MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Новые данные о патогенезе классических миелопроферативных заболеваний

После того как в 1951 г. В. Дамешек предложил классификацию миелопроферативных заболеваний на основе преимущественной пролиферации одного из кроветворных ростков, а также предположил, что в основе этой группы заболеваний должен быть общий патогенетический механизм, в 1960 г. произошло открытие Ph'-хромосомы и появилось условное разделение миелопроферативных заболеваний на Ph'-позитивные и Ph'-негативные.

Однако только в 2005 г. эти надежды реализовались, когда пять команд исследователей сообщили свои результаты о наличии единственной мутации в гене тирозинкиназы JAK2 - JAK2V617F - замене валина на фенилаланин в позиции 617 (в аутоингибиторном домене псевдокиназы JAK2) - у большинства больных истинной полицитемией и значительного количества пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и ПМФ.


Эта мутация, ген которой расположен на 9 хромосоме, вызывает усиление функции тирозинкиназы за счет связывания внутриклеточного и поверхностного домена эритропоэтинового рецептора, что приводит к лиганд-независимому (т. е. независимому от внешней стимуляции эритропоэтина) внутриклеточному проведению сигнала к росту и размножению эритроидных предшественников. Кроме того, происходит также активация сигнальных путей STAT5/ BCL-XL, ERK/MAP и PI3K/AKT/mTOR, что способствует в итоге значительному усилению проведения сигнала от цитокина через эритропоэтиновый рецептор, а также выраженной экспрессии эритропоэтиновых рецепторов, приводящей не только к эритроцитозу, но и к тромбоцитозу.

К настоящему времени мутация V617F выявляется у 95-98% пациентов с истинной полицитемией и у 50-60% больных ПМФ и эссенциальной тромбоцитемией.


Однако активация путей JAK/STAT и PI3K/AKT/mTOR не ограничена JAK2V617F-позитивными миелопроферативными заболеваниями, но возникает и при мутациях в генах MPL, CBL и LNK, а также при миелопроферативных заболеваний с генотипом JAK2 дикого типа. Данный факт объясняет потенциальную эффективность JAK2-ингибиторов вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы.

В различных исследованиях показано, что при наличии мутации V617F выявляется усиление внутриклеточной сигнализации во всех гематопоэтических ростках за счет нарушения передачи не только через эритропоэтиновый, но и тромбопоэтиновый рецептор, рецепторы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-3, фактора стволовых клеток и инсулиноподобного фактора роста-1. Практически все ростовые факторы, вызывающие гиперчувствительность гемопоэтических предшественников у больных к миелопроферативных заболеваний, опосредуют свою внутриклеточную передачу через JAK2-киназу. При этом у здоровых добровольцев или страдающих вторичным эритроцитозом мутации JAK2V617F не выявляли.

У JAK2V617F-положительных пациентов с миелопроферативными заболеваниями было показано, что мутация тирозинкиназы обнаруживается не только в миелоидных клетках, но и в B-и T-лимфоцитах, а также в NK-клетках, т. е. она возникает, по крайней мере, у общего раннего предшественника миелоидных и лимфоидных клеток, однако при развитии миелопроферативных заболеваний только клетки миелоидной линии с этим генетическим дефектом получают пролиферативное преимущество. Использование селекции клеток при помощи проточной цитофлуориметрии позволило обнаружить, что истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемиия и ИМФ различаются между собой по количеству несущих мутацию JAK2V617F зрелых миелоидных клеток и ранних предшественников.

Выявление JAK2V617F с активацией JAK/STAT сигнального пути, запускающего повышенную пролиферацию и/или снижение апоптоза неопластических клеток без лигандопосредованной стимуляции цитокинового рецептора у больных миелопроферативными заболеванями, объясняет наличие клинического и биологического сходства истинной полицитемией, ПМФ и эссенциальной тромбоцитемией, возможность общей эволюции истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией с развитием миелофиброза, а также трансформации всех трех нозологий в острый лейкоз/миелодиспластический синдром.

В настоящее время остается открытым вопрос, как одна мутация может приводить, как минимум, к трем клинически различным заболеваниям. Выявлено, что мутация Jak2V617F не является исходным событием при миелопроферативных заболеваний и существуют мутантные пре-Jak2 клетки. Это подтверждается наличием Jαk2V617F-отрицательных лейкозных бластных клеток у Jαk2V617F-положительных пациентов миелопроферативных заболеваний, у которых произошло развитие острого миелобластного лейкоза. И наоборот, наличие Jak2V617F или других мутаций Jak2, вероятно, необходимо для развития истинной полицитемией, так как они выявлены практически у всех пациентов с этим заболеванием.Пока нельзя прийти к заключению, являются истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемиия и ПМФ различными заболеваниями с разными признаками или разными фазами одной болезни. Показано, что по клиническим характеристикам эссенциальной тромбоцитемии с мутацией JAK2V617F похожа на начальную стадию истинной полицитемией.

Среди генетических повреждений, ответственных за развитие JAK2V617F-негативных истинная полицитемия, ПМФ и ЭТ, у 1-3% пациентов с истинной полицитемией при отсутствии мутации V617F выявляется мутация в 12 экзоне JAK2. В 5-20% случаев миелопроферативных заболеваний выявляются мутации генов MPL, TET2, ASXL1, DNMT3A, CBL, LNC, IDH 1/2, а при эволюции в острый лейкоз - мутации р53, EZH2, SRSF2 и др. Отмечается значительная роль эпигенетических изменений в развитии миелопроферативных заболеваний, особенно гиперметилирование гена ASXL1, участвующего в развитии ПМФ. Имеет также значение гиперметилирование SOCS и других вышеперечисленных генов, конкретное участие которых в патогенезе отдельных миелопроферативных заболеваний изучается.

У близких родственников пациентов с миелопроферативными заболеваниями риск заболевания повышается в 5-7 раз, что может быть связано с большей частотой мутаций как Jak2, так и других вышеперечисленных генов.

В декабре 2013 г. опубликованы результаты двух крупных исследований, согласно которым 67-88% JAK2- или MPL-негативных пациентов с ПМФ и эссенциальной тромбоцитемией (но не с истинной полицитемией) имеют соматическую мутацию в гене кальретикулина. Клиническое течение заболеваний у этих больных более индолентное, чем у несущих мутации JAK2 или MPL, у них меньше частота тромбозов и больше выживаемость. Так, при ПМФ медиана общей выживаемости составила 21,4 года у пациентов с мутацией CALR, по сравнению с 11,0 и 8,2 года с мутациями JAK2 или MPL соответственно. 10-летняя общая выживаемость CALR-позитивных больных с эссенциальной тромбоцитемией была больше, чем JAK2-позитивных (97 против 91%). Новый маркер предлагается использовать для улучшения диагностики, особенно эссенциальная тромбоцитемия и тромбоцитозов, а также в качестве потенциальной мишени для лучшего выбора терапии.

Помимо генетических мутаций, считающихся ответственными за развитие фенотипа миелопроферативных заболеваний, другим важным способствующим условием миелопроферативных заболеваний является хроническое воспаление. Оно рассматривается общим знаменателем для развития атеросклероза и тяжести сердечно-сосудистых осложнений, аутоиммунных осложнений, клональной эволюции и вторых опухолей у пациентов с миелопроферативными заболеваниями. Активация воспаления предрасполагает к инсулин-резистентности и развитию сахарного диабета, вносит свой вклад в гиперурикемию с нефропатией и уратовым нефролитиазом.

Эта группа заболеваний вызывается, как и все опухолевые заболевания, нарушениями в противоопухолевом иммунном надзоре и механизмах передачи внутриклеточных сигналов. Как оказалось, транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в воспалении, иммунитете и опухолевом развитии. Он может обеспечивать связь между хроническим воспалением, атеросклерозом и миелопроферативных заболеваний. NF-kB контролирует регуляцию множества цитокинов и ростовых факторов (например, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNF-альфа и бета, сосудистого эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов), которая оказываются нарушенной у больных миелопроферативных заболеваний при активации JAK/STAT сигнального пути совместно с нарушением активности NF-kB, что способствует эволюции заболевания. Повышению наклонности к тромбозам у пациентов кМПЗ способствует, помимо увеличения синтеза тромбоксана А2 на фоне индукции циклоок-сигеназы-2, которая определяется при воспалении, повышенная активность NF-kB.

Кроме того, повышенная активность провоспалительных цитокинов, индуцированная активацией NF-kB при миелопроферативных заболеваний на фоне увеличения количества тромбоцитов, и нарушения их функции (недостаточная агрегация, дефекты мембраны и др.) способствует повреждению эндотелия с развитием опасных для жизни геморрагических осложнений.

Возможной причиной геморрагических состояний при высоком тромбоцитозе также может быть потребление фактора Виллебранда или его неадекватная продукция поврежденным эндотелием (в котором нарушено соотношение про- и антивоспалительных цитокинов), а также развитие приобретенного синдрома Виллебранда, абсорбция на тромбоцитах мультимеров фактора Виллебранда, усиление деградации муль-тимеров фактора Виллебранда в связи с увеличением выброса ферментов из тромбоцитов, протеолиз фактора Виллебранда, нарушение фазы образования нерастворимого фибрина вследствие механических эффектов большого числа тромбоцитов или ингибирования полимеризации фибрина гликопротеином 1b тромбоцитов.Новым в исследовании патогенеза при миелопроферативных заболеваниях является обращение внимания на факт повышенной теломеразной активности, что характерно для большинства злокачественных опухолей. Многообещающими у пациентов с миелопроферативных заболеваниями стали результаты первых исследований активности ингибиторов теломеразы, которые модифицируют течение заболевания.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти