MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Риск-стратицикация пациентов с первичным миелофиброзом

В связи с различной выраженностью заболевания и разной сочетаемостью факторов плохого прогноза для оценки выживаемости и выбора лечения пациентов с первичным миелофиброзом разработаны несколько прогностических систем. К неблагоприятным прогностическим факторам относили: возраст более 60 лет, гепатомегалию, потерю массы тела, низкий уровень гемоглобина, низкий или очень высокий уровень лейкоцитов, высокий процент циркулирующих бластов, мужской пол и тромбоцитопению. В исследовании S. Ozen и соавт. основными показателями, которые значительно укорачивали выживаемость, были анемия (гематокрит менее 30%) и тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 100х109/л).

Основные современные системы стадирования для пациентов первичного миелофиброза - это международный прогностический индекс IPSS, который может быть использован при диагностике, динамический IPSS, подходящий для оценки выживаемости в любой момент заболевания, скорректированный по возрасту индекс aaDIPSS для молодых пациентов.


Индекс IPSS построен на результатах изучения выживаемости группой International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria на основе данных 1054 пациентов с первичным миелофиброзом из 7 международных центров, в зависимости от наличия следующих пяти факторов плохого прогноза: возраст старше 65 лет (или отсутствует - для пациентов менее 65 в индексе aaDIPSS), наличие конституциональных симптомов, уровень гемоглобина менее 100 г/л, лейкоцитоз более 25х109/л, наличие циркулирующих бластов ≥1% При этом у 525 больных было достаточное количество данных наблюдения, на основе которых разработана шкала DIPSS и aaDIPSS.

Кроме того, в DIPSS Plus на основе нового исследования (n=884) дополнительно выделили группу очень высокого риска, у которых такие факторы как моно-сомальный кариотип, inv(3)/i(17q), циркулирующие бласты > 9%, лейкоциты > 40х109/л значительно укорачивали выживаемость по сравнению с группой высокого риска: медиана выживаемости составляла 9 и 23 мес соответственно (шкала DIPSS Plus 2).


Другие факторы риска в этих системах (например, размеры селезенки, а также различные мутации генов, включая JAK2, TET2, IDH) не показали отрицательного влияния на выживаемость или трансформацию в острый лейкоз.

ЛЕЧЕНИЕ
Современное лечение первичного миелофиброза все еще незначительно увеличивает общую выживаемость, а также не является излечивающим, хотя в последнее время появились многообещающие исследовательские препараты, модифицирующие течение болезни и способствующие полной ремиссии. Исторически лечение этой категории больных было преимущественно поддерживающим. Потенциально излечивающим видом терапии при первичном миелофиброзе стала аллотрансплантация стволовых гемопоэтических клеток, однако при этом высок риск связанных с трансплантацией летальных исходов или тяжелых осложнений, вне зависимости от интенсивности режимов кондиционирования.

В настоящее время выделяют как традиционные подходы, так и исследовательские анти-миелопролиферативные (ингибиторы JAK2-киназ, гистоновой деацетилазы, PI3K/AKT/mTOR и белков теплового шока) и противофиброзные препараты, многие из которых (например, руксолитиниб) уже утверждены для терапии первичного миелофиброза. В связи с выраженными различиями в клиническом течении первичного миелофиброза в зависимости от фазы заболевания, а также в зависимости от выявленных групп риска отмечается значительная вариабельность в общей выживаемости, что обусловливает неодинаковые подходы к лечению, учитывая нередко встречающиеся значительные побочные эффекты терапии. На основании данных риск-стратификации по системе DIPSS Plus предложена риск-адаптированная терапия пациентов с первичным миелофиброзом.

Одним из традиционных методов является лечение симптоматической анемии. У небольшой части трансфузионно независимых пациентов с гемоглобином менее 100 г/л при отсутствии значительной спленомегалии (пальпируемая селезенка менее 5 см ниже края левой реберной дуги) возможно применение эритропоэтина при невысоком уровне сывороточного эритропоэтина (в исследовании F. Cervantes и соавт., 2004 г., этот уровень составил менее 125 МЕ/л). При спленомегалии более 5 см ниже левого края реберной дуги применение эритропоэтина опасно вследствие возможности ятрогенного нарастания спленомегалии и лейкемической трансформации. Это может быть обусловлено тем, что в норме связывание эритропоэтина со своим рецептором также приводит к активации JAK2-киназ.Более традиционное лечение анемии при первичном миелофиброзе проводится андрогенами (например, тестостерона энантат 400-600 мг внутримышечно 1 раз в неделю, флюоксиместерон 10 мг 2-3 раза в день внутрь или даназол по 600 мг/день внутрь) и преднизолон (0,5 мг/кг в день).

Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. Больные, имеющие хромосомные нарушения, менее чувствительны к лечению андрогенами. Преднизолон per os используется и для лечения гемолитической анемии. Также эффективны при анемии талидомид 50 мг/день с/или без преднизолона или леналидомид (10 мг/день) с/или без преднизолона (10 мг/день). Частота ответа на каждый упомянутый метод составляет 15-25%, длительность ответа 1-2 года. Следует отметить, что леналидомид наиболее эффективен в присутствии del(5q): на фоне терапии у этих пациентов показано достижение полной ремиссии, поэтому выявление у пациентов 5q может служить основанием для дифференцированного раннего назначения этого препарата при наличии симптомов первичного миелофиброза. Еще одно современное производное талидомида - препарат помалидомид - также эффективен при анемии, но преимущественно у JAK2V617F-позитивных пациентов с выраженной спленомегалией.

Основные побочные эффекты: гепатотоксичность и вирилизующие эффекты у андрогенов, периферическая нейропатия у талидомида и миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) у леналидомида, склонность к тромбозам (показано сопутствующее назначение ацетилсалициловой кислоты). Талидомид с леналидомидом противопоказаны женщинам в детородном возрасте. Глюкокортикоидов следует избегать при диабете и остеопорозе, андрогенов или даназола - при повышении уровня простатоспецифического антигена или раке предстательной железы в анамнезе. Трансфузии эритроцитной массы показаны больным с клиническими проявлениями анемического синдрома с целью поддержания уровня гемоглобина на таком уровне, при котором исчезают симптомы, обусловленные анемией. В лечении анемии, зависящей от трансфузий, у больных первичным миелофиброзом может применяться также и циклоспорин А.

У пациентов с низким и промежуточным-1 риском степень спленомегалии часто не настолько тяжелая, чтобы требовалась спленэктомия или лучевая терапия. При выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) первоочередным назначением является гидроксимочевина, которая эффективно уменьшает размеры селезенки наполовину почти у 40% больных. Начальная доза - 500 мг 2 раза в день внутрь. Лечебный эффект длится около 1 года; побочные эффекты включают миелосупрес-сию, ксеродермию и изъязвления кожи и слизистых. Гидроксимочевина более эффективна у JAK2V617F-позитивных пациентов. Для лечения спленомегалии эффективным может быть и бусульфан. У некоторых пациентов спленомегалию с тромбоцитопенией.

Для спленомегалии требуется подтверждение при магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии, показывающие увеличение ≥25% объема селезенки от базового уровня. Используются базовые оценки как для физикального обследования, так и визуализирующих исследований, выполненных до начала лечения, а не измерения после лечения также могут улучшить как талидомид так и леналидомид. Талидомид вызывает ответ при анемии, тромбоцитопении или спленомегалии, ассоциированных с первичным миелофиброзом, у 20% больных. У пациентов пожилого возраста сохраняет свою значимость применение мелфалана как одного из эффективных препаратов выбора первой линии при лейкоцитозе и тромбоцитозе.

Анагрелид также эффективно контролирует тромбоцитоз у больных первичным миелофиброзом; это нецитостатическое средство, механизм действия которого состоит в нарушении образования и отшнуровки тромбоцитов в костный мозг. Хороший эффект оказывает кладрибин у пациентов с тромбоцитозом и гепатомегалией (компенсаторная миелоидная метаплазия печени) после спленэктомии или при рефрактерности к гидроксимочевине. Назначается в дозе 5 мг/м2 внутривенно капельно 2-часовой инфузией в 1-5-й дни, возможен повтор через месяц в зависимости от токсичности и ответа. Интерферон альфа незначительно влияет на спленомегалию у больных первичным миелофиброзом, но может вызывать выраженную негематологическую токсичность.

У пациентов с первичныым миелофиброзом при значительной спленоме-галии (более 10 см ниже края реберной дуги) остается актуальным проведение спленэктомии. Основные показания: рефрактерность к лекарственным препаратам, трансфузионно зависимая анемия, рецидив гемолитической анемии при снижении дозы глюкокортикоидов, спленомегалия, сопровождающаяся компрессией окружающих органов, портальная гипертензия и тяжелая тромбоцитопения, ассоциация с нарастающей кахексией, а также усиление конституциональных симптомов. В то же время тяжелая тромбоцитопения может быть предвестником бласттрансформации, поэтому спленэктомия будет противопоказана. Средняя длительность ответа на спленэктомию - около одного года. В большинстве случаев операция приводит к уменьшению выраженности анемии, тромбоцитопении и исчезновению болевого синдрома.

Основные осложнения: послеоперационная летальность (5-10%) и другие осложнения (до 25%), включая кровотечения, инфекционные осложнения, тромбозы абдоминальных вен. После спленэктомии у 20% больных развивается прогрессирующая гепатомегалия, а у многих также отмечается лейкемическая трансформация первичного миелофиброза, особенно при наличии высокого процента миелоидных предшественников, высокого лейкоцитоза, хромосомных аберраций.

В то же время показано, что у спленэктомированных пациентов быстрее наступает гематологическое восстановление после траснплантации костного мозга. Выраженная портальная гипер-тензия, в особенности осложненная кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, резко ухудшает прогноз заболевания. Благоприятный эффект спленэктомии наблюдается только при ретроградной портальной гипертензии. У большинства пациентов портальная гипертензия обусловлена внутрипеченочной обструкцией. Методом выбора в этой ситуации является наложение спленоренального или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта с целью декомпрессии портальной системы.

Альтернативой спленэктомии у резистентных к химиотерапии пациентов, а также у ослабленных больных, которые не могут перенести спленэктпервичного миелофиброза-мию или химиотерапию, является лучевая терапия на область селезенки в низких дозах (0,15-1 Гр ежедневно иличерез день до суммарной дозы 2,5-3 Гр). Длительность ответа обычно не превышает 3-4 мес, поэтому такая терапия рассматривается как временная мера. Лучевая терапия также подходит для воздействия на экстрамедуллярные очаги гемопоэза: при компрессии спинного мозга, лимфаденопатии, плевральном выпоте, асците, поражениях кожи и других тканей (по 1-5 Гр, 5-10 фракций).

Легочная гипертензия, ассоциированная с первичным миелофиброзом, проявляется неадекватной одышкой при нагрузке, периферическими отеками, повышением систолического давления в легочной артерии при эхокардиографии, повышенным накоплением технеция (коллоидная сера, меченная технецием-99m) в легких при сцинтиграфии. При этом другие причины гипертензии исключены (тромбоэмболия, инфекция, хронические воспалительные процессы в легких). В случае ПМФ-обусловленной легочной гипертензии проводится разовое облучение всей поверхности легких в дозе 1 Гр, даже при отсутствии накопления технеция в легких. Боли в конечностях также могут эффективно лечиться лучевой терапией в дозе 1-4 Гр. При рефрактерной к химиотерапии спленоили гепатомегалии лучевая терапия в дозе 1 Гр (5-10 фракций) через 3-6 мес приводит к уменьшению размеров органа.

Однако это лечение часто ассоциировано с тяжелой и временами затянувшейся панцитопенией и лучше всего подходит для тех пациентов, кто не является кандидатом для спленэктомии или не подходит для включения в клиническое исследование.В настоящее время продолжает накапливаться опыт трансплантации гемопоэтических стволовых клеток - единственного радикального метода лечения, который может быть применен у больных первичным миелофиброзом. Возможность применения метода уже не ограничивается возрастом моложе 45-50 лет, так как разрабатываются новые редуцированные режимы кондиционирования, позволяющие проводить трансплантацию гемопоэтичесских стволовых клеток и в более старшем возрасте.

Наиболее эффективной при первичном миелофиброзе является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, после которой удается отметить регрессию фиброза. Полной ремиссии удавалось достичь и при инфузии донорских лимфоцитов после безуспешной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток наблюдается эффект «трансплантат против фиброза» с обратным развитием фиброза костного мозга. Однако этот вид лечения сопряжен с большой посттрансплантационной смертностью: 27% в 1-й год и 35% в течение 5 лет; для неродственных доноров - еще больше: 43% в 1-й год и 50% в течение 5 лет. Такой подход не может быть рекомендован для пациентов как с низким риском, так и для имеющих промежуточный или даже высокий риск, кроме небольшой когорты молодых больных с высоким и очень высоким риском (до 50 лет), которые могут перенести полнодозовое кондиционирование.

Роль JAK2-ингибиторов в лечении первичного миелофиброза
В результате выявления мутации JAK2 и лучшего понимания молекулярного патогенеза миелопролиферативных заболеваний появились новые подходы к лечению первичного миелофиброза. Предполагалось, что JAK2-ингибиторы, по аналогии с успехом применения иматиниба при хроническом миелолейкозе, могут оказаться полезными в получении ремиссии или длительной хронической фазы заболевания благодаря возможности селективной супрессии клональной миелопролиферации как ведущего механизма первичного миелофиброза. В настоящее время руксолитиниб (ранее INCB18424) - первый селективный JAK2-ингибитор (а также ингибиторJAK/STAT-сигнального пути как передатчика сигнала и активатора транскрипции) для перорального приема.

С 2011 г. руксолитиниб официально разрешен для лечения пациентов с первичным миелофиброзом и предлеченных больных с постполицитемическим и посттромбоцитемическим миелофиброзом на основе результатов двух клинических рандомизированных исследований: преимущество руксолитиниба в сравнении с плацебо в COMFORT-1 и в сравнении с лучшей доступной терапией или ее отсутствием - в COMFORT-2. Эти исследования показали, что руксолитиниб уменьшает два основных проявления ПМФ: органомегалию (селезенки и печени) и конституциональные симптомы. У 44% пациентов наблюдалось уменьшение селезенки (≥50% исходного) по данным пальпации к 3-му месяцу, при этом улучшение сохранялось к 12-му месяцу более чем у 70% пациентов. В исследовании COMFORT-2 к 48-й неделе лечения у 28,5% больных, получавших руксолитиниб, наблюдалось уменьшение объема селезенки как минимум на 35% по данным магнитно-резонансной томографии (или компьютерной томографии ) с сохранением ответа у 80% пациентов после медианы наблюдения в 12 мес, в то время как в группе, получавших лучшую доступную терапию, ни у кого не было достигнуто данного показателя.

Эффект препарата не зависел от пола, возраста, наличия мутации JAK2V617F, категории риска IPSS, исходного размера селезенки, подтипа первичного миелофиброза и начальной дозы руксолитиниба (15 или 20 мг 2 раза в сутки). У большинства больных наблюдалось, как минимум, 50% улучшение со стороны конституциональных симптомов, что совпадало с уменьшением провоспалительных цитокинов ИЛ-1RA, ИЛ-6, TNFα, М1Р-1β. У 14% пациентов, нуждавшихся в переливаниях эритроцитной массы, в результате лечения руксолитинибом потребность в них исчезла. Отмечено также уменьшение неприятных ощущений в животе, чувства раннего насыщения, ночной потливости, зуда и костно-мышечной боли.

Лечение руксолитинибом способствовало значительному улучшению качества жизни пациентов. Последние данные показывают, что руксолитиниб также может увеличивать продолжительность жизни больных с поздней стадией первичного миелофиброза, а риск смерти в течение 3 лет был достоверно снижен на 52% у пациентов, получавших руксолитиниб в сравнении с контрольной группой. При этом подавление аллельной нагрузки JAK2V617F было статистически незначимым, о значительном изменении миелофиброза или числа циркулирующих бластных клеток не сообщалось.

Наиболее частыми побочными эффектами были тромбоцитопения и анемия, которые исчезали после снижении дозы или временного прекращения приема руксолитиниба, и только в единичных случаях приводили к полной отмене терапии этим препаратом. У отдельных пациентов после перерыва в лечении или отмене руксолитини-ба отмечался воспалительный синдром - синдром цитокинового рикошета, а у многих - симптомы, связанные с ПМФ (появление спленомегалии и конституциональных симптомов), поэтому рекомендуется постепенное (в течение 2 нед) снижение дозы препарата перед отменой, не связанной с тромбо-цитопенией. Для профилактики этого ухудшения также рекомендовано назначение глюкокортикоидов в период отмены руксолитиниба. Данных об учащении лейкемической трансформации при лечении руксолитинибом не получено. Руксолитиниб с марта 2013 г. зарегистрирован в России.

Новый JAK2-ингибитор федратиниб также положительно воздействовал на спленомегалию и общие конституциональные симптомы, но без заметного снижения уровня провоспалительных цитокинов. После 6 циклов лечения отмечалось уменьшение селезенки на 45% по критериям IWG, у большинства пациентов с исходным лейкоцитозом и тромбоцитозом наблюдалась нормализация показателей. Слабость уменьшилась в 63% случаев, полностью разрешились чувство раннего насыщения у 56% больных, ночная потливость - у 64%, кашель - у 67% и зуд - в 50% случаев. У 39% пациентов с высокой аллельной нагрузкой отмечалось снижение мутационной нагрузки JAK2V617F более чем на 50% к 12-му месяцу. В то же время имели место намного более выраженные гематологические побочные эффекты III-IV степени: анемия в 35% случаев и тромбоцитопения - в 24%.

Кроме того, на фоне терапии выявлены случаи тяжелого осложнения центральной нервной системы - энцефалопатии Вернике, что в ноябре 2013 г. послужило основанием для прекращения всех клинических исследований этого препарата до выяснения причин.

Исследование еще одного JAK2-ингибитора, CYT387 (момелотиниб) также показало его эффективность в виде уменьшения спленомегалии (на 45%) и общих конституциональных симптомов (почти у всех больных). Особенностью препарата явилось уменьшение анемии, зависящей от трансфузий. Из побочных эффектов нечасто встречалась тромбоцитопения III-IV степени. Другие JAK2-ингибиторы также активно изучают в клинических исследованиях в лечении первичного миелофиброза.

Таким образом, JAK2-ингибиторы у пациентов первичного миелофиброза, в отличие от ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы при ХМЛ, не приводят к полной ремиссии, а также к регрессу миелофиброза, несмотря на способность отдельных препаратов значительно снижать мутационную нагрузку JAK2V617F. Частично это связано с подавлением не только мутированной JAK2-киназы, но и киназы дикого типа, а также активизацией различных коллатеральных сигнальных путей, не полностью зависящих от JAK2-киназы. В то же время JAK2-ингибиторы облегчают и хорошо контролируют основные симптомы болезни, несмотря на то, что некоторые из них имеют выраженные побочные эффекты.

При этом, контролируя симптомы первичного миелофиброза (факторы риска в системах IPSS, DIPSS и DIPSS Plus), в долгосрочной перспективе можно ожидать улучшения выживаемости. Кроме того, контролируя размер селезенки, который не входит в число факторов риска, можно уменьшить частоту сосудистых осложнений, портальной гипертензии, инфекции и гиперспленизма.

Помимо JAK2-ингибиторов, отмечается положительный эффект у пациентов с первичным миелофиброзом и других изучаемых новых препаратов: ингибиторов гистоновой деа-цетилазы (панобиностат, вориностат и гивиностат), PI3K/AKT/mTOR (эверолимус) и белков теплового шока. Ранее предлагавшийся для купирования конституциональных симптомов болезни ингибитор фактора некроза опухолей этанерцепт, как оказалось, способствует лейкемической трансформации первичного миелофиброза, даже у пациентов с низким риском по системе DIPSS Plus.

Кроме воздействия на миелопролиферативный путь развития первичного миелофиброза, изучаются и способы терапии собственно фиброза костного мозга. Из известных методов только аллогенная трансплантация гемопоэтичесских стволовых клеток позволяет добиться обратного развития фиброза. Бисфосфонаты также могут способствовать уменьшению фиброза костного мозга и снижать зависимость от трансфузий в связи с анемией. Среди исследовательских препаратов изучаются моноклональные антитела к трансформирующему фактору роста β фрезо-лимумаб (GC-1008), к LOX-2 протеину (участвует в образовании коллагена) - симтузумаб (GS-6624), ингибиторы авроракиназного пути, что ограничивает мегакариоцитарнозависимый фиброз.

Высокая экспрессия теломеразы позволяет опухолевым клеткам пролиферировать и распространяться длительное время, что способствует опухолевому росту. В настоящее время появился новый высокоэффективный и малотоксичный противоопухолевый исследовательский препарат - ингибитор теломеразы иметелстат, обладающий выраженной антитело-меразной активностью, который способствует достижению молекулярной и морфологической (обратное развитие миелофиброза) ремиссии у значительного количества пациентов с первичным миелофиброзом.

В исследование были включены 22 пациента с высоким и промежуточным-2 риском, из них у 4 (18%) достигнута полная ремиссия (с обратным развитием миелофиброза) в соответствии с пересмотренными критериями ответа, чего ранее не наблюдалось при лечении ни одним препаратом. У 1 больного имела место частичная ремиссия, клиническое улучшение (с уменьшением размеров селезенки и выраженности анемии) - у 4 (18%), полная молекулярная ремиссия - у 2 больных.

В целом, направление лечения больных с первичныым миелофиброзом выбирается исходя из группы риска - от стратегии «наблюдай и жди» при низком риске до интенсивного лечения, включая аллотрансплантацию периферических стволовых гемопоэтических клеток для кандидатов с высоким и очень высоким риском, и исследовательские препараты (предпочтительно в рамках клинического исследования). Новые исследовательские препараты активно занимают свое место в терапии первичного миелофиброза, особенно в группе некандидатов для алло-трансплантации периферических стволовых гемопоэтических клеток с выраженной клинической симптоматикой в фибротической фазе заболевания, где традиционно большая роль отводилась терапии поддержки (в основном, гемокомпонентной).



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти