MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Критерии эффективности терапии хронического миелолейкоза

Целью терапии хронического миелолейкоза является достижение полной клинико-гематологической, полной цитогенетической ремиссии и большого молекулярного ответа.

Молекулярный ответ. Для определения минимальной остаточной болезни используют методику количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени. Чувствительность этого метода составляет 1:1000-1:100 000. Результат выражают по отношению к уровню экспрессии контрольного гена: в форме соотношения BCR-ABL/ контрольный ген. В качестве контрольного используют гены ABL, BCR, B2M. Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL-транскрипт выявить не удается.

Большой молекулярный ответ - снижение уровня BCR-ABL-транскрипта в 1000 раз (менее 0,1% исходного уровня или на 3 log и более) по сравнению со стандартизированным базальным уровнем (начальным уровнем экспрессии BCR-ABL-транскрипта до начала терапии).

Исторически важным событием в терапии хронического миелобластного лейкоза стал синтез производного дисульфоновой кислоты - 1,4-диметансульфонилоксибутана и внедрение его в клиническую практику.


Препарат бусульфан известен под различными названиями: в Англии - милеран, во Франции - мизульфан, в США - бусульфан, в нашей стране - миелосан. Бусульфан относится к алкилирующим препаратам. Цитостатическое действие препаратов этой группы основано на реакции алкилирования, т. е. на замещении атома водорода в молекуле белка или нуклеиновой кислоты клетки алкильным радикалом (одновалентный остаток молекулы углеводородов), отщепляемым от молекулы препарата. Соединение алкильной группы с молекулой нуклеиновой кислоты препятствует построению ДНК.

Препарат назначали в дозе от 2 мг 2-3 раза в неделю при невысоком лейкоцитозе (15,0-30,0х109/л) и незначительно увеличенной селезенке до 6-8 мг препарата ежедневно при первичном обращении больного с высоким лейкоцитозом (100,0-500,0х109/л и выше) и выраженной спленомегалии.

Помимо самого опасного из возможных последствий миелосанотерапии - развития аплазии костного мозга, наблюдаются свойственные препарату нежелательные явления.


Наиболее частым осложнением является аменорея у женщин и аспермия у мужчин. При длительном приеме бусульфана у части больных появляется темная пигментация кожи, обусловленная отложением меланина, а иногда, помимо пигментации, развивается синдром, напоминающий болезнь Аддисона, обусловленный фиброзом надпочечников.

Лечение бусульфаном, удлиняя хроническую стадию болезни, тем не менее не предотвращает перехода заболевания в стадию акселерации и развитие бластного криза, не позволяет добиться цитогенетического и молекулярного ответа.

У большинства больных, длительно леченных бусульфаном, описан фиброз щитовидной и поджелудочной железы, но наиболее опасным является развитие нарастающего фиброза легочной ткани с развитием синдрома, получившего в литературе название бусульфанового легкого. Также отмечается прогрессивно увеличивающийся фиброз костного мозга, в связи с чем сегодня применять бусуль-фан у больных с вновь установленным диагнозом не рекомендуется.

В 1966 г. появилось первое сообщение о применении при лечении хронического миелобластного лейкоза гидроксимочевины. Эффект препарата основан на том, что гидроксимочевина является ингибитором рибонуклеотидазы - фермента, необходимого для синтеза ДНК. В то время как бусульфан действует на ранние гемопоэтические предшественники, что обусловливает длительность его эффекта, гидроксимочевина влияет на более зрелые клетки, обеспечивая быстрое, но кратковременное снижение количества лейкоцитов. Одновременно с уменьшением количества лейкоцитов улучшается и при достижении их нормального количества нормализуется лейкоцитарная формула, параллельно уменьшается селезенка. Даже при назначении больших доз препарата нейтропения никогда не бывает длительной и опасной для жизни. Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг под названием Hydrea (литалир) или Gidroxyurea.

Однако при лечении гидроксимочевиной, как бы рано ни начиналось лечение и как бы интенсивно оно ни проводилось, цитогенетической ремиссии, являющейся единственным шагом к возможному излечению заболевания или хотя бы к получению длительной стойкой полной ремиссии, достичь невозможно. Лечение гидроксимочевиной позволяет удлинить хроническую фазу заболевания, но практически не влияет на продолжительность заболевания в целом.

Сегодня терапию гидроксимочевиной применяют для быстрого снижения объема опухолевой массы перед применением других, более современных методов терапии. Схема применения гидроксимочевины: доза препарата определяется с учетом массы тела больного; при лейкоцитозе >100х109/л гидроксимочевина назначается в дозе 50 мг/кг ежедневно.

До современной эры ингибиторов тирозинкиназы предпринимались попытки улучшить результаты терапии с помощью комбинации ИФНа с цитостатическими препаратами. Так как цитозин-арабинозид (Аra-С) подавляет рост Ph-позитивных клеток в большей степени, чем нормальных гемопоэтических клеток, в поздней хронической стадии и в стадии акселерации хронического миелобластного лейкоза было предпринято лечение больных комбинацией малых доз Ага-С и ИФНа. Трехлетняя выживаемость от начала указанной терапии при комбинированном лечении составила 75%, в то время как среди леченных только ИФНа - 48%. В 1993 г. F. Guilhot и соавт. впервые сообщили о лечении комбинацией Аra-С и ИФНа ранее не леченных больных хроническим миелобластным лейкозом. Малые дозы Аra-С (10 мг/м2х2 раза в день) вводятся подкожно, в течение 10 дней подряд каждого месяца (перерыв между курсами - не менее 20 дней). Ага-С, будучи подключенным в схему лечения, должен применяться не менее 12 мес.Сегодня цитозин-арабинозид применяется в качестве монотерапии, а также в сочетании с ИФНа, гидроксимочевиной у больных в фазе акселерации и бластного криза при неэффективности терапии ингибиторов типичной тирозинкиназы и невозможности выполнения алло-ТГСК.

Радикально изменить прогноз у больных хроническим миелолейкозом позволило появление новой группы препаратов - ингибиторов атипичной тирозинкиназы. Ингибитор тирозинкиназы иматиниб является эффективным препаратом, который стал стандартом в лечении хронического миелобластного лейкоза. Механизм действия иматиниба заключается в блокировании активности белка р210BCR-ABL-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе хронического миелобластного лейкоза. Молекула иматиниба по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственному за фосфорилирова-ние многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, иматиниб нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза в клетках, содержащих BCR-ABL-тирозинкиназу, и их гибели.

ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕРАПИИ ИМАТИНИБОМ
Степень токсичности обычно определяют согласно критериям Национального института рака США.

Гематологическая токсичность при терапии имати-нибом проявляется анемией различной степени тяжести, тромбоцитопенией (1-я степень: <нижняя граница нормы, >75х109/л; 2-я степень: <75-50х109/л; 3-я степень: <50-25х109/л; 4-я степень <25х109/л) с развитием геморрагических осложнений, нейтропенией (1-я степень: 1,5х109/л <абсолютное число нейтрофи-лов <нижняя граница нормы; 2-я степень: абсолютное число нейтрофилов <1,5-1,0х109/л; 3-я степень: абсолютное число нейтрофилов <1,0-0,5х109/л; 4-я степень: абсолютное число нейтрофилов <0,5х109/л) с развитием инфекционных осложнений.

Негематологические побочные эффекты. Проявления негематологической токсичности в большинстве случаев выражены умеренно (1-2-й степени). Наиболее часто отмечаются задержка жидкости (периорбитальные отеки, поверхностные отеки), диспептический синдром (тошнота, рвота, диарея), прибавка массы тела, кожные высыпания, зуд, боли в мышцах, судороги мышц, головные боли, головокружение. Тяжелые токсические осложнения 3-4-й степени встречаются редко (менее 1%) и преимущественно у больных в терминальной стадии заболевания.

Перерывы в терапии иматинибом и коррекция доз возможны только при наличии токсичности 3-4-й степени, возобновляется терапия при снижении степени токсичности до 2 и менее. Следует помнить о том, что терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови достигается при дозе 300 мг в сутки, в связи с чем прием менее 300 мг в сутки нецелесообразен. При количестве гранулоцитов менее 1,0-1,5х109/л и тромбоцитов менее 50х109/л рекомендовано сделать перерыв в приеме препарата до купирования осложнений (повышение количества гранулоцитов более 1,5х109/л и тромбоцитов более 75х 109/л) и возобновить лечение в прежней дозе, если прошло менее 14 дней с момента отмены препарата, или в сниженной дозе (но не ниже 300 мг в сутки), если осложнение случилось повторно или с момента отмены прошло более 14 дней.

В фазе акселерации и терминальной фазе нейтро-пения 3-4-й степени и тромбоцитопения встречаются чаще, чем в хронической стадии. Это обусловлено как более глубоким поражением гемопоэза в этой фазе заболевания, так и терапевтическим подходом, предполагающим более активное воздействие на кроветворение. Развитие цитопении может возникнуть в любые сроки, однако чаще на 2-4-й неделе от начала терапии.

При анемии любой степени тяжести необходимо исключить другие причины анемий, не связанных с терапией иматинибом (дефицит железа, витамина В12/фолиевой кислоты, гемолиз, анемию хронических заболеваний). Перерывы в лечении не рекомендованы, при необходимости применяются гемотрансфузии, эритропоэтина.

При развитии побочных негематологических осложнений 1-й степени проводят симптоматическую терапию, 2-й степени - отменяют иматиниб до их купирования, далее возобновляют прием иматиниба в прежней дозе, если длительность менее 2 нед, и в дозе 300 мг в хронической фазе и 400 мг в фазе акселерации, если длительность побочных эффектов составила более 2 нед. При токсичности 3-4-й степени - отменяют иматиниб до уменьшения выраженности побочных эффектов до 1-й степени или их купирования, а далее возобновляют в сниженной дозе (соответственно стадии заболевания).

Длительный прием препарата в субтерапевтических дозах (300 мг) может способствовать появлению резистентных клонов, поэтому после купирования осложнений, при отсутствии повторных эпизодов токсичности целесообразно вернуться к исходной дозе иматиниба (400-600 мг). При возрастании длительности терапии количество осложнений, как правило, уменьшается.

Следует отметить, что непереносимость терапии иматинибом диагностируется только в ограниченных случаях:
а) у больных с рецидивирующей токсичностью 3-4-й степени;
б) у пациентов с длительной (>1 мес) токсичностью 2-й степени, если несмотря на адекватную сопроводительную терапию по поводу нежелательных явлений, а также периодически достигаемое снижение уровня токсичности <2-й степени, у больных отмечаются вынужденные длительные перерывы в лечении и снижение доз иматиниба.

Биодоступность, метаболизм и взаимодействие иматиниба с другими препаратами. При приеме внутрь иматиниб быстро всасывается, биодоступность составляет 97%. Максимум концентрации в плазме наблюдается через 1-2 ч после приема. Время полувыведения 18-22 ч, что позволяет его принимать 1 раз в сутки. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р450. Заболевания печени, приводящие к нарушению ее функции, одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450 могут приводить к изменению его концентрации, что следует учитывать в клинической практике.

Иматиниб может удлинять интервал Q-T, не рекомендовано его применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала Q-T.

Как показали результаты международных клинических испытаний, применение новых высокоэффективных ингибиторов тирозинкиназ второго поколения (ИТК 2) позволяет добиться большего процента оптимальных ответов у первичных больных, дает шанс значительно улучшить прогноз у больных хроническим миелобластным лейкозом с резистентностью и непереносимостью к иматинибу. Данные препараты нилотиниб и дазатиниб зарегистрированы в Российской Федерации в 2008 г. Нилотиниб и дазатиниб - препараты выбора второй линии при неудаче или непереносимости терапии иматинибом, они активны в отношении большинства мутантных типов онко-белка BCR-ABL (за исключением мутации T315I).

Относительные противопоказания к терапии нилотинибом:
1) активный панкреатит в анамнезе (на фоне терапии возможно развитие панкреатита, повышение уровня амилазы, липазы);2) декомпенсированный сахарный диабет (на фоне терапии часто возникает гипергликемия).

Относительные противопоказания к терапии дазатинибом:
1) хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма стенки грудной клетки (повышение частоты развития плевральных выпотов при терапии дазатинибом);
2) желудочно-кишечные кровотечения, постоянный прием антиагрегантов (дазатиниб обладает анти-агрегантным эффектом, что может увеличить риск развития кровотечений);
3) артериальная гипертензия;
4) аутоиммунные нарушения (повышение риска развития плевральных выпотов + иммуносупрессивное действие дазатиниба).

Как нилотиниб, так и дазатиниб, необходимо крайне осторожно применять у пациентов с удлиненным интервалом Q-T, сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.

Мутации киназного домена BCR-ABL. При неудаче терапии иматинибом всем больным показано исследование для выявления мутаций киназного домена BCR-ABL: при отсутствии первичного ответа, при потере ранее достигнутого ответа в любое время. Мутации, обусловливающие низкую чувствительность терапии нилотинибом: Y253H, E255K/V, F359V/C. При выявлении этих мутаций предпочтительней терапия дазатинибом. Мутации, обусловливающие низкую чувствительность терапии дазатинибом: F317L, T315A, V299L. При выявлении этих мутаций предпочтительней терапия нилотинибом.

Трансплантация аллогенных гемопоэтиче-ских стволовых клеток. Первые алло-ТГСК проведены в США в 1970-х годах и вплоть до начала XXI века данный метод терапии являлся единственным методом достижения цито-генетического и молекулярного ответа при хроническом миелобластном лейкозе, способным полностью элиминировать из организма лейкемический клон клеток. Эффект алло-ТГСК связан с применением высоких доз цитостатиков и облучения, с воздействием иммунных клеток донора на резидуальные лейкемические клетки пациента (реакция «трансплантат против лейкоза»).

Однако, несмотря на эффективность алло-ТГСК, применение этого метода при хроническом миелобластном лейкозеограничено возрастом пациентов (медиана возраста 45-60 лет), отсутствием HLA-совместимого донора у 60% больных. В целом, трансплантация может быть проведена не более чем 30%.

Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
Атипичный хронический миелоидный лейкоз
Беременность при хроническом миелолейкозе
Истинная полицитемия
Классификация и патогенез миелопролиферативных заболеваний
Лечение пациентов высокого риска азануклеозиды


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти