MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Системный мастоцитоз с эозинофилией

фото Системный мастоцитоз с эозинофилией
Системный мастоцитоз - редкое клонально обусловленное заболевание, характеризующееся повышением количества тучных клеток в костном мозге и/или других внекожных органах. Он характеризуется пролиферацией морфологически и иммунофенотипически измененных тучных клеток, расположенных в многофокусных компактных клеточных кластерах в одном или более внекожных органах. Выделяют индолентный системный мастоцитоз, агрессивный системный мастоцитоз, системный мастоцитоз, ассоциированный с другим клональным гематологическим нетучноклеточным заболеванием и тучноклеточный лейкоз. Согласно ВОЗ-критериям, для диагностики системного мастоцитоза требуется наличие или одного большого критерия - мультифокальных плотных инфильтратов тучных клеток (15 или более тучных клеток в кластере) в костном мозге, или других внекожных органах - и одного малого критерия, или трех малых критериев.

К малым критериям относятся:
1) при биопсии в костном мозге или внекожных тканях >25% тучных клеток имеют веретенообразную форму или атипичную морфологию, или из всех тучных клеток аспирата костного мозга >25% являются незрелыми или атипичными;
2) выявление активирующей точечной мутации в кодоне 816 гена KIT в костном мозге, крови или другом внекожном пораженном органе;
3) тучные клетки в костном мозге, крови или поврежденных тканях экспрессируют CD2 и/или CD25 помимо маркеров нормальных тучных клеток;
4) уровень сывороточной общей триптазы постоянно превышает 20 нг/мл (если это не связано с кло-нальным миелоидным заболеванием).

Мутация в гене семейства рецептора тирозинкиназы KIT в клетках костного мозга обнаруживается у 70-93% больных с системным мастоцитозом, в крови она выявляется редко, в основном, при развитии тучноклеточного лейкоза.


У детей также редко обнаруживается D816VKIT, возможно, в связи с тем, что у них чаще имеет место локализованный мастоцитоз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ
ХЭЛ проявляется мультисистемными расстройствами. Всегда вовлекается кровь и костный мозг. Инфильтрация тканей эозинофилами и освобождение цитокинов и гуморальных факторов из эозинофильных гранул приводят к повреждению многих органов, таких как сердце, легкие, центральная нервная система, кожа и желудочно-кишечный тракт. Сплено- и гепатомегалия, анемия и тромбоцитопения часто встречаются при ХЭЛ. Эти клинические данные более характерны для больных гиперэозинофильным синдромом с мутацией F/P. Однако нередко у больных гиперэозинофильным синдромом даже без вышеперечисленных симптомов впоследствии, иногда спустя много лет, развиваются клональные цитогенетические аномалии, острый миелобластный лейкоз или опухоль мягких тканей, субстратом которой являются миелобласты. В этой группе пациентов наиболее вероятно, что заболевание, изначально определяемое как идиопатический гиперэозинофильным синдромом, является ранним проявлением ХЭЛ.

У 10% пациентов эозинофилия протекает бессимптомно и выявляется случайно при исследовании анализа крови.


При этом не существует прямой связи между количеством эозинофилов и тяжестью клинических проявлений. Это важно для оценки тяжести состояния и определения тактики дальнейшего обследования. Важным может быть определение маркеров дегранулированных эозинофилов, а не их общего количества. У других больных постоянными симптомами являются конституциональные, такие как лихорадка, общая слабость, а также кашель, мышечные боли, зуд, диарея, сосудистый отек (ангиоэдема). Отмечают также периодическое (через несколько месяцев) содружественное повышение количества лейкоцитов крови, тромбоцитов и уровня гемоглобина, а также размеров селезенки в случае развития ХЭЛ.

Наиболее серьезные клинические проявления связаны с эндомиокардиальным фиброзом с последующим развитием инфаркта миокарда, левоили правожелудочковой недостаточности и рестриктивной кардиомиопатии. Образование рубцов на митральном и трехстворчатом клапанах ведет к регургитации и формированию внутрисердечных тромбов, которые могут превращаться в эмболы. Другими частыми признаками повреждающего действия гиперэозинофилии являюются периферическая нейропатия, дисфункция центральной нервной системы, легочные расстройства, связанные с инфильтрацией, ревматоидные проявления.

Системный мастоцитоз одинаково часто встречается у мужчин и женщин.


Клиническая картина системного мастоцитоза очень вариабельна - от изолированного поражения костного мозга с минимальными симптомами до внезапного фатального тучноклеточного лейкоза. Признаки и симптомы связаны с инфильтрацией тканей тучными клетками и освобождением ими медиаторов (например, на фоне приема алкоголя, ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, контакта с водой, при укусах насекомых и др.). Классические проявления системного мастоцитоза включают пигментную крапивницу, внезапное покраснение кожи, особенно лица и верхней части туловища, боли в животе, диарею, гепатосплено-мегалию, лимфаденопатию, астмоподобные приступы, анафилаксию и боли в костях. У половины пациентов обычны также общие конституциональные симптомы: слабость, потеря массы тела, лихорадка и ночная потливость.

При дифференциальной диагностике гиперэози-нофилий важно исключить все причины реактивной эозинофилии, такие как паразитарные инвазии и аллергии, поражения легких при синдроме Леффлера, коллагенозы, некоторые заболевания кожи, такие как ангиолимфоидная гиперплазия и болезнь Кимура (доброкачественная опухоль - эозинофильная гиперпластическая лимфогранулема, встречающаяся на Дальнем Востоке и в Восточной Азии и характеризующаяся пролиферацией сосудов, эозинофильным инфильтратом с локализацией преимущественно в околоушной области, регионарным лимфаденитом и повышением уровня сывороточного IgE). Кроме этого, следует исключить гематологические опухоли, такие, как Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз, а также системный мастоцитоз и миелопроли-феративные заболевания, связанные с повышенным выделением ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5 или ГМ-КСФ, вторичные эозинофилии, которые могут мимикрировать ХЭЛ или гиперэозинофильный синдром. Следует отметить, что ХЭЛ может возникать и протекать независимо от сопутствующих опухолевых заболеваний.

ОБСЛЕДОВАНИЕ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Для выявления эозинофильных повреждений органов-мишеней всем первичным пациентам с эозинофилией показаны электрокардиограмма, эхокардиография, уровень тропонина, функциональные тесты для оценки легких, биопсия тканей по показаниям. Также всем пациентам показана компьютерная томография для выявления лимфаденопатии и гепатоспленомегалии.

У больных гиперэозинофильным синдромом самой важной чертой является эози-нофилия крови, наиболее часто представленная зрелыми эозинофилами с небольшим количеством эозинофильных миелоцитов или промиелоцитов. Может встречаться целый спектр аномалий эозинофилов, включая скудную грануляцию, вакуолизацию цитоплазмы, гиперили гипосегментацию ядер и увеличенный размер клеток. Эти изменения могут выявляться как в случае реактивной, так и неопластической эозинофилии, и поэтому они не очень помогают в разграничении ХЭЛ и гиперэозинофильный синдром.

Нейтрофилия часто сопутствует эозинофилии, а в некоторых случаях имеется моно-цитоз. Возможна также легкая базофилия. Бласты в крови определяются редко, если вообще бывают. Возможны анемия, тромбоцитопения или тромбоцитоз. Иногда встречаются каплевидные и ядросодержащие эритроциты. В крови может быть повышение уровня витамина В12, IgE, а также щелочная фосфотаза нейтрофилов. Повышенный уровень в сыворотке крови триптазы (продукт тучных клеток) позволяет идентифицировать подтип F/P-позитивных больных гиперэозинофильным синдромом, связанный с тканевым фиброзом, плохим прогнозом, а также наличием ответа на лечение иматинибом.

Выявление патологического гена F/P невозможно с помощью стандартной цитогенетики, для этого используют РТ-ПЦР или FISH, в то время как слитные гены PDGFRB (транслокации 5q33), FGFR1 (транслокации 8p11.2) и PDGFRA (транслокации 4q12) часто определяются при цитогенетическом исследовании костного мозга. Если соответствующий анализ недоступен, то наличие патологического гена F/P предполагается при Рh'-негативном МПЗ с клинико-гематологическими признаками ХЭЛ, ассоциированным со спленомегалией, выраженным повышением сывороточного витамина В12, повышением сывороточной триптазы, анемией и/или тромбоцитопенией, повышенной клеточностью костного мозга, миелофиброзом и повышением количества веретенообразных тучных клеток в костном мозге более 25%.

При подозрении на гиперэозинофильный синдром необходимо иммунофенотипирование Т-лимфоцитов, выявление реаранжировки гена Т-клеточного рецептора и повышение уровня ИЛ-5 в крови.

У пациентов с гиперэозинофилией и миелоидны-ми/лимфоидными неоплазиями с реаранжировкой PDGFRA/B и FGFR1 при стандартном кариотипирова-нии могут быть выявлены 9p24 (образуется слитный ген PCM1-JAK2) и 13q12 (появление слитного гена ETV6-FLT3).КМ гиперклеточный за счет эозинофильной пролиферации. В большинстве случаев созревание эозинофилов правильное, без диспропорционального роста бластов. Часто присутствуют кристаллы Шарко-Лейдена. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз обычно в норме. В некоторых случаях может встречаться фиброз КМ.

Цитохимически эозинофилы демонстрируют цианид-резистентную миелопероксидазную активность. Содержание пероксидазы эозинофилов у больных ХЭЛ и гиперэозинофильным синдромом обычно в норме. Нафтол ASD хлорацетатэстераза в норме не определяется в эозинофилах, и ее наличие может свидетельствовать о неопластической природе эозинофилов. Не выявлено специфических иммунофенотипических признаков ХЭЛ или гиперэозинофильного синдрома.

В большинстве тканей можно выявить эозинофильную инфильтрацию, а зачастую и кристаллы Шарко-Лейдена. Обычной находкой является и фиброз, вызванный дегрануляцией эозинофилов с высвобождением эозинофильных основных и катионных протеинов.

При системном мастоцитозе гиперэозинофилия ≥1,5х109/л в периферической крови выявляется до 15% у F/P-негативных пациентов и до 50% у D816VKIT-позитивных больных с тучноклеточным лейкозом. Выявление мутации F/Р исключает системный мастоцитоз, поскольку в соответствии с ВОЗ-классификацией пациенты с этим нарушением имеют миелоидную неоплазию с эозинофилией, ассоциированной с перестройкой PDGFRA. Мутация D816VKIT выявляется методом РТ-ПЦР.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
При умеренной эозинофилии и отсутствии органных поражений и признаков клональности заболевания можно не проводить никакого лечения, а осуществлять наблюдение за больным и проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза, а также мониторировать уровень тропонина в сыворотке крови и динамику эхокардиографии. Наличие гиперэозинофилии более 30х109/л и органных поражений требует начала лечения. В связи с новыми генетическими данными появилась возможность проведения в отдельных случаях таргетной терапии.

Пациенты с ХЭЛ, неспецифицированным, без дополнительных указаний (по критериям ВОЗ), встречаются чрезвычайно редко, а их заболевание имеет тенденцию к агрессивному течению и резистентности к лечению. Эффективными оказались препараты интерферона альфа в монотерапии или комбинации с другими препаратами. Имеются случаи успешного лечения ХЭЛ с полной гематологической ремиссией после 2 лет терапии интерфероном альфа. Иматиниб недостаточно эффективен у этих пациентов. У небольшой части пациентов с хроническим эозинофильным лейкозом, неспецифицированным, без дополнительных указаний и наличием PCM1-JAK2 или JAK2V617F эффективен JAK2-ингибитор руксолитиниб с достижением полной клинической ремиссии с регрессией анемии, эозинофильного лейкоцитоза, спленомегалии и фиброза костного мозга, уменьшением тромбоцитопении и восстановлением поликлонального гемопоэза. Наиболее рациональным подходом для большинства больных хроническим эозинофильным лейкозом, неспецифицированным, без дополнительных указаний, в настоящее время остается аллогенная трансплантация костного мозга.

Глюкокортикоиды являются основой терапии пациентов с гиперэозинофильным синдромом, который в большинстве случаев не может быть отнесен к F/Р-позитивному гиперэозинофильному синдрому. Лечение пероральным преднизолоном обычно начинается с 1 мг/кг в день в течение 1-2 нед, после чего дозу начинают медленно отменять в течение 2-3 мес. Полный или частичный ответ отмечен у 85% больных в течение 1 мес терапии. По литературным данным, поддерживающая терапия в средней дозе 10 мг/сут может длиться от 2 мес до 20 лет. Если симптомы возобновляются на дозе преднизолона более чем 10 мг/день, показано начало терапии либо гидроксимочевиной (начиная с 500 мг 2 раза в сутки), либо интерфероном альфа (начиная с 1 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) - как в монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами. Также могут быть эффективны винкристин, циклофосфамид, этопозид, кладрибин (включая комбинацию с цитарабином) и циклоспорин А.

Больные гиперэозинофильным синдромом и патологической мутацией F/Р являются высокочувствительными к иматинибу, поскольку он может избирательно поражать патологическую тирозинкиназу, образующуюся в связи с функционированием слитного гена. Выявление F/Р-мутации при гиперэозинофильном синдроме является показанием к началу лечения иматинибом. При этом он показывает выраженную эффективность (приводит к цитогенетической ремиссии) в относительно небольшой дозе - от 100 до 400 мг/сут. Эффект развивается быстро с нормализацией эозинофилов через 1 нед и исчезновением симптомов через 1 мес. В качестве поддерживающей терапии показан прием 100 мг иматиниба в неделю, так как полная отмена препарата может быть ассоциирована с клинико-молекулярным рецидивом. При наличии миокардита клиническое течение регрессирует медленнее, что требует дополнительного назначения стероидов.

Более того, наличие признаков вовлечения миокарда при начале лечения F/Р-позитивных больных (положительный тропониновый тест, эхокардиографические признаки) может быть связано с развитием иматинибиндуцированного кардиогенного шока, поэтому в этих случаях также следует параллельно назначать глюкокортикоиды (1 мг/кг в сутки) в течение 1-2 нед терапии иматинибом. У F/Р-позитивных пациентов с резистентностью к иматинибу может быть эффективным назначение препаратов интерферона альфа или других ингибиторов тирозинкиназы (нилотиниб, сорафениб) - при выявлении мутации T674I. Представитель третьего поколения тирозинкиназных ингибиторов понатиниб эффективен в случае F/Р-позитивного гиперэозинофильного синдрома и мутаций T674I и D842V.

При F/Р-позитивном гиперэозинофильном синдроме возможно также назначение гидроксимочевины (до 2 г/сут), однако у больных с небольшой эозинофилией этот препарат рекомендуется принимать не более чем 2 нед (чтобы избежать токсичности), если эффект от лечения за этот срок не достигается. Другие цитостатики, используемые для борьбы с избыточной клеточной продукцией при стероидрезистентном течении гиперэозинофильного синдрома, в последнее время применяют все реже. Резистентность к иматинибу, препаратам интерферона альфа или другим ингибиторам тирозинкиназ является показанием к аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с F/Р-позитивным гиперэозинофильным синдромом. Больные с F/Р-негативным гиперэозинофильным синдромом могут наблюдаться до появления симптоматики, после чего назначается преднизолон (или другие цитостатики при его неэффективности).

Иматиниб может быть эффективным и при миелоидных неоплазиях, ассоциированных с перестройкой PDGFRB, однако доза препарата должна быть 400800 мг/сут. При резистентности к иматинибу также в части случаев эффективен интерферон альфа.

Миелоидные неоплазии, ассоциированные с перестройкой FGFR1 (8p11 миелопролиферативный синдром), имеют агрессивное течение (миелопролиферация с гиперэозинофилией, лимфаденопатией и высокой частотой Т-клеточной лимфобластной лимфомы с прогрессией в острый миелобластный лейкоз). У пациентов с различными слитными киназами FGFR1 эффективен понатиниб. При выявлении слитных генов PCM1-JAK2 и/или ETV6-FLT3 могут быть использованы малые молекулярные ингибиторы: анти-JAK2 ингибиторы и анти-FLT3 ингибиторы для этой категории больных. Отдельные пациенты, у которых выявлен слитный ген ZNF198 - FGFR1, отвечают на исследовательский препарат мидостаурин (PKC412) с достижением гематологической и цитогенетической ремиссии. Несмотря на это, для большинства пациентов с перестройкой FGFR1 требуется ранняя интенсивная комбинированная химиотерапия (например, Hyper-CVAD) с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток.

Для гиперэозинофильного синдрома характерен, как правило, эффект от преднизолона (или, в некоторых случаях, отсутствие эффекта, что связано с отсутствием экспрессии глюкокортикоидного рецептора на эозинофилах). Препарат рекомендуется перорально в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки, а если нет угрожающих жизни эозинофильных осложнений - то и в меньшей, в среднем - 40 мг/сут, с последующим снижением и переходом на поддерживающую дозу в 10 мг/сут. Выраженную клиническую эффективность у больных с гиперэозинофильным синдромом показало моноклональное антитело к ИЛ-5 - меполизумаб по 750 мг внутривенно каждые 4 нед. Меполизумаб эффективен и у многих других больных гиперэозинофильным синдромом без повышения ИЛ-5, в том числе и F/P-негативных. Однако ответ после терапии меполизумабом недлительный, после окончания терапии рецидив заболевания возникает в течение 1-3 мес. У части больных с гиперэозинофильным синдромом может быть эффективно применение иматиниба в относительно большой дозе.

В других случаях эффективны иммуномодуляторы, нарушающие продукцию цитокинов Th2-лимфоцитами и пролиферацию патологических Т-клеток - интерферон альфа, циклоспорин, внутривенный иммуноглобулин. Низкая доза гидроксимочевины (500 мг/сут) потенцирует эффект интерферона альфа и не усиливает его токсичность. Также возможно применение кладрибина и анти-CD52 антитела алемтузумаба, хотя последний обладает значительной токсичностью и умеренным эффектом.Применение иматиниба при F/P-негативном системном мастоцитозе малоэффективно (менее 20% ответов), особенно в присутствии мутации D816VKIT. В некоторых случаях встречается редкая мутация KIT (Phe522Cys KIT), при которой иматиниб эффективен. В одном исследовании дазатиниб показал несколько лучшую эффективность, чем иматиниб.

Трансплантация костного мозга при продвинутом рефрактерном системном мастоцитозе малоэффективна. Наиболее эффективны при системном мастоцитозе препараты интерферона альфа (ответ в 53% случаев) и кладрибина (ответ в 55%). Многообещающим является исследовательский мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор мидостаурин (PKC412), который ингибирует как дикий тип KIT, так и мутантный (D816VKIT), и показал высокую эффективность в лечении продвинутых случаев с системным мастоцитозом: снижение сывороточной триптазы и опухолевой массы тучных клеток в костном мозге отмечено в 40-50% случаев. Возможно проведение аллогенной трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток.

Случаи с идиопатическим или семейным гиперэозинофильным синдроме требуют лечения только в случае симптоматического течения с повреждением органов и систем.

Плазмаферез или лейкаферез малоэффективны в контроле эозинофилии. У некоторых пациентов с выраженной спленомегалией с признаками гиперспленизма, сдавления окружающих органов и болью на фоне инфарктов селезенки возможна спленэктомия, однако после этого может продолжаться рост количества эозинофилов. В случае появления патологии клапанов сердца может быть показано хирургическое лечение с протезированием. В редких случаях проводят тромбэктомию или эндомиокардэктомию. Поддерживающие мероприятия включают антикоагулянтную терапию в случае тромботических осложнений и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, которые иногда наблюдаются.

ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА
У больных с гиперэозинофилиями выживаемость достаточно вариабельна. В некоторых исследованиях, куда были включены пациенты гиперэозинофильного синдрома, а также с вероятным ХЭЛ, 5-летняя общая выживаемость достигала 80%. При продвинутом системного масцитоза прогноз, как правило, плохой. Выраженная спленомегалия, а также выявление бластов в крови или увеличение бластов в костный мозг, цитогенетические аномалии [особенно t(8;13) и родственные] и диспластические признаки в других миелоидных линиях являются неблагоприятными прогностическими факторами.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти