MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Первичный миелофиброз

Первичный миелофиброз, что это за болезнь?


Первичный миелофиброз (идиопатический миелофиброз, сублейкемический миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелосклероз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза c развитием фиброза костного мозга, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростковой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Эпидемиология первичного миелофиброза:


Ежегодная частота первичного миелофиброза составляет 0,5-1,5 случаев на 100 000 жителей.


Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, обычно во второй половине жизни: средний возраст пациентов превышает 50 лет с медианой около 65 лет, количество случаев нарастает с возрастом. В то же время имеются сообщения о начале первичного миелофиброза у взрослых моложе 30 лет и даже в подростковом и детском возрасте (чаще у девочек).

Причины первичного миелофиброза:


Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы костного мозга повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных первичным миелофиброзом выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов, вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы.


В 5-20% также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%), TET2 и ASXL1 - до 17%, CBL - в 6%, LNK (менее 5%), IDH1/2 - до 4%, а также IKZF1 или EZH2. При этом фибробласты костного мозга являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза костного мозга остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения.

Выделяют следующие причины развития первичного миелофиброза:


1. Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных первичным миелофиброзом встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча 20 и 13 хромосомы, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при первичном миелофиброзе сочетается с эозинофилией, трисомия 13 хромосомы считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при первичном миелофиброзе учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изо-хромосомы [17q], инверсии [3], делеции 5/5q- , 12p- или перестройки 11q23.
2. Различные механизмы, приводящие к ингибированию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при первичном миелофиброзе.
3. Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остеомиелосклероза - трансформирующего фактора роста β, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимулирующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться первичному миелофиброзу (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании первичного миелофиброза важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в костном мозге, так и в экстрамедуллярных очагах.
4. Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с первичным миелофиброзом определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гаммапатия, увеличение содержания иммунокомпетентных клеток в гистоморфологических препаратах костного мозга. Имеет значение не только пролиферация мегакариоцитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.
5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакариобластов в костном мозге при первичном миелофиброзе может иметь внекостномозговое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с костным мозгом выявлено повышенное содержание CD34+. У больных первичным миелофиброзом количество циркулирующих CD34+ значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.

Симптомы первичного миелофиброза:


У 25% больных первичным миелофиброзом заболевание протекает бессимптомно и диагностируется при случайном выявлении спленомегалии или изменений в периферической крови. Прогрессирование миелофиброза коррелирует с клинико-лабораторными данными: нарастанием анемии и увеличением размеров селезенки.

Другим характерным признаком является развитие экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени, реже - в легких (кровохарканье, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность), желудочно-кишечном тракте (с кровотечением), выпот в плевру и перикард, асцит. Встречаются очаги в средостении, центральной нервной системе - сдавление спинного мозга, фокальные судороги; компрессионная боль (или неврологический дефект) в нижних и верхних конечностях, резистентная к анальгетикам, а также в почках и мочевом пузыре (с появлением гематурии), периферическихлимфатических узлах, мезентериальных или забрюшинных лимфатических узлах, коже.

Симптомы проявления первичного миелофиброза могут быть:


1) связанные со значительной спленомегалией (от чувства тяжести в животе до периодических острых болей, вызываемых инфарктом селезенки и периспленитом);
2) обусловленные избыточным клеточным катаболизмом (так называемые общие ослабляющие конституциональные симптомы - немотивируемое снижение массы тела, повышенная слабость, необъяснимый субфебрилитет и лихорадка, профузные ночные поты, значительный вклад в развитие которых вносит повышенный уровень фактора некроза опухолей TNF, гиперурикемия);
3) возникшие в связи с недостаточностью костного мозга (анемия, тромбоцитопения).

Ппервичный миелофиброз является единственным среди кМПЗ заболеванием с самой разнообразной симптоматикой. В зависимости от преобладания клинико-лабораторных симптомов выделены 6 вариантов первичного миелофиброза: классический, тромбоцитемический, эритремический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический.

Учитывая эволюцию первичного миелофиброза как кМПЗ - от гиперклеточности костного мозга, почти неотличимой в дебюте заболевания от таковой при хроническом миелолейкозе - до недостаточности костного мозга, клинико-гистологические различия, а также связанную с ними тактику лечения, для практической деятельности целесообразно выделять в развитии первичного миелофиброза следующие фазы:
1) пролиферативную (префибротическая, ранняя);
2) фибротическую (фибротически-склеротическая, продвинутая);
3) трансформацию в острый лейкоз (бластная фаза первичного миелофиброза).

Среди основных гематологических проявлений пролиферативной фазы первичного миелофиброза чаще всего встречается умеренный лейкоцитоз. Обычно количество лейкоцитов крови находится в границах от 3х109/л до 25х109/л. Возможны эритроцитоз с проявлениями плеторы, постепенно переходящий в устойчивую к лечению анемию, умеренная спленомегалия и/или гепатомегалия, и, часто, тромбоцитоз, что может вызывать сходство с эссенциальной тромбоцитемией. У 15% больных выявляют лабораторные признаки диссеминированного свертывания крови (повышение продуктов деградации фибрина).

Относительно редко в пролиферативной фазе выявляются признаки миелофтиза в периферической крови (эритроидные и миелоидные предшественники - лейкоэритробластическая картина, и каплевидный пойкилоцитоз). Отмечается значительно повышенный уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов. костный мозг характеризуется повышенной клеточностью, трехростковой гиперплазией с выраженным сдвигом влево нейтрофильного гранулопоэза, возможен начальный ретикулиновый миелофиброз. В дифференциальной диагностике плеторических проявлений у больных первичныым миелофиброзом с истинной полицитемией имеет значение раннее и значительное увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии при первичном миелофиброзе, особенности мегакариопоэза при первичном миелофиброзе, а также выявление дефицита железа в гистологических препаратах у больных истинной полицитемией.

Фибротическая фаза первичного миелофиброза обозначает прогрессирование заболевания с развитием значительного миелофиброза и миелоидной метаплазии. У пациентов на этой стадии в связи с миелофиброзом нелегко аспирировать костный мозг (возможен «сухой прокол»), развиваются гипоклеточность костного мозга, выраженная пролиферация мегакариоцитов и их атипизм, нарастание признаков остеосклероза. На первый план выходят симптомы, возникшие в связи с недостаточностью костного мозга (анемия, тромбоцитопения), а также связанные с выраженной спленомегалией, обусловленной миелоидной метаплазией. Спленомегалия (определяется у 97-100% больных первичным миелофиброзом) может выявляться за 10 лет до развернутой клинико-гематологической картины, а у некоторых пациентов может служить своеобразным маркером «предрасположенности» к первичному миелофиброзу даже с детства - в виде определяемой спленомегалии.

Гепатомегалия также является нередким симптомом первичного миелофиброза и встречается более чем у половины больных на момент диагностики, однако значительное увеличение печени отмечается обычно у спленэктомированных больных. При гепатомегалии иногда имеется возможность развития портальной гипертензии, обусловленной увеличением кровотока в печени и внутрипеченочной обструкцией, вплоть до тромботического блока, аналогичного синдрому Бадда-Киари.

Анемический синдром нередко выходит на передний план в поздней стадии заболевания. Возможными патогенетическими механизмами анемии, неодинаковыми по значению, являются: недостаточность костного мозга, гиперволемия, гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии, ферментные дефекты, усиление перекисного окисления липидов, дефицит железа и фолиевой кислоты. С течением первичного миелофиброза нарастают анемия, спленомегалия (могут наблюдаться спонтанные разрывы селезенки), геморрагический синдром, прогрессирующие нарушения функции внутренних органов, рецидивирующиеинфекционные осложнения. У части больных развивается легочная гипертензия с последующей смертью от сердечно-легочных расстройств.

Пролиферативная и фибротическая фазы являются хроническими фазами первичного миелофиброза. Эволюция первичного миелофиброза как заболевания системы крови характеризуется постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном количестве лейкоцитов. У 5-20% больных на протяжении 10 лет течения первичного миелофиброза может развиться вторичный острый лейкоз, резистентный к лечению. Развитие острого лейкоза наблюдается как в случаях прогрессирующего лейкоцитоза, так и лейкопении, однако большинство больных не доживают до развития типичного острого лейкоза.

Диагностики первичного миелофиброза:


Для диагностики первичного миелофиброза необходимо выполнить клинический анализ крови, рентгенографию или магнитно-резонансную томографию костей (неоднородное повышение плотности), магнито-резонансную томографию селезенки и печени, аспирацию и биопсию костного мозга, цитогенетическое исследование костного мозга и/или периферической крови (FISH для выявления цитогенетических аномалий), полимерная цепная реакция лейкоцитов периферической крови (или костного мозга) для выявления мутации JAK2V617F, (а также для исключения bcr/abl).

Классическими критериями диагноза первичного миелофиброза ранее являлись сплено-мегалия, коллагеновый миелофиброз и лейкоэритро-бластическая картина периферической крови. В соответствии с критериями ВОЗ, современный диагноз первичного миелофиброза базируется на оценке клинических, морфологических, цитогенетических и молекулярных данных.

При дифференциальном диагнозе следует исключить заболевания, которые могут быть причиной развития миелофиброза. Некоторыми авторами отмечено снижение выраженности клинических симптомов у больных первичным миелофиброзом за период в 15 лет. Так, у пациентов, диагностированных до 1987 г., более часто определяли конституциональные симптомы (лихорадку, ночную потливость, снижение массы тела), более высокую частоту спленомегалии и гепатомегалии и более часто фазу остеосклероза при диагностике, чем у тех, у кого диагноз был установлен в 1990-х гг. Однако при этом не найдено значимой разницы в прогностических факторах и выживаемости между этими группами больных.

Одним из основных методов диагностики первичного миелофиброза остается трепанобиопсия с последующим гистологическим и/или гистоморфометрическим исследованием костного мозга. В связи с клинико-гистологическими различиями начальной префибротической фазы первичного миелофиброза и продвинутых фаз с развитием коллагенового фиброза костного мозга используется термин, отражающий гистологические особенности ранней (пролиферативной) фазы первичного миелофиброза - эссенциальная мегакариоцитарно-гранулоцитарная метаплазия. При эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии наблюдается неопластическая пролиферация нарушенного мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков. Миелоидная метаплазия может встречаться уже и на этой фазе.

Гистопатологически в костный мозг, как при эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии, так и классическом первичным миелофиброзом, доминируют атипичные, увеличенные и незрелые мегакариоциты с облаковидными незрелыми диспластическими ядрами, которые не наблюдаются при эссенциональной тромбоцитемии и истинной полицитемии. Особенности мегакариопоэза могут быть отличительным диагностическим признаком пролиферативной (префибротической) фазы первичного миелофиброза, разграничивающим первичным миелофиброзом и другие кМПЗ.

Миелофиброз при первичным миелофиброзе, как и при всех кМПЗ, является генерализованным прогрессирующим с разной скоростью процессом с неоднородной по степени выраженностью в разных областях костного мозга - в подвздошных костях, позвонках и грудине. Эволюция фиброза костного мозга в значительной степени связана с преобладанием больших атипичных, возможно, длительно живущих и гиперплоидных мегакариоцитов, а не с увеличением клеток-предшественников. В то же время при миелоидной метаплазии селезенки, связанной с первичным миелофиброзом, мегакариоцитопоэз селезенки имеет значительные отличия: мегакариоциты уменьшенных размеров, нарушено их ядерно-цитоплазматическое соотношение, определяется относительное увеличение частоты промегакариобластов; в целом, экстрамедуллярный мегакариоцитопоэз отличается более высокой степенью незрелости, чем костномозговой мегакариоцитопоэз при первичном миелофиброзе.

Миелофиброз сопровождает развитие всех миело-пролиферативных заболеваний и проявляется в разной степени выраженности при разных заболеваниях, а данные относительно его прогрессирования остаются весьма гетерогенными. В работе M. Adamkov и соавт. при первичной диагностике на основе гистологического полуколичественного измерения импрегни-рованных ретикулиновых волокон миелофиброз выявлен более чем у 94,4% больных первичным миелофиброзом, у 27,3% больных истинной полицитемией, у 21% больных эссенциальной тромбоцитемией, а также у 48% пациентов с хроническиим миелолейкозом. При повторных биопсиях наиболее частым было прогрессирование миелофиброза при первичном миелофиброзе.

Миелофиброз костного мозга может возникать не только при первичном миелофиброзе, но так же как исход при других кМПЗ - истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия. В то же время, поскольку фиброз костного мозга является неопухолевой реакцией стромальных клеток костного мозга, он может развиваться и при других, не связанных с кМПЗ заболеваниях. Вторичный фиброз костного мозга встречается и при некоторых других онкогематологических заболеваниях: хроничсекий миелоелйкоз, волосатоклеточном лейкозе, реже - при остром лейкозе, остром миелофиброзе - редком злокачественном заболевании системы крови с плохим прогнозом; при миелодисплатсическом синдроме («синдром перекреста»), злокачественных лимфомах.

Фиброзирование костного мозга отмечается и при солидных опухолях с метастазами в костном мозге (рак предстательной железы, молочной железы, легких). Нередко фиброз костного мозга развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани (системной склеродермии) - как аутоиммунный фиброз костного мозга, а также изредка как сосуществование двух заболеваний - тяжелого фиброза костного мозга и системной волчанки. Описано несколько случаев ассоциации фиброза костного мозга с висцеральным лейшманиозом, миелоидной метаплазией при туберкулезе, недостаточностью витамина D при рахите.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти