD90+, которые, являясь частью клона с del(5q), характеризуются высокой экспрессией гена множественной лекарственной резистентности. Персистирующие клетки CD34+, CD38-/low, CD90+ рассматриваются как основная причина цитогенетического и морфологического рецидива на фоне продолжающейся терапии. Избыточная транскрипционная экспрессия фосфатазы PP2A, приводящая к аккумуляции р53 в эритроидных предшественниках, может послужить причиной развития резистентности к леналидомиду. Вероятность подавления активности PP2A с восстановлением чувствительности аберрантных клеток ставит под сомнениемеханизм селекции резистентных клонов при терапии леналидомидом. При анализе результатов 4-летнего наблюдения за больными, получавшими леналидомид, с группой исторического контроля, составленной из пациентов, никогда не принимавших леналидомид, не выявлено различия в кумулятивной частоте случаев лейкозной трансформации.

Иммуносупрессивная терапия
В некоторых случаях и прежде всего с гипопластическим вариантом, предполагается участие иммунных механизмов в патогенезе миелодиспластического синдрома.

Этим объясняется факт сходства клинико-гематологических характеристик больных гипопластическим миелодиспластическим синдромом и апластической анемией и эффективность иммуно-супресивной терапии при миелодиспластическим синдроме.

Для лечения миелодиспластического синдрома используют иммуноглобулин антитимоцитарный, циклоспорин А, препараты мико-феноловой кислоты, алемтузумаб. С целью прогнозирования эффективности иммуно-супресивной терапии предложен алгоритм, основанный на анализе таких показателей, как возраст, длительность периода зависимости от трансфузий и наличие аллеля HLA-DR15. В ежедневной практике оправданными ориентирами представляются возраст (моложе или старше 55 лет) и клеточность КМ (пониженная против нормальной или повышенной). Дополнительным критерием может быть соотношение CD4/CD8.

Данные об улучшении выживаемости при эффективности иммуно-супресивной терапии неоднозначны. Вместе с тем необходимо учитывать, что ответ на иммуно-супресивую терапию не является условием отказа от проведения алло-ТГСК, особенно для пациентов миелодиспластического синдрома молодого возраста.

Агонисты рецепторов тромбопоэтина
Выделяют 3 степени тромбоцитопении: легкую (50-100х109/л), умеренную (20-50х109/л) и тяжелую (<20х109/л). Тромбоцитопения наряду с нарушением функции тромбоцитов является причиной геморрагических осложнений при миелодиспластическом синдроме.

Тромбоцитопения обнаруживается приблизительно у 70% больных миелодиспластическим синдромом. Умеренная тромбоцитопе-ния имеет место в 26% и тяжелая- в 17% случаев. Число больных с тромбо-цитопенией возрастает по мере ухудшения морфологического и прогностического варианта.

Значение тромбоцитопении при миелодиспластическом синдроме обусловлено не только риском развития геморрагических осложнений, но и ухудшением выживаемости даже в случае относительно благоприятного IPSS прогноза. Для этого достаточно тромбоцитопении <50х109/л, особенно в возрасте старше 60 лет. Тромбоцитопения значительно ухудшает выживаемость при миелодиспластическом синдроме даже вне рамок прогностических шкал. Это обусловлено сопряженностью тромбоцитопении с тяжелым соматическим статусом, анемией и/или нейтропенией, избытком бластов, неблагоприятными хромосомными аберрациями, развернутыми стадиями болезни.

Геморрагические осложнения - причина смерти 12-24% больных миелодиспластическим синдромом. Кровотечения локализованы преимущественно в центральной нервной системе, легких и желудочно-кишечном тракте. Рассматривая геморрагические осложнения как причину значительного ухудшения состояния пациентов с миелодиспластическим синдромом, необходимо помнить, что тромбоцитопения может быть не только следствием основного заболевания, но и результатом проводимой терапии, независимо от ее интенсивности.

В настоящее время нет унифицированного алгоритма терапии тромбоцитопении при миелодиспластическим синдроме. Нет и лекарственных препаратов с зарегистрированным показанием для лечения тромбоцитопений у больных миелодиспластическим синдромом. Это затрудняет выбор терапевтического пособия для коррекции тромбоцитопении. Вместе с тем, учитывая, что снижение количества тромбоцитов в ПК как единственное проявление цитопении является крайне редкой находкой, следует воспользоваться рекомендациями, которые предложены для прогностической группы, к которой относится конкретный случай миелодиспластического синдрома с тромбоцитопенией. Это могут быть иммуно-супресивная терапия или антицитокиновая терапия, гипометилирую-щие препараты или стандартная химиотерапия, алло-ТГСК.

В стационарных условиях для коррекции низкого числа тромбоцитов и купирования геморрагических осложнений чаще всего прибегают к трансфузиям тромбоконцентрата. Однако частые переливания нередко сопровождаются аллоиммунизацией с развитием рефрактерности к трансфузиям тромбоконцен-трата и невозможностью достичь желаемого уровня тромбоцитов при последующих трансфузиях.

Значительный интерес представляют агонисты тиреопероксидаза. Результаты клинических исследований не позволяют сделать окончательные выводы. Тем не менее полученные данные свидетельствуют о возможном использовании, например, ромиплостима с целью повышения количества тромбоцитов при миелодиспластическом синдроме.

Так, в одном из первых кооперативных исследований были проанализированы результаты 44 пациентов миелодиспластического синдрома низкого и промежуточного-1 IPSS риска, которым ромиплостим вводился подкожно один раз в неделю в дозе 300, 700, 1000 и 1500 мкг в течение 3 последовательных недель. К 4-й неделе терапии медиана уровня тромбоцитов повысилась с исходных <30х109/л до 60, 73, 38 и 58х109/л в зависимости от вводимой дозы препарата. Особого внимания заслуживает факт достижения полного или большого тромбоцитарного ответа почти у половины участников. При продолжении терапии ответ длительностью ≥8 нед был зафиксирован у 46% больных. Это сопровождалось существенным снижением частоты кровотечений и потребности в трансфузиях тромбоконцентрата.

Наиболее частыми осложнениями на введение ромиплостима были слабость, диарея и головная боль, зарегистрированные в 27, 25 и 21% случаев соответственно. Осложнения тяжелой степени имели место исключительно у пациентов, которые получали препарат в дозе 1500 мкг. Ни один из 4 летальных исходов не был ассоциирован с введением ромиплостима. Увеличение степени ретикулинового фиброза было выявлено в 7 из 24 случаев, у которых представилась возможность проанализироватьисходные гистологические препараты КМ. В 9% случаев было констатировано транзиторное повышение бластов без дополнительных цитогенетических аномалий. Трансформация в острый миелобластный лейкоз была у 2 больных (5%): в одном случае выявлена хлорома (миелоидная саркома) без поражения КМ, в другом - увеличение костномозговых бластов с 4 до 24%. Сделано заключение о хорошей переносимости ромиплостима и целесообразности его назначения при миелодиспластическом синдроме в дозе, не превышающей 700 мкг в неделю.

В другой части этого же исследования (n=28), введение ромиплостима по 750 мг осуществлялось по одной из 3 следующих схем: подкожно 1 раз в неделю, подкожно 2 раза в неделю и внутривенно 2 раза в неделю. По окончании 8-недельного лечения полный или большой тромбоцитарный ответ был зафиксирован у 15 участников (65%). При этом ни одна из схем не обладала преимуществом по сравнению с двумя другими. Вместе с тем частота ответа была выше при более высоком исходном уровне тромбоцитов в ПК. Следует предположить отсутствие необходимости в интенсификации терапии, так как увеличение частоты и изменение режима введения не сопровождается повышением эффективности ромиплостима при миелодиспластическом синдроме.

Идентичные результаты были получены и в рандомизированном исследовании. Важно отметить, что длительное введение ромиплостима не увеличивает риск трансформации миелодиспластического синдрома в острый миелобластный синдром.

Не меньший интерес представляют попытки использовать ромиплостим для коррекции тромбо-цитопении при проведении специальной терапии, включая алло-ТГСК. Это обусловлено дальнейшим усилением исходной тромбоцитопении и развитием тяжелых геморрагических осложнений. Итогом может быть удлинение межкурсовых интервалов, редукция доз цитостатических и гипометилирующих препаратов и, как следствие, снижение эффективности лечения.Примером является исследование, в котором была изучена эффективность комбинации 5-азацитидина и ромиплостима при миелодиспластическом синдроме низкого, промежуточно-го-1 и промежуточного-2 IPSS риска. Ромиплостим по 500 и 750 мкг или плацебо вводили подкожно с 1-го дня 1-го цикла терапии 5-азацитидином, который назначался по стандартной схеме.

Частота эпизодов тромбоцитопении тяжелой степени и трансфузий тромбоконцентрата была выше в группе плацебо. При этом наибольшее различие выявлено между группами пациентов, получавших плацебо и роми-плостим по 750 мкг в неделю. При назначении роми-плостима по 750 мкг повышение медианы числа тромбоцитов было отмечено уже к окончанию первого цикла терапии 5-азацитидином. У больных, которым ромиплостим вводился по 500 мкг, данный эффект был выявлен во время второго цикла и не наблюдался в течение двух последующих циклов. Следствием этого явилось достоверное увеличение количества тромбоцитов к началу и в период проведения 3-го цикла для получавших ромиплостим по 750 мкг, по сравнению с группой плацебо. После 4 циклов терапии 5-азацитидином тромбоцитарный ответ был зафиксирован у 56%, 50% и 89% участников, получавших плацебо и ромиплостим по 500 и 750 мкг соответственно. Эффективность ромиплостима была продемонстрирована при назначении в комбинации с децита-бином и леналидомидом.

Азануклеозиды
Ответ на 5-аза развивается приблизительно у 50% больных миелодиспластическим синдромом низкого риска и ассоциирован с независимостью от трансфузий компонентов крови и увеличением ОВ. Из-за отсутствия специальных проспективных рандомизированных исследований может возникнуть сомнение в целесообразности назначения азануклеозидов для группы низкого риска. Однако в такой ситуации необходимо учитывать транзиторный характер ответа на большинство других препаратов, используемых для лечения этой категории пациентов миелодиспластического синдрома. Кроме того, по молекулярно-генетическим, гистологическим и гематологическим параметрам в группе миелодиспластического синдрома благоприятного прогноза удается выделить больных с низкой выживаемостью.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти