MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (первичная полицитемия, эритремия) - хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания, а в последующем - развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения (spent phase), а также значительной частотой развития вторичного острого лейкоза в финале заболевания. При истинной полицитемии, помимо трансформированной стволовой гемопоэтической клетки, приводящей к заболеванию, сохраняется и нормальная гемопоэтическая стволовая клетка, а также способность клеток крови к дифференцировке и созреванию.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Истинная полицитемия является редким (орфанным) заболеванием; по данным Orphanet, ежегодная заболеваемость отмечается от 1 на 36 000 до 1 на 100 000 населения, распространенность - 1/3300.


В США показатель заболеваемости составляет 0,6-1,6 на 1 млн населения. Низкий уровень заболеваемости отмечается в Японии и России (соответственно 2 и 0,4 на 1 000 000 населения в год). Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1,2:1). Средний возраст, в котором диагностируется заболевание, 60 лет, однако известны случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ
К этиологическим факторам истинной полицитемии относятся воздействие ионизирующей радиации и химические мутагены. Это подтверждается увеличением заболеваемости у жителей Японии после атомных бомбардировок, а также среди рабочих химических заводов и бензоколонок.

В патогенезе истинной полицитемии играет роль клональная пролиферация неопластически трансформированной стволовой клетки.


Основной причиной для этого считается открытая в 2005 г. мутация в тирозинкиназе JAK2 (JAK2V617F) гранулоцитов (у 95-98%). У 1-3% пациентов с истинной полицитемией при отсутствии мутации V617F выявляется мутация в 12 экзоне JAK2. Кроме того, дополнительную роль в развитии фенотипа ИП играют другие геномные нарушения: в 7-16% случаев истинной полицитемии выявляются мутации TET2, в 2-5% - ASXL1, в 7% - DNMT3A и в менее 5% - в гене LNC.

При исследовании ДНК также выявляются генетические повреждения - мутация гена-супрессора p53, протоонкогенов семейства RAS, NRAS, KRAS и MDM2. Как один из характерных признаков кМПЗ, в гранулоцитах почти всех больных истинной полицитемией определяется гиперэкспрессия гена PRV1. При изучении профиля экспрессии генов в гранулоцитах у больных истинной полицитемией выявлено нарушение, как минимум, 11 генов с увеличением экспрессии некоторых ингибиторов протеаз (цистатина F, ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы), участвующих в запуске апоптоза в нейтрофилах, а также регуляции многих антиапоптотических факторов и факторов выживания клетки (например, адреномедуллина, р38 митоген-активной протеинкиназы). Хромосомные аномалии, обычно свидетельствующие о плохом прогнозе, выявляются у 15-20% пациентов на момент диагностики, 30-40% - в процессе лечения и более чем в 80% случаев - при развитии вторичного ОЛ. В начальной стадии истинной полицитемии наиболее часто определяются трисомия 8 и 9 хромосом, делеция длинного плеча 20 хромосомы (20q-), парциальная трисомия 19 и 8 хромосом, удвоение частей 1q и трисомия 1q; при прогресси-ровании заболевания обнаруживаются 13q-, 12q-, и 1q-. С развитием миелоидной метаплазии селезенки и к моменту бласт-трансформации число хромосомных аномалий нарастает.

У пациентов с истинной полицитемией отмечается повышенная васкуляризация костного мозга. Аномальные клетки-предшественники при истинной полицитемии повышенно чувствительны к эритропоэтину, который при его добавлении в культуральную среду вызывает «взрывной» рост эритроидных колоний, а при обработке среды антиэритропоэтической сывороткой их рост прекращается. Клетки-предшественники при истинной полицитемии повышенно чувствительны и к другим цит-кинам - ИЛ-3, гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору.

По мере прогрессирования заболевания с постоянной активацией JAK/STAT сигнального пути, помимо эритроцитоза, появляются лейкоцитоз и тромбоцитоз, сопровождающийся развитием качественных нарушений тромбоцитов. Возникающие на этом фоне нарушения микроциркуляции способствуют развитию тромбозов, являющихся частой причиной летальных исходов у больных истинной полицитемией.

В исходе заболевания может происходить трансформация истинной полицитемии из эритремической фазы в постэритремический миелофиброз (постэритремическую миелоидную метаплазию). Вторичный миелофиброз у больных истинной полицитемией носит реактивный характер и развивается на фоне опухолевого процесса. Патогенез фибробластической пролиферации при полицитемии, как и при других миелопролиферативных заболеваниях, является преимущественно цитокиновым и связан с высвобождением в первую очередь тром-боцитарного ростового фактора из мегакариоцитов или тромбоцитов. Также рассматривается концепция активизации процессов свободнорадикального окисления, которое принимает участие в развитии пост-эритремического миелофиброза. При этом установлено, что как дефицит, так и избыток железа сыворотки способствуют запуску перекисного окисления липи-дов. Большая патогенетическая роль в активизации перекисного окисления липидов отводится дефициту селена, что также может способствовать развитию постэритремического миелофиброза. По мере развития постэритремического миелофиброза повышается содержание CD34 в периферической крови.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Впервые как самостоятельное заболевание истинной полицитемией была описана L.H. Vaquez, который предположил, что эритроцитоз и гепатоспленомегалия у 40-летнего пациента с хроническим «цианотическим румянцем», расширенными венами, головокружением, одышкой, сердцебиением, были связаны с усиленной пролиферацией гемопоэтических клеток. W. Osler в 1903 г. ввел термин «болезнь Вакеза» при описании нескольких больных с выраженным эритроцитозом и спленомегалией. Основные клинические проявления заболевания являются следствием опухолевой пролиферации клеток эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, приводящей в итоге к гиперволемии, повышению вязкости, нарушениям микроциркуляции и проявлениям гиперметаболизма.

Больные истинной полицитемией часто предъявляют много неспецифических жалоб (тяжесть в голове, головная боль, головокружение, слабость, кожный зуд, нарушения зрения, парестезии, боли в суставах).

В начальных стадиях заболевания его основные проявления обусловлены гиперпродукцией эритроцитов - плеторическим синдромом, что проявляется эритроцианотической окраской кожи лица, видимых слизистых, рук, ногтевых лож. Объективное обследование позволяет выявить у большинства больных артериальную гипертензию, а также спленомегалию (75%) и гепатомегалию (30%).

Генерализованный зуд, усиливающийся при умывании или приеме ванны, встречается у 50% больных истинной полицитемией. Зависимости между выраженностью зуда и тяжестью заболевания не отмечается (около 20% больных продолжают испытывать зуд после нормализации количества эритроцитов). Возможной причиной зуда при истинной полицитемии считают повышенное выделение гистамина, повышенный ангиогенез, однако действительная причина окончательно еще не установлена.

Тромбозы различной локализации [тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, инсульты головного мозга, инфаркт миокарда, инфаркты других внутренних органов] являются причиной летального исхода у 30-40% больных. Так, в работе C. Rossi и соавт., показано, что инфаркт миокарда у больных истинной полицитемией (n=149) развивался у 11,4%, из них 17,6% были моложе 40 лет на момент инфаркта миокарда. Отмечалась частая (70,6%) ассоциация инфаркта миокарда с сердечнососудистыми факторами риска (курение, гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия).Боли в животе - частый симптом у пациентов с истинной полицитемией.

Одной из серьезных причин боли является грозное осложнение - синдром Бадда-Киари, который развивается вследствие тромбоза или обструкции печеночной или нижней полой вены и, несмотря на лечение, у большинства пациентов приводит к летальному исходу. Тромбоз мезентериальных вен также является частой причиной боли в животе у пациентов с истинной полицитемией. Часто сопровождается болями в животе спленомегалия вследствие повторных инфарктов селезенки и компрессии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. При спленомегалии также может наблюдаться ранняя насыщаемость вследствие сдавления желудка увеличенной селезенкой или как проявление инфаркта селезенки. В связи с ранней насыщаемостью, а также повышенным метаболизмом на фоне активности миелопролиферативного клона развивается потеря массы тела.

Неврологические нарушения, обусловленные увеличением вязкости крови и нарушениями микроциркуляции в сосудах головного мозга, встречаются у 60-80% нелеченых больных с истинной полицитемией. Эти изменения могут проявляться снижением памяти, головокружениями; иногда развиваются нарушения зрения, динамические нарушения мозгового кровообращения, инфаркты головного мозга, кровоизлияния в мозг.

Истинная полицитемия часто проявляется симптомами поражения периферических сосудов (интенсивное покраснение или цианоз пальцев, эритромелалгия, тромбофлебит). Эритромелалгия характеризуется жгучей болью в пальцах (уменьшается при охлаждении) и увеличением местной температуры. Истинная полицитемия - наиболее частая причина эритромелалгии и одно из редких заболеваний, при которых встречается ишемия пальцев (в ряде случаев - с изъязвлениями) при сохраненной пульсации. Патогенез эритромелалгии связан с нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах.

У 30-40% больных истинной полицитемией имеются проявления геморрагического синдрома, которые колеблются от незначительных (носовые, десневые кровотечения) до непосредственно угрожающих жизни (желудочно-кишечные и другие полостные кровотечения). У 5-10% пациентов с истинной полицитемией геморрагические осложнения являются причиной летального исхода. Наиболее частым источником смертельного кровотечения является желудочно-кишечный тракт (пептические язвы либо варикозно расширенные вены пищевода вследствие портальной гипертензии).

Около 30% больных истинной полицитемией имеют повышенный уровень мочевой кислоты в крови, что связано с усиленным синтезом и разрушением нуклеопротеидов. Гиперурикемия по мере увеличения длительности заболевания приводит к клиническим проявлениям подагры (у 10%), обычно это мужчины. При этом выявляются мочекаменная болезнь, подагрические поражения суставов. В семейном анамнезе таких пациентов подагра отмечается редко.

В фазе гематологических исходов истинной полицитемии может развиваться постэритремический миелофиброз. Постэритремический миелофиброз встречается у 10-20% больных истинной полицитемией. Эта стадия заболевания развивается в среднем через 10-15 лет после постановки диагноза истинной полицитемии и характеризуется нарастающей спленомегалией, нормальным или сниженным количеством эритроцитов, лейкоэритробластической картиной крови и дакриоцитозом, а также выраженным миелофиброзом.

При истинной полицитеми с трансформацией в ПМФ описано редкое проявление вторичного миелофиброза с развитием подкожного экстрамедуллярного гемопоэ-за с гистологически выявляемыми миелоидными и мегакариоцитарными предшественниками в подкожных узелках. После лечения гидроксимочевиной кожные повреждения почти полностью разрешились. В работе M. Randietal сообщается, что возможна также необычная трансформация истинной полицитемии через несколько лет в эссенциальную тромбоцитемию. У некоторых пациентов с истинной полицитемией встречалось редкое сочетание с множественной миеломой, в том числе и с остеосклерозирующей миеломой - синдромом, включающим полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, наличие моноклонального М-протеина и кожные изменения, как в конечной фазе истинной полицитемии (spent phase), так и в дебюте.

У 20-40% больных истинной полицитемией в фазе гематологических исходов заболевания как продолжение естественной эволюции кМПЗ развивается вторичный острого лейкоза, резистентный к проводимой терапии. Другими причинами летального исхода при истинной полицитемии являются инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов. Описана полиорганная недостаточность с летальным исходом у больного истинной полицитемией, при которой в динамике развился Т-клеточный лейкоз взрослых с быстрым появлением миелофиброза и клинических признаков гемофагоцитарного синдрома в терминальной стадии.

ДИАГНОСТИКА
При выявлении изолированного эритроцитоза прежде всего следует определить причины вторичной полицитемии. Выделяют вторичные абсолютные (гипоксические, паранеопластические и нефрогенные) эритроцитозы, являющиеся эритропоэтин-зависимыми, относительный (гемоконцентрационный) эритроцитоз, а также первичный эритроцитоз, обусловленный физиологически нецелесообразной гиперпродукцией эритропоэтина почками. Следует исключить курение, легочные или сердечнососудистые заболевания, приводящие к хронической гипоксии, избыточную массу тела с ночным апноэ, синдром Гайсбека (гипертензия, багровый цианоз лица, повышение гемоглобина на фоне уменьшения объема плазмы у пациентов с избыточной массой тела), а также опухоли печени и почек. При вторичной полицитемии практически всегда имеет место повышение уровня сывороточного эритропоэтина, чего не отмечается при истинной полицитемии.

При подозрении на истинную полицитемию необходимо выполнить клинический анализ крови (уровень гематокрита и гемоглобина), исследование крови на мочевую кислоту и витамин В12 (часто повышены), полимерная цепная реакция лейкоцитов периферической крови (или костного мозга) для выявления мутации JAK2V617F, уровень сывороточного эритропоэтина (понижен у 90% больных истинной полицитемией), выявление повышенного роста эндогенных эритроидных колоний in vitro. Для получения достоверного значения уровня сывороточного эритропоэтина анализ следует выполнять до начала процедуры кровопускания (флеботомия, гемоэксфузии). Из визуализирующих методик применяется магнитно-резонансная томография селезенки. Могут быть также измерены сатурация кислорода артериальной крови и уровень карбоксигемоглобина.

Биопсия костного мозга, хотя и не всегда уже является обязательной для диагноза, позволяет более успешно провести дифференциальную диагностику. Для диагностики истинной полицитемии применяются ВОЗ-критерии (2008), основанные на данных о мутации в тирозинкиназе JAK2, а также уровне гемоглобина и эритропоэтина крови, морфологических признаках трехлинейной пролиферации в костном мозге и выявлении роста эндогенных эритроидных колоний in vitro.

Несмотря на то что для точности диагностики необходимо руководствоваться ВОЗ-критериями, для практической деятельности в условиях России в качестве вероятностных критериев диагноза истинной полицитемии можно использовать и другие клинико-лабораторные признаки и гистологические данные.

Среди основных клинических проявлений имеют значение признаки, обусловленные синдромом гипервязкости, гиперволемией и гиперметаболизмом [головные боли, кожный зуд, одышка, нарушение зрения, ночные поты, плетора, пальпируемая спленомегалия; у 2/3 пациентов спленомегалия выявляется при использовании методик визуализации]. Из других клинических признаков у больных истинной полицитемией встречаются геморрагии и тромбозы, артериальная гипертензия - у 2/3 пациентов, подагра, язвенная болезнь - у 5-10% больных. Помимо уровня гемоглобина крови, диагноз истинной полицитемии может подтверждать тромбоцитоз более 400х109/л и нейтрофильный лейкоцитоз более 12х109/л. Характерно также снижение скорости оседания эритроцитов (до 0-1 мм/ч).

Другими лабораторными признаками, полезными при диагностике истинной полицитемии, являются увеличение вязкости крови, увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, повышение уровня циркулирующих базофильных гранулоцитов. Часто отмечаются также изменения агрегации тромбоцитов и увеличение длительности кровотечения. При развитии тромбозов вен брюшной полости (например, синдром Бадда-Киари) диагностика истинной полицитемии нередко осложняется наличием гемодилюции в сочетании с гиперспленизмом, что приводит к некоторому снижению уровня показателей периферической крови, вплоть до нормальных значений. В этом случае очень важно исследование по определению массы эритроцитов, абсолютное повышение которой необходимо для предположительного диагноза истинной полицитемии. В фазе постэритремического миелофиброза появляются каплевидные эритроциты и лейкоэритробластическая картина крови. При развитии вторичного острого лейкоза в крови отмечается появление бластных клеток. В костном мозге выявляется повышенное количество миелокариоцитов, раздражение эритроидного ростка и мегакариоцитоз.

Качественное выявление мутации JAK2V617F у больных истинной полицитемией значительно упрощает процесс диагностики, а сама мутация является также маркером для контроля молекулярного ответа на лечение при количественном определении аллельной массы JAK2V617F. При этом более высокая аллельная масса прямо коррелирует с увеличенным миелопоэзом в костном мозге, лейкоцитозом периферической крови и спленомегалией, довольно часто (40%) - с тромбозом вен брюшной полости, и обратно - с количеством тромбоцитов. Четкой корреляции с уровнем гемоглобина не наблюдается.

Выявление JAK2V617F совместно с первым большим ВОЗ-критерием позволяет диагностировать истинную полицитемию без выполнения трепанобиопсии костного мозга. Однако исследование костного мозга не только позволяет уточнить диагноз, но в динамике способствует оценке эволюции заболевания. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперклеточный (или умеренной клеточности) костный мозг. Наблюдается увеличение числа больших и часто гигантских зрелых полиплоидных и плеоморфных мегакариоцитов - сочетания малых и средних мегакариоцитов, лежащих по соседству с гигантскими клетками с расширенными дольчатыми ядрами, которые также называются папоротникоподобными. Мегакариоциты расположены кластерами. Количественные и качественные изменения мегакариоцитов в сочетании с гиперплазией дилатированных синусоидов являются диагностическим «портретом» нелеченой истинной полицитемией.

Отмечаются также гиперплазия эритроидного ростка, увеличение количества эозинофилов, базофилов. Сочетание избыточного количества увеличенных мегакариоцитов с выраженной эритроидной гиперплазией является характерным признаком истинной полицитемии. При морфологическом исследовании костного мозга обнаруживается также уменьшение запасов железа. Прогрессирование заболевания характеризуется развитием ретикулинового, а впоследствии - и коллагенового миелофиброза. Гистоморфологические данные позволяют также надежно разграничить истинную полицитемию от большинства эритроцитозов.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Несмотря на открытие патогенетической мутации в тирозинкиназе JAK2 почти у всех пациентов с истинной полицитемией, возможности проводить целенаправленную терапию JAK2-ингибиторами продолжают изучаться в клинических исследованиях, окончательных рекомендаций об оптимальном режиме их применения еще не выработано.

В связи с относительно доброкачественным течением заболевания лечебные стратегии для пациентов с истинной полицитемией должны учитывать возможность длительной выживаемости, предупреждать возникновение тром-богеморрагических осложнений и, по возможности, проводить специфическую терапию противодействия трансформации в миелофиброз или лейкемической трансформации. Поскольку истинная полицитемия может протекать на фоне беременности, также следует оценивать влияние лекарственных препаратов на плод.

Стратегию лечения целесообразно основывать на факторах риска. Среди факторов риска истинной полицитемии на основе клинических исследований в настоящее время выделяются только два достоверных фактора высокого риска: возраст 60 лет и старше и наличие тромбозов в анамнезе.

В многоцентровом европейском исследовании ECLAP эффективности низких доз ацетилсалициловой кислоты в лечении 1638 пациентов с истинной полицитемией показано, что возраст старше 65 лет и наличие тромбозов в анамнезе были основными предикторами сердечно-сосудистых осложнений. При этом антитромботическая, а не циторедуктивная терапия была существенно связана с более низким риском сердечно-сосудистых осложнений. Риск эволюции истинной полицитемии в миелофиброз оценить сложнее, но он чаще связан с более старшим возрастом и длительностью заболевания. Лейкоцитоз более 15х109/л также считается фактором риска миелофиброза.

В 2013 г. были опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности терапии, которое было проведено на 365 взрослых JAK2-позитивных пациентах с истинной ей в Италии. При этом у пациентов, получавших традиционное лечение, уровень гематокрита 45-50% был в 4 раза чаще ассоциирован с частотой смерти от сердечно-сосудистых причин или больших тромбозов, по сравнению с группой больных, у которых гематокрит поддерживался на уровне менее чем 45%. Поэтому значение гемато-крита может также рассматриваться фактором риска.

Исторически в лечении истинной полицитемии применяли селезеночный экстракт, периодическое откачивание желудочного сока или резекцию желудка, оксигенотерапию, кровопускания, препараты мышьяка, бензола, локальное облучение селезенки и желудка, радиоактивный фосфор 32Р, а с конца 40-х гг. ХХ в. - химио-терапевтические препараты: хлорэтиламины, этиленимины, бусульфан. В настоящее время наряду с кровопусканием наиболее эффективными и часто употребляемыми препаратами в контроле основных симптомов истинной полицитемии являются гидроксимочевина, а с недавних пор и новые эффективные средства - интерферон альфа и анагрелид.

При исследовании подходов практических врачей США к диагностике и лечению истинной полицитемии, проведенном Американским обществом гематологов, наиболее частым лечебным мероприятием была флеботомия - 69% врачей используют этот метод лечения в качестве терапии первой линии. Флеботомия плюс гидроксимочевина (27,8%) и гидроксимочевина изолированно (10%) используются менее часто.

Рациональным подходом для пациентов с истиной полицитемией является сочетание системного воздействия на заболевание и терапия в отдельных ситуациях, некоторые из них могут быть критическими. Учитывая, что сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипер-тензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение) наряду с активацией хронического воспаления значительно увеличивают частоту артериальных тромбозов, всем соответствующим пациентам необходимо рекомендовать как изменение образа жизни, так и специфическую терапию (например, статины, антигипертензивные, противодиабетические и др.). Также почти всем больным показан прием аллопури-нола в связи с гиперурикемией.

В настоящее время лечебные рекомендации для пациентов с истинной полицитемией основаны на поддержании уровня гематокрита менее 45%. Для этого в начальной стадии заболевания всем больным без значительного тром-боцитоза (с низким риском) показаны гемоэксфузии. Они проводятся по 250-500 мл через день, 2-3 кровопускания в неделю, с гепаринизацией, а также возмещением изотоническим раствором натрия хлорида или декстраном у пожилых пациентов.

Возможность выполнять эритроцитаферез (1000-1200 мл эритроцитов) не приводит к гипопротеинемии, снижению объема циркулирующей крови и гиперкоагуляции. После достижение целевого уровня гематокрита (4045%) проводится наблюдение с анализом крови каждые 1-2 мес. Поскольку со временем у отдельных больных развивается выраженный дефицит железа с нарастающей слабостью, значительно ухудшающей качество жизни, необходимо в таких случаях проводить коррекцию препаратами железа. При изучении костного мозга у пациентов, которым в качестве лечения первой линии выполняли флеботомию, выявлено нарастание клеточности в динамике, увеличение количества и объема мегакариоцитов и содержания волокон фиброза.

Флеботомия противопоказана при количестве тромбоцитов 800х109/л и более (или нарастании их числа в динамике), так как в таких случаях это способствует повышенному риску тромботических осложнений.

Для предотвращения тромбозов требуется дополнительное применение циторедуктивных и антитромботических препаратов, а также низких доз ацетилсалициловой кислоты (80-100 мг/сут). Ацетилсалициловая кислота может способствовать появлению кровотечений при гипертромбоцитозе на фоне развития приобретенного синдрома Виллебранда и снижения активности фактора Виллебранда. Для исключения этого осложнения перед назначением ацетилсалициловой кислоты при тромбоцитозе более 1000х109/л необходимо убедиться, что активность фактора ристоцетина составляет более 30%. При отсутствии в анамнезе сильных кровотечений, а также непереносимости по причине хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (100 мг/ сут) показан независимо от категории риска всем пациентам с истиной полицетимией. Возможно также применение другой антитромботической терапии в сочетании с циторедукцией.

Плохая переносимость кровопусканий или увеличение потребности в кровопусканиях, симптоматическая или прогрессирующая спленомегалия, тяжелые, связанные с заболеванием симптомы, число тромбоцитов более 1500х109/л и прогрессирующий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

Среди нетоксичных препаратов, применяемых с циторедуктивной целью, особенно у молодых пациентов и беременных, большое внимание уделяется интерферону альфа. Рациональное применение интерферона альфа и его пегилированных форм как препарата выбора первой линии лечения у вновь диагностированных пациентов с истиной полицитемией позволяет контролировать конституциональные симптомы, индуцировать полную ремиссию, избегая, таким образом, флеботомии и дефицита железа. Препарат не прони-кает через плаценту и не обладает тератогенностью. Интерферон альфа может предотвращать или замедлять развитие постполицитемического миелофибро-за, если он использовался с начала болезни. На фоне терапии пегилированным интерфероном отмечались нормализация миелопоэза, отсутствие сосудистых осложнений во время терапии и снижение аллельной массы JAK2V617F. Интерферон альфа назначается по 3 млн ЕД/сут и более подкожно до достижения ответа.

Прием пегилированного интерферона альфа-2а целесообразно начинать с малых доз - 45 мкг 1 раз в неделю в течение 12 нед. При отсутствии ответа доза повышается до 90 мкг/нед, а в последующем при необходимости - до 135 мкг/нед. Интерферон альфа хорошо контролирует уровень гематокрита и тромбоцитов крови. В случае рецидива заболевания повторное назначение интерферона альфа также может способствовать полной ремиссии. Несмотря на хороший гематологический ответ, 25-30% больных отказываются от приема препаратов интерферона из-за плохой переносимости и снижения качества жизни.

При развитии тромбоза глубоких вен показано назначение гепарина натрия (НМГ) с последующим приемом оральных антикоагулянтов (под контролем международного нормализованного отношения на уровне 2-3). Для контроля заболевания у пациентов с высоким риском назначается гидроксимоче-вина*. При развитии синдрома Бадда-Киари показана ангиохирургическая помощь (трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, портоили мезокавальный шунт и др.), обсуждается трансплантация печени. В предоперационной подготовке отменяется ацетилсалициловая кислота.

У пациенток с истиной полицитемией и беременностью, помимо флеботомии и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (если не противопоказана), в случае имевших место тромбозов и тяжелых осложненных родов в течение следующей беременности показан НМГ, а также интерферон альфа при значительном тромбоцитозе (более 1500х109/л) или тяжелом кровотечении в анамнезе.

Развитие миелофиброза требует назначения JAK2-ингибиторов в ранней префибротической стадии, до появления анемии и тромбоцитопении. На этом фоне отмечается улучшение у большинства пациентов с уменьшением конституциональных симптомов и размеров селезенки (более 50% исходного уровня). Гидроксимочевина неэффективна, в дальнейшем показаны стероиды, даназол, иммуномодуляторы. В случае прогрессирования заболевания и развития вторичного острого лейкоза, особенно у молодых пациентов, остается принципиальная возможность проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток КМ/крови, при которой имеются хорошие отдаленные результаты.

Для оценки ответа на лечение группой European Leukemia Net and International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment разработаны, преимущественно для клинических исследований, критерии, на основании которых выделяют полную и частичную ремиссию истинной полицитемии, отсутствие ответа и прогрессирование заболевания.

ПРОГНОЗ
Истинная полицитемия отличается от других кМПЗ относительно доброкачественным течением и большей выживаемостью, несмотря на высокую вероятность тромботических осложнений - инфаркт миокарда, инсульта, венозных тромбозов и, в меньшей степени, кровотечений.

У нелеченых пациентов истинная полицитемия прогноз определяется частотой сосудистых осложнений (в одинаковой степени артериальных и венозных), трансформацией в миелоидную метаплазию и миелофиброз и развитием вторичного острого лейкоза. Пятилетней общей выживаемости достигают 83% больных истиной полицитемии.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти