MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лечение пациентов высокого риска азануклеозиды

Эпигенетические нарушения наряду с генетическими аберрациями и повреждением гемопоэтического микроокружения принимают непосредственное участие в возникновении и развитии лейкозного клона.

В отличие от генетических повреждений, которыми, в частности, являются мутации, при эпигенетических нарушениях изменение структуры хроматина и транскрипционная инактивация генов возникают без изменения нуклеотидной последовательности ДНК. Необходимо отметить, что эпигенетические нарушения являются одной из причин изменения функции генов при опухолевых заболеваниях. Этот факт подчеркивает уникальную роль эпигенетических процессов в лейкозогенезе. Следует отметить, что независимо от причины, обусловливающей аберрантную экспрессию генов: генетической или эпигенетической, возникающий эффект имеет одинаковые биологические последствия.

К основным эпигенетическим изменениям, влияющим на структуру хроматина, следует отнести метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и экспрессию микроРНК.


Отличительным признаком данных изменений является обратимость, т. е. существует возможность медикаментозной коррекции экспрессии генов и, в частности, генов-супрессоров опухоли.

Метилирование - обратимая химическая модификация азотистого основания цитозина (C), в результате которой происходит присоединение метильной группы к углероду, расположенному в положении 5

пиримидинового кольца. Донором метильной группы является S-аденозил-L-метионин, а катализатором реакции - ДНК метилтрансферазы. Известно не менее трех DNMT, регулирующих метилирование в клетках, из которых DNMT3a и DNMT3b ответственны за метилирование de novo.Метилированию подвергается цитозин, предшествующий гуанину в так называемых CpG динуклеотидах.

Динуклеотиды могут быть сконцентрированы в небольших по протяженности участках, для обозначения которых используется термин «островки CpG».


Островки CpG характеризуются размером от 200 до 5 тыс. пар оснований, встречаемостью в среднем через каждые 100 тыс. пар оснований и соотношением CpG/GC 40,6. Основным местом их локализации являются регуляторные (преимущественно промоутерные) области генов, в которых начинается процесс транскрипции ДНК в РНК.

Фенотипически метилирование проявляется в подавлении экспрессии определенных групп генов и связано с такими явлениями, как геномный импринтинг, инактивация Х-хромосомы и регуляция экспрессии генов. Биологическое значение метилирования обусловлено феноменом транскрипционной инактивации (silencing), приводящей к аберрантной экспрессии генов-супрессоров опухоли.

Инактивация генов вследствие метилирования возможна при:
• локализации данного эпигенетического феномена внутри и/или вокруг промоутерной области гена;
• взаимодействии метилированных участков ДНК с регуляторными протеинами (methylated DNA binding proteins - протеины, связывающие метилированные участки ДНК, MBPs) и формированием участков плотного хроматина.

Организация хроматина, в свою очередь, регулирует структуру нуклеосом, представляющих комплекс из белков гистонов, вокруг которого дважды обмотана молекула двухцепочечной ДНК. При метилировании островков CpG промоутерных областей структура нуклеосом становится плотной и приобретает пространственно регулярный характер. Это исключает участие в биологических процессах белков, активирующих транскрипцию генов, или препятствует выполнению этими белками роли активаторов генов.

Другой эпигенетический механизм, обеспечивающий нуклеосомам функцию клеточных регуляторов, - посттрансляционные модификации аминокислотных остатков в выступающих из гистона так называемых «хвостов». При нормальной транскрипции генов гистоновые «хвосты» ацетилированы, а в случае гиперметилирования и инактивации генов находятся в деацетилированном статусе. Деацетилирование гистоновых «хвостов» поддерживается гистондеацетилазами, функциональная активность которых зависит от DNMTs и метилцитозинсвязывающих протеинов хроматина.

При транскрипционной инактивации генов вследствие метилирования ДНК и деацетилирования гистона возникает синергизм между DNMTs, HDACsТаким образом, метилирование цитозина в островках CpG ассоциировано со связыванием с MBPs, рекрутированием HDACs и гистонметилтрансфераз, модификацией гистона и конденсацией хроматина, что в конечном итоге обусловливает транскрипционную инактивацию соответствующих генов.

Из двух эпигенетических механизмов, провоцирующих аберрантную экспрессию генов, а именно метилирования и деацетилирования, доминирующим в лейкозных клетках является метилирование. Именно этим объясняется тот факт, что при подавлении HDACs реэкспрессия генов возможна только в клетках нелейкозной природы, в которых не зафиксировано метилирование промоутерных областей. Напротив, добавление ингибиторов HDACs к ранее назначенным гипометилирующим препаратам приводит к биологическому синергизму с высокой вероятностью реэкспрессии генов в лейкозных клетках и увеличению частоты клинического ответа.

Причины, которые запускают эпигенетические изменения, до конца не изучены. Предполагается, что они являются следствием избыточной активации DNMTs, потери трансактивирующих факторов, предохраняющих островки CpG от гиперметилирования, аберрантного сродства DNMTs к островкам CpG, изменения активности генов деметилазы. Однако наибольший интерес представляют данные о роли микроРНК (miRNA, некодирующие участки РНК протяженностью в 19-25 нуклеотидов) в регуляции процесса метилирования. Обнаружена способность miRNA-29 индуцировать гипометилирование ДНК путем непосредственного воздействия на DNMT3a и DNMT3b, а также снижения экспрессии DNMT1 через подавление активности трансактивирующего фактора Sp1.

Предполагается, что повышенная чувствительность бластных клеток больных острым миелобластным лейкозом к деци-табину обусловлена высоким уровнем экспрессии miRNA. Подтверждением может быть достоверное увеличение частоты полных ответов и улучшение ОВ при остром миелобластном лейкозе с нормальным кариотипом в случае избыточного уровня miRNA-181a. В свою очередь, регуляция экспрессии miRNA осуществляется, в том числе, посредством метилирования промоутерных областей генов.Метилирование ДНК не является случайным биологическим процессом. Оно может быть обнаружено во многих генах одновременно. Частота и степень метилирования промоутерных областей отдельных генов различаются среди пациентов с разным морфологическим и цитогенетическим фенотипом миелодиспластического синдрома.

Метилирование островков CpG встречается приблизительно в 50% случаев миелобластного синдрома и преимущественно с избытком бластных клеток. Обратимость эпигенетических изменений обусловливает пристальное внимание к метилированию ДНК и деацетилированию гистонов как перспективным мишеням медикаментозного воздействия.

Для лечения миелодиспластического синдрома и острого миелобластного синдрома зарегистрированы 2 гипометилирующих препарата (или азануклеозида): децитабин (5-аза-2'деоксицитидин) и 5-аза. Оба азануклеозида являются пролекарствами. После поступления в клетку они фосфорилируются вначале до моно-, а затем ди- и трифосфатных дериватов. Трифосфат 5-аза-2деоксицитидина встраивается в реплицирующуюся ДНК, а трифосфат 5-азацитидина в РНК. В то же время возможность фосфорилирования дифосфат 5-аза до трифосфат 5-аза-2'деоксицитидина обеспечивает дериватам 5-аза способность встраиваться и в ДНК. В отличие от децитабина, для фос-форилирования которого необходима дезоксицитидинкиназа, метаболизм 5-аза зависит от активности уридинцитидинкиназы. Это объясняет различие в механизмах резистентности и, как следствие, возможность смены препаратов в случае клинической неэффективности одного из них.

Характер биологического действия азануклеозидов является дозозависимым: небольшие дозы подавляют метилирование ДНК, а большие - ее синтез. Для успешной индукции гипометилирования необходимо длительное, в течение нескольких циклов репликации, воздействие азануклеозидов на ДНК. Напротив, отмена азануклеозидов сопровождается восстановлением статуса метилирования, инактивацией генов и ухудшением ранее достигнутого клинического ответа.

Встраивание дериватов азануклеозидов в ДНК делящихся клеток приводит к потере способности DNMT1 реметилировать полуметилированные сайты во время репликации ДНК (отсюда термин «блокаторы DNMTs»). Это сопровождается пассивной потерей метилирования в одной из дочерних молекул ДНК. Следствием является реэкспрессия инактивированных генов, подавление роста и умеренная дифференцировка лейкозных клеток, клиническим проявлением которых является гематологический ответ. Не менее привлекательное действие гипометилирующих препаратов - способность индуцировать презентацию на опухолевых клетках антигенов с последующим развитием гуморального и CD8+ опосредованного Т-клеточного иммунитета. Последний механизм обосновывает целесообразность применения децитабина и 5-аза для лечения рецидивов после алло-ТГСК.

Непосредственная роль метилирования в патогенезе острого миелобластного лейкоза и миелобластног синдрома, а также заболеваемость миелобластным синромом преимущественно среди лиц пожилого возраста в сочетании с приемлемым профилем токсичности азануклеозидов объясняет широкое включение 5-аза и децитаби-на в схемы лечения миелобластного синдрома.

Децитабин зарегистрирован для лечения больных промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого IPSS риска, а 5-аза - для лечения всех вариантов миелобластного синдрома.

К настоящему времени опубликованы результаты двух проспективных рандомизированных клинических исследований, CALGB 9221 и AZA-001, которые свидетельствуют о превосходстве 5-аза над ПТ и МДАра-Ц. Схема введения 5-аза в этих исследованиях была одинаковой: по 75 мг/м2 в сутки подкожно в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней. Одинаковым был и принцип статистической обработки данных: в обоих исследованиях анализ проводили с учетом всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата («intention-to-treat», или «все включенные пациенты»).Согласно протоколу исследования CALGB 9221, пациенты с миелодиспластическим синдромом, из которых 28% имели благоприятные варианты по IPSS, были рандомизированы на группу ПТ и группу 5-аза. Предварительную оценку эффективности проводили после завершения 4-го цикла; в случае ПР проводили 3 дополнительных цикла, а при ЧР или ГУ лечение продолжали до ПР или рецидива. При прогрессии заболевания больные из группы ПТ могли переходить на лечение 5-аза.

Основные результаты исследования CALGB 9221 можно сформулировать следующим образом. Во-первых, терапия 5-аза улучшает показатели ПК у значимо большего числа больных. При этом увеличивается не только количество независимых от трансфузий, но и частота случаев со снижением процентного содержания бластных клеток (менее 5%) в миелограмме. Все это указывает на принципиальное изменение качества ответа. В отличие от ПТ, когда все случаи ответа были представлены ГУ, у 23% больных, рандомизированных в группу 5-аза, была достигнута ремиссия. Во-вторых, 5-аза значимо улучшает бессобытийную выживаемость за счет более чем двукратного уменьшения случаев трансформации в острый миелобластный синдром. При статистической обработке были объединены результаты всех участников, леченных 5-аза, независимо от того, получали они его с самого начала или были переведены на терапию 5-аза при неэффективности ПТ. Это не позволило обнаружить различий в ОВ.

Однако большее значение для практических целей имеет обнаружение таких закономерностей, как снижение тяжести гематологических осложнений по мере увеличения длительности терапии и постоянное улучшение качества ответа. Если после 4-го цикла было зарегистрировано 75% ответов, то после 6-го цикла - 90%. Увеличение продолжительности терапии не только повышало вероятность ответа, но и улучшало качество жизни.

Планировалось проведение не менее 6 циклов 5-аза. Основным результатом исследования AZA-001 является обнаружение факта увеличения ОВ пациентов миелодиспластического синдрома высокого риска при назначении 5-аза. Применение 5-аза приводило к удлинению медианы ОВ до 24,5 мес в сравнении с 15 мес при стандартной терапии. Кроме того, терапия 5-аза вдвое увеличила число больных, проживших более 2 лет (50,8 и 26,2% соответственно). Этому способствовало увеличение частоты ПР и ЧР, удлинение периода до трансформации в острый миелобластный лейкоз и до смерти. Все эти данные свидетельствуют о способности 5-аза изменять естественное течение миелобластного лейкоза.

При анализе отдельных видов стандартной терапии, наряду с ожидаемой низкой выживаемостью на ПТ, было установлено, что терапия 5-аза значительно эффективнее МДАра-Ц. В большинстве случаев лечение МДАра-Ц было прервано из-за высокой частоты прогрессии и неприемлемой токсичности.

Наиболее частым осложнением в обоих исследованиях была миелосупрессия. Цитопения 3-й и 4-й степени была зарегистрирована преимущественно на первых циклах терапии, имела транзиторный характер и обычно разрешалась к началу очередного цикла. Цитопения явилась причиной снижения дозы 5-аза и удлинения интервала между циклами в 14 и 26% случаев соответственно. Однако в ряде случаев разграничить цитопению как проявление миелобластного синдрома от цитостатических осложнений лечения было невозможно.Преимущество 5-аза в улучшении ОВ при миелобластным синдромом с избыточным количеством костномозговых бластов обусловлено гипометилирующим действием, которое присуще только 5-аза, но не Ара-Ц. Этим, вероятно, объясняется также эффективность 5-аза у больных миелобластным синдромом с аберрациями 7-й хромосомы.

Анализ результатов лечения пациентов острого миелобластного синдрома старше 70 лет и больных миелобластным синдромом высокого риска пожилого и старческого возраста свидетельствует о том, что 5-аза является препаратом выбора для пожилых. В первую очередь это относится к случаям, когда не может быть назначена стандартная индукционная химиотерапия (таких больных в исследовании AZA-001 было 86%). Особого внимания заслуживает тот факт, что, несмотря на отсутствие увеличения частоты ремиссий, терапия 5-аза позволяет достичь 2-летней ОВ 50% пожилых. Данный эффект, в совокупности с уменьшением зависимости от переливаний эритроцитной массы, снижением частоты госпитализаций и укорочением их продолжительности, определяет не только клиническую, но и медико-социальную значимость терапии 5-аза.

Эффективность 5-аза зависит от длительности терапии. Первые признаки ГУ можно зафиксировать уже после 2-го цикла. У 52% больных качество ответа в дальнейшем не меняется, но у остальных 48% наилучший ответ, включая ПР и ЧР, можно ожидать при продолжении терапии, вплоть до 12-го цикла. Отсроченное развитие ответа обусловлено временем, которое необходимо для инкорпорации 5-аза в ДНК и РНК и реэкспрессии генов-супрессоров опухоли. Предполагается, что в случае раннего ответа наблюдается низкий уровень метилирования и как следствие - повышенная чувствительность бластных клеток к 5-аза. Тем не менее нельзя полностью исключить присутствие элемента цитостатического действия.

Планируя длительную терапию не только для достижения, но и сохранения наилучшего ответа, необходимо учитывать, что эрадикация клеток патологического клона не является обязательным условием эффективности 5-аза. Хотя продолжительность жизни при восстановлении нормального кариотипа или редукции числа клеток с хромосомными аберрациями увеличивается, персистенция цитогенетических аномалий или даже появление новых хромосомных повреждений не ухудшает ОВ. Длительная экспозиция клеток миелодиспластического синдрома клона с 5-аза из-за повторных циклов терапии приводит к модификации биологического фенотипа лейкозных клеток. В итоге темп прогрессии замедляется, восстанавливается нормальное кроветворение, уменьшается потребность в переливаниях донорских эритроцитов.

Таким образом, миелодиспластический синдром с высоким риском трансформации в острый миелобластный лейкоз удается перевести в «хроническую» болезнь. Дополнительным аргументом в пользу длительности терапии является значительное ухудшение ОВ при потере ответа на 5-аза.

Не менее привлекательным представляется использование 5-аза для подготовки больных миелодиспластическим синдромом к алло-ТГСК. Проблема выбора циторедуктивной терапии перед алло-ТГСК, так же как целесообразность ее проведения, остается нерешенной.

Тем не менее, в защиту предтрансплантационной терапии 5-аза свидетельствуют следующие факты:
1) сопоставимость эффективности 5-аза и схемы «7+3»;
2) снижение частоты тяжелых токсических осложнений;
3) модификация лейкозных клеток с повышением чувствительности к препаратам режима кондиционирования и иммунной реакции «трансплантат против лейкоза»;
4) отсутствие отрицательного влияния на отдаленные результаты алло-ТГСК.

Неудобство амбулаторного использования схемы с введением препарата в течение 7 дней подряд способствовало разработке и апробации альтернативных режимов дозирования. В рандомизированном исследовании были сопоставлены 3 схемы подкожного введения 5-аза: «5-2-2», «5-2-5» и «5». Эффективность данных схем не отличалась от результатов исследования CALGB 9221. Не менее эффективным представляется и внутривенный способ введения 5-аза по 75 мг/м2 в сутки, даже при уменьшении числа дней введения до 5. В то же время снижение суммарной дозы и частоты введений в группе низкого риска до 50 мг/м2 3 раза в неделю в течение 2 нед оказалось неудачным вариантом лечения.

Проблема выбора одного из двух гипометилирующих препаратов, 5-аза или децитабина, для практического применения затруднена из-за отсутствия сравнительных исследований. В этом случае целесообразно воспользоваться результатами двух метаанализов. Несмотря на анализ данных одних и тех же публикаций, использование разных статистических методик сопровождалось расхождениями в оценке отдельных параметров. Вместе с тем заключение по такому принципиальному показателю, как ОВ, было единодушным: 5-аза эффективнее, чем децитабин. Вероятно, преимущества 5-аза перед децитабином по показателю ОВ связаны с тем, что 5-аза встраивается одновременно как в ДНК, так и РНК, что позволяет воздействовать на клетки независимо от клеточного цикла. Важную роль также может играть большее количество генов, подвергающихся гипометилированию под воздействием 5-аза.

Несомненный интерес представляет возможность прогнозирования эффективности 5-аза при миелобластном синдроме в группе высокого риска. Французской группой по изучению миелобластного синдрома установлено снижение вероятности ответа в случае предшествующей терапии миелобластного синдрома Ара-Ц, избыточного количества бластных клеток в КМ и изменений кариотипа. Ухудшение ОВ было ассоциировано с повреждением кариотипа, соматическим статусом не менее 2 баллов по шкале ECOG, бластемией выше 15% и зависимостью от трансфузий донорских эритроцитов.

Однако в последующем этой же группой было установлено, что вероятность ответа на 5-аза зависит от варианта кариотипа и мутационного статуса гена ТЕТ2. Учитывая низкую частоту мутации гена ТЕТ2 при миелобластном синдроме, можно сделать заключение, что по сути только вариант кариотипа определяет вероятность ответа. Вместе с тем неблагоприятный кариотип не всегда сопровождается снижением частоты ответа и ухудшением ОВ. Более того, при изолированной делеции 7 хромосомы ответ может сохраняться гораздо дольше, чем при других аберрациях.

Анализ данных литературы позволяет сделать заключение о том, что 5-аза незаменима для лечения большинства пациентов с миелобластным синдромом и острым миелобластным лейкозом. Эффективность терапии 5-аза зависит от соблюдения ряда условий. Помимо подготовки препарата для инъекции в соответствии с инструкцией, немаловажное значение приобретает соблюдение режима дозирования и проведение адекватной поддерживающей терапии.

В этой связи представляется вполне оправданным воспользоваться рекомендациями европейских экспертов для больных миелобластным синдромом высокого и низкого риска:
1) подкожное введение 5-аза по 75 мг/м2 в сутки в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней;
2) проведение не менее 6 циклов;
3) при достижении одного из вариантов ответа лечение должно быть продолжено до прогрессии миелобластного синдрома;
4) тщательный клинико-лабораторный мониторинг;
5) модификация дозы и сроков введения при осложнениях; при необходимости предпочтительнее удлинение интервалов;
6) назначение Г-КСФ при фебрильной нейтропении или для вторичной профилактики после перенесенной тяжелой инфекции;
7) вторичная профилактика фторхинолонами и/или антимикотиками после перенесенной инфекции.

По результатам клинических исследований для лечения миелобластного синдрома (независимо от вида и FAB варианта, прогноза и характера предшествующего лечения) зарегистрированы 2 схемы внутривенного введения децитабина в курсовой дозе 135 и 100 мг/м2.

Простота схемы, в которой децитабин по 20 мг/м2 вводится в виде 1-часовой инфузии 1 раз в сутки в течение 5 дней, в сочетании с возможностью проведения лечения в амбулаторных условиях сделали ее наиболее распространенной в клинической практике. Ответ на терапию удается получить в 25-69% случаев. У 24-58% больных количество бластов в КМ снижается ниже 5%. Медиана ОВ составляет 14-19,4 мес. Данные литературы свидетельствуют о значительном разбросе показателей ОВ: от 60% при 6-месячном наблюдении и 48-71% при наблюдении в течение 2 лет. Такая вариабельность ответов обусловлена неоднородным составом пациентов в исследованиях.

Низкая вероятность ответа на децитабин ассоциирована с предшествующей терапией, диагнозом миелобластного синдрома против диагноза, удлинением интервала до инициации лечения. При отсутствии, наличии 1 или ≥2 негативных факторов частота ПР составляет 53,16 и 7% соответственно.

Снижение ОВ сопряжено с аберрациями 5 или 7 хромосомы, старшим возрастом и предшествующей терапией, за исключением назначения ростовых факторов. Расчетная ОВ в течение 18 мес составляет 82,50 и 33% при отсутствии факторов риска, наличии 1 или 2-3 факторов.

Терапевтический феномен в виде снижения объема бластных клеток без выраженных токсических осложнений дает основание рассматривать децитабин в качестве префазы перед курсами стандартной и/или высокодозной химиотерапии у больных с отягощенным соматическим статусом.

Так же как и при назначении 5-аза, гематологический ответ или его первые признаки могут быть получены не ранее чем после проведения 3-4 курсов децитабина. Немаловажным условием эффективности децитабина является соблюдение межкурсовых интервалов, особенно во время первых 3 курсов. В то же время в случае глубокой миелосупрессии, а также присоединения осложнений, угрожающих жизни (пневмония, кровотечение), или развития тяжелых токсических поражений внутренних органов начало очередного курса должно быть отложено. Не рекомендуется увеличивать дозу препарата. Но она может быть редуцирована на 25-30% при токсичности 3-4-й степени, инфекциях и кровотечении, а также длительной постцитостатической миелосупрессии (клеточность костного мозга ≤5% без признаков прогрессии болезни через 6 нед и более от начала терапии).

При фебрильной нейтропении или документированной инфекции на фоне абсолютного числа грануло-цитов менее 1х109/л может быть назначен Г-КСФ, а для купирования анемии - ЭПСП. Вместе с тем подмечено, что частота осложнений, обусловленных миелосупрессией, снижается по мере увеличения длительности терапии. В целом же, токсичность децита-бина оценивается как умеренная. Так, в исследовании, где все участники получали децитабин по 100 мг/м2 на курс, не было зафиксировано ни одного случая смерти от терапии. Более того, 34% больных ни разу не были госпитализированы в стационар.

В настоящее время алло-ТГСК рассматривается как единственный способ излечения при миелобластном синдроме. Это закономерно, так как ни один другой метод лечения, несмотря на вероятность достижения ответа и улучшение показателей ОВ, не снижает риск прогрессии миелобластного синдрома. Преимущество алло-ТГСК в эффективной редукции объема патологического клона и контроле за резидуальными клетками обусловлено как циторе-дуктивным действием режима кондиционирования, так и иммунной реакцией «трансплантат против лейкоза».

Проблема выбора алло-ТГСК в качестве лечебного пособия возникает уже на этапе диагностики миелобластного синдрома. При решении вопроса о целесообразности ее проведения, так же как и в случае с другими видами лечения, принципиальную роль приобретает вариант прогноза, т. е. необходимость проведения алло-ТГСК и инициация поиска потенциального донора гемопоэтических стволовых клеток должны быть обоснованы прежде всего неблагоприятным прогнозом. Это так называемый адаптированный к риску выбор интенсивности лечебного пособия, «risk-adapted therapy». При этом следует отметить, что факторы риска могут быть представлены как интегральным показателем, рассчитанным по суммарному количеству баллов, так и по отдельным показателям, таким как кариотип, мутационный статус генов, прогрессирующее снижение показателей периферической крови с нарастанием зависимости от трансфузионной терапии.

Наиболее часто при планировании алло-ТГСК принято оперировать прогностической моделью, предложенной С. Cutler с соавторами. Используя Markov decision model, авторы сравнили результаты 444 больных с миелобластным синдромом de novo и 230 пациентов с острым миелитным лейкозом, развившимся из предшествующего миелобластного синдрома. Из них 260 участникам миелобластного синдрома и всем больным острым миелитным лейкозом после миелоаблятивного режима кондиционирования была осуществлена трансфузия гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимых сиблингов. Пациенты миелобластного синдрома в момент проведения трансплантации или диагностики заболевания были стратифицированы на группы риска по шкале IPSS.

Предложенная тактика позволяет, во-первых, предупредить неоправданный риск токсической смерти и ухудшения качества жизни тех больных миелобластным синдромом, у которых в течение длительного времени не ожидается нарастания бластоза в КМ и тяжести цитопении. Во-вторых, данный алгоритм предоставляет возможность улучшить показатели ОВ с вероятностью трансформации в острый миелитный синдром в течение нескольких месяцев.

Тем самым, для выделения из состава миелобластного синдрома низкого риска первоочередных кандидатов на Алло-ТГСК необходимо анализировать как отдельные, так и интегральные показатели, рассчитанные по стандартным и специальным шкалам. Акцент при этом должен делаться не только на лабораторные (количество ростков миелопоэза с признаками дисплазии, мутационный статус отдельных генов), но и клинические показатели (усиление тяжести цитопении, появление или увеличение потребности в гемотрансфузиях).

В то же время следует придерживаться тактики, которая сохраняет выжидательную позицию только для небольшого числа больных. Такая позиция отчасти обоснована тем, что удлинение интервала на срок более 3-12 мес после диагностики значительно ухудшает результаты трансплантации при миелобластном синдроме низкого риска.

При решении вопроса о целесообразности выполнения алло-ТГСК больным миелобластным синдромом с избыточным количеством бластов следует иметь в виду, что в ряде случаев результаты, идентичные алло-ТГСК, возможно получить и без ее проведения. Речь идет о пациентах с РАИБ моложе 55 лет с одним из вариантов благоприятного кариотипа. Установлено, что для них показатели ОВ не отличаются от ОВ у имеющих доноров гемопоэтических стволовых клеток, в случае проведения в постремиссионном периоде курсов интенсификации с назначением больших доз Ара-Ц.

Немаловажную роль при решении вопроса о целесообразности алло-ТГСК и прогнозировании ее исходов, а также выборе интенсивности режима кондиционирования имеет коморбидность. Определение индекса коморбидности и ее анализ позволяют спрогнозировать летальность, не связанную с рецидивом заболевания и которая существенно влияет на ОВ, в том числе и после алло-ТГСК.

При алло-ТГСК используется специальный индекс коморбидности, предложенный в 2005 г. M. Sorror и соавт.. Анализ результатов 1055 алло-ТГСК, в которых были использованы миелоаблятив-ные и немиелоаблятивные режимы кондиционирования, позволил сформировать 3 варианта специального индекса коморбидности: низкий (0 баллов), промежуточный (1-2 балла) и высокий (3 и более баллов). В группах с низким, промежуточным и высоким специальным индексом коморбидности 2-летняя смертность, несвязанная с рецидивом, и 2-летняя ОВ составили 14, 21, 41% и 71, 60, 34%, соответственно.

Таким образом, если неблагоприятный прогностический вариант ассоциирован преимущественно с ухудшением показателей БРВ, то высокий индекс коморбидности сопряжен с высокой летальностью, не связанной с рецидивом. Тем самым вызывает сомнение целесообразность проведения алло-ТГСК больным с индексом коморбидности выше 3 баллов. В то же время при наличии неблагоприятного прогностического варианта, когда алло-ТГСК рассматривается как единственный метод улучшения ОВ, и высокого индекса коморбидности оправданным может быть проведение режима кондиционирования пониженной интенсивности.Помимо определения прогностического варианта и анализа сопутствующих заболеваний, принципиальным вопросом при планировании алло-ТГСК является проблема необходимости редукции объема патологического клона перед началом режима кондиционирования. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, с одной стороны, при избыточном количестве бластов эффективность алло-ТГСК снижается. С другой, - проведение интенсивной химиотерапии может сопровождаться развитием тяжелых токсических и инфекционных осложнений, в результате которых пациент может не соответствовать критериям кандидата на алло-ТГСК по соматическому статусу и функциональному состоянию отдельных органов.

Имеющиеся данные не позволяют однозначно ответить на данный вопрос. Опубликованы результаты, свидетельствующие об отсутствии значимого различия в результатах алло-ТГСК, проведенной в качестве первой линии терапии или после предшествующей химиотерапи. Это объясняется тем, что предшествующая химиотерапия, с одной стороны, позволяет вычленить из состава миелобластного синдрома случаи с высокой чувствительностью бластных клеток к цитостатикам, у которых существует высокая вероятность благоприятного исхода после алло-ТГСК. С другой стороны, в ходе проведения химиотерапии существует вероятность селекции резистентного клона, что оказывает негативный эффект на результаты последующей алло-ТГСК.

Наряду с этим было показано значимое улучшение результатов у больных с развернутыми вариантами миелобластного синдрома, у которых выполнению алло-ТГСК предшествовало существенное снижение объема опухолевых клеток. При этом проведение химиотерапии не обязательно ассоциировано с увеличением смертности, связанной с алло-ТГСК. Более того, достижение ПР было сопряжено с последующим снижением частоты рецидивов. В противном случае даже миелоаблятивные режимы кондиционирования не предупреждают риск рецидивирования.

Одним из перспективных подходов, позволяющих решить несколько задач одновременно, а именно эффективно уменьшить объем лейкозных клеток без дополнительной токсичности, является назначение гипометилирующих препаратов в предтрансплантационном периоде. Целесообразность выбора 5-аза обоснована тем, что она может быть назначен и в посттрансплантационном периоде в виде монотерапии или комбинации с инфузией донорских лимфоцитов для предупреждения рецидива миелобластного синдрома. Данная тактика обусловлена увеличением возраста пациентов миелобластного синдрома, которым выполняется алло-ТГСК, и снижением интенсивности режима кондиционирования.

Одним из факторов, оказывающих негативное влияние на эффективность алло-ТГСК, является повышенный уровень ферритина. P. Armand и соавт. было установлено значимое снижение 5-летней ОВ после миелоаблятивной алло-ТГСК по мере увеличения уровня ферритина в сыворотке крови. Причина - возрастание смертности от осложнений, связанных с проведением алло-ТГСК, но не рецидива болезни. Отрицательное действие ферритина на показатели алло-ТГСК сказывается уже при уровне >1000 нг/мл: увеличивается риск смерти и летальности в первые 100 дней, повышается вероятность развития острой и смерти от нее, возрастает вероятность присоединения тяжелых инфекционных осложнений, включая сепсис.

Одновременно необходимо учитывать двоякую природу избытка железа в организме и повышенного уровня ферритина. Это может быть и следствием трансфузий донорских эритроцитов на этапе, предшествующем алло-ТГСК, и результатом режима кондиционирования. В последнем случае агрессивные формы железа - результат гипопротеинемии. Гепатотоксическое действие химиотерапии сопровождается снижением продукции белка, что в свою очередь приводит к высокому уровню насыщения трансферрина железом с образованием ЖНСТ. Возможен и другой механизм, когда содержание трансферрина может оказаться недостаточным для того объема железа, которое поступает в ПК вследствие повреждения печеночной паренхимы и/или подавления эритропоэза.

Независимо от конкретного механизма развития, следует признать, что высокий уровень ферритина в сыворотке крови перед алло-ТГСК и/или избыточное насыщение трансферрина железом в период проведения режима кондиционирования повышают частоту развития веноокклюзионной болезни печени, острой реакции трансплантанта потив хозяина и инфекционных осложнений. Поэтому контроль над показателями обмена железа должен быть обязательным элементом протоколов Алло-ТГСК, независимо от источника получения гемопоэтических стволовых клеток, интенсивности предшествующей гемокомпонентной терапии и режима кондиционирования.

Влияние избытка железа на результаты трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток находит отражение в ряде шкал, прогнозирующих эффективность алло-ТГСК. Так, J. Storey и соавт. в качестве критериев были предложены: переливание >25 доз эритроцитов до алло-ТГСК, уровень ферритина >1000 нг/мл и содержание железа в КМ 6+ по результатам полуколичественного метода. Каждому показателю было присвоено значение в 1 балл. Медиана ОВ больных с <2 баллами была значимо выше, чем при количестве баллов ≥2: 29,3 и 5, 0 мес, соответственно. Причиной смерти пациентов с высокими баллами были осложнения, связанные с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а не с основным заболеванием.

Для прогнозирования исхода аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток может быть использована также шкала, в которой факторами риска являются возраст, заболевание, стадия болезни на момент проведения алло-ТГСК, кариотип и предтрансплантационный уровень ферритина в сыворотке крови. По количеству баллов выделены группы низкого (2 и менее балла), промежуточного (3 балла) и высокого (4 и более баллов) риска, в которых 5-летняя ОВ значимо различается: 56, 22 и 5% соответственно.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти