MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Современные представления о неходжкинских лимфомах

Под неходжкинскими лимфомами понимают разнородную группу злокачественных опухолей лимфатической ткани с конкретными биологическими, морфологическими и клиническими особенностями, а также различным ответом на терапию, прогнозом и выживаемостью больных. В некоторых общих чертах и при отсутствии гигантских клеток Рид-Штернберга эти опухоли похожи на болезнь (лимфому) Ходжкина. В России для определения неходжскинских лимфом дополнительно употребляется термин «лимфосаркомы», впервые предложенный Р. Вирховым в середине XIX в.

В целом на сегодняшний день около половины клинико-морфологических типов неходжскинских лимфом являются потенциально излечимыми заболеваниями. Большинство неходжскинских лимфом происходят из опухолевых аналогов В-лимфоцитов, оставшаяся часть приходится на Т-клеточные и очень малая часть - на НК-клеточные опухоли.


Несмотря на разнообразие клеточной природы этих опухолей, имеется очень много клинических и морфологических признаков, общих для всех лимфом. Прежде всего это характерная локализация - в лимфатических узлах, костном мозге, крови и селезенке. И хотя часто первоисточником опухоли является другой орган, практически всегда поражаются все или что-либо из перечисленного. Отдельные виды лимфом долгое время способны оставаться относительно локализованными, но следует иметь в виду, что неходжскинские лимфомы являются первично системным заболеванием.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Возраст является наиболее значимым фактором риска развития неходжскинских лимфом: заболеваемость в возрасте 15-20 лет более чем в 10 раз ниже по сравнению с таковой в возрасте старше 75 лет. 90% детских неходжскинских лимфом - лимфома Беркитта, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз или анапластическая крупноклеточная лимфома с Ki-1 иммунофенотипом.

Заболеваемость неходжскинскими лимфомами составляет в среднем 12-15 новых случаев на 100 000 человек в год в США и Европе.


Неходжскинские лимфомы составляют примерно 5% всех злокачественных новообразований и являются пятым по значимости онкологическим заболеванием в развитых странах. При этом отмечается прогрессивное увеличение заболеваемости неходжскинскими лимфомами от 5 до 10% в год во всех странах, где существуют регистры рака. Она выше в развитых странах, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет, и по темпу прироста превышает лимфому Ходжкина. В США эта тенденция опережает все другие злокачественные опухоли.

Неходжскинские лимфомы редко встречаются в Японии, Индии, Сингапуре, весьма распространены в США, Канаде, Африке. Неходжскинские лимфомы несколько чаще встречаются у женщин: среди наиболее частых злокачественных опухолей в США неходжскинских лимфом составляют пятую и шестую часть у женщин и мужчин соответственно. Данные, собранные Национальным институтом рака США по статистике рака, демонстрируют почти двукратный рост заболеваемости в США между 1975 и 2010 гг.

Несмотря на увеличение заболеваемости, смертность постепен-но снижается, увеличивается общая выживаемость. 5-летняя выживаемость заболевших в 1975-1979 гг., была 46,8%, а заболевших в 2005 г. - 71,1%; 10-ти летняя выживаемость пациентов, заболевших в 19751979 гг., составляла 35%, а заболевших в 2000 г. - 56%. В 2014 г. в США количество вновь заболевших неходжскинскими лимфомами оценивается R. Siegel и соавт. в 70 800 больных (4% всех злокачественных новообразований). В 2013 г. в США всего насчитывалось 509 065 пациентов с неходжскинскими лимфомами. Смертность от неходжскинских лимфом составляет 3% всех злокачественных новообразований.

В России, пациентов с лимфо- и ретикулосаркомами в 2005 г. было зарегистрировано 6118, а в 2009 г. - 7390. Распространенность злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной тканей (С81-96, т. е. включая и лимфому Ходжкина, хронический лимфолейкоз, множественную миелому, хронический миелолейкоз и др., кроме острых лейкозов), в 2002 г. составляла 73,7, а в 2012 г. - 117,9 (численность контингента больных на 100 000 населения), согласно данным ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

Результаты наблюдений демонстрируют связь между неходжскинскими лимфомами и различными средовыми, токсическими воздействиями, иммунными дефектами или инфекционными заболеваниями. Можно также отметить расовые преобладания. Отмечаются расовые различия в заболеваемости неходжскинскими лимфомами: белые болеют значительно чаще черных, американцы чаще японцев (независимо от места проживания). Так, наиболее распространенные в развитых странах фолликулярные и диффузные В-крупноклеточные лимфомы примерно в два раза чаще наблюдаются у людей белой расы, в то время как лимфомы из периферических Т-лимфоцитов чаще встречаются у негроидов.В настоящее время определен круг наиболее значимых факторов риска, способствующих развитию неходжскинских лимфом.

Врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния являются одним из главных факторов.

Выявляется отчетливая взаимосвязь дисфункции иммунной системы с частотой развития лимфом при ряде наследственных синдромов: атаксия-телеангиэктазия, синдромы Вискотта-Олдрича, Шедьяка-Хигаси, Кляйнфелтера. У 25% больных с этой патологией развиваются злокачественные новообразования, 50% из них представлены неходжскинские лимфомы. Мальчики с синдромом Дункана (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром) не способны установить соответствующий иммунологический ответ на вирус Эпштейна-Барр. Они развивают фатальный лимфопролиферативный синдром, когда впервые инфицируются. Лимфома возникает при наследственной агаммаглобулинемии Брутона, синдроме Шегрена, семейной микроцефалии, а также наблюдается в семьях с системной красной волчанкой.

Известны случаи высокой частоты лимфом Ходжкина, неходжскинских лимфом и их комбинаций в отдельных семьях. В одной из таких семей неходжскинских лимфом была диагностирована у матери, у всех пяти ее дочерей, одна из которых также имела дочь, больную лимфомой Ходжкина. В данной семье это заболевание, вероятно, наследовалось аутосомно-доминантно. Однако следует подчеркнуть, что семейные лимфомы относительно редки, при этом семейная лимфома Ходжкина встречается чаще в виде семейной неходжкинской лимфомой. Семейные неходжскинские лимфомы возникают чаще у мужчин моложе 40 лет, среди братьев и сестер (80%), без преобладания заболеваний среди близнецов.

У людей, излеченных от лимфомы Ходжкина, риск возникновения неходжскинских лимфом в 20 раз выше, чем в популяции, и продолжает увеличиваться в течение 20 лет после окончания терапии лимфомы Ходжкина. Это не имеет прямой зависимости от вида лечения, а, скорее всего, обусловлено сохраняющимся дефектом иммунитета.

При длительном использовании иммунодепрессантов риск развития неходжскинских лимфом увеличивается по сравнению с общей популяцией в 10 раз, а у людей, перенесших пересадку органов, в 46 раз. Предполагается, что причиной развития неходжскинских лимфом является хроническая антигенная стимуляция, вызываемая трансплантатом в сочетании с лекарственной иммуносупрессией. В то же время при длительном использовании только имму-носупрессантов риск развития неходжскинских лимфом также существует, но уменьшается более чем в 4 раза. Развивающиеся в условиях иммунодефицита неходжскинских лимфом - это обычно агрессивные диффузные крупноклеточные опухоли.Иммуносупрессия после трансплантации органов может быть причиной ВЭБ-зависимой поликлональной лимфопролиферативной болезни, которая развивается в типичную неходжскинскую лимфому, если иммуносупрессия продолжается. Первичная лимфома центральной нервной системы у больных синдромом приобретенного иммунодефицита может развиваться подобным способом после ВЭБ-инфекции.

Вторая группа факторов, способствующая возникновению неходжскинских лимфом, - наличие хронической инфекции, которая не поддается эрадикации.

Вирус Эбштейна-Барр является причиной развития эндемической лимфомы Беркитта, распространенной в малярийных регионах Африки, и выявляется в 97% случаев заболевания. Заболеваемость подростков (до 15 лет) равна 4,0 на 100 000 населения, в 100% случаев выявляются нарушения 8 хромосомы. Предполагается, что малярия может причинять дефект в иммунной системе детей, который приводит к их неспособности разрешить ВЭБ-инфекцию. В целом ДНК вируса Эбштейна-Барр обнаруживается в 10-30% случаев неходжскинских лимфом.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) значительно увеличивает риск возникновения неходжскинских лимфом. Исследования, проведенные Национальным институтом рака США, показали, что степень риска зависит от времени: при ВИЧ-инфекции с клиническими проявлениями он составляет 8% в первые 2 года и 19% спустя 3 года после начала антивирусной терапии. Увеличение числа больных неходжскинской лимфомой составляет 5,6% в год по сравнению с 0,015% в общей популяции. Приводятся сведения о заболеваемости неходжскинской лимфомой среди заключенных в тюрьмах США: 40-кратное увеличение частоты неходжскинских лимфом у наркоманов и 60-кратное у больных СПИДом.

Важное значение в развитии неходжскинской лимфомы имеют и другие вирусы. Наиболее значимыми из них являются человеческий Т-лимфотропный вирус I типа (HTLV-1), HHV-8, известный так же как герпесвирус саркомы Капоши.

Среди HTLV-1 серопозитивной популяции Т-клеточная лимфома взрослых встречается у 2-5% пациентов, что примерно на два порядка чаще, чем в общей популяции. Вирулентность HTLV-1 низка, он имеет преимущественное распространение в эндемичных областях (Япония, острова Карибского бассейна, Тринидад, юго-восточные регионы США). Передача инфекции происходит вертикально при наличии инфицированных лимфоцитов в материнском молоке, горизонтально - при половых контактах. HHV-8, являясь этиологическим агентом во всех случаях саркомы Капоши, также ассоциируется с отдельными видами неходжскинских лимфом, такими как лимфомы с плевральным выпотом.

В последние годы возрастает количество публикаций о роли вируса гепатита С (HCV) в развитии лимфом, особенно на фоне выявляемой до установления диагноза лимфомы криоглобулинемии II типа. В США E.A. Engels и соавт. было проведено популяционное исследование «случай-контроль», в котором была оценена связь между HCV и неходжскинскими лимфомами. Тридцать два из 813 (3,9%) случаев неходжскинских лимфом и 14 из 684 (2,1%) в контроле были HCV-инфицированы. Коррекция данных по употреблению наркотиков, трансфузионному анамнезу, гемодиализу и трансплантации органов не уменьшала HCV-НХЛ ассоциацию. Авторы делают вывод, что HCV-инфекция может способствовать развитию неходжскинских лимфом.

При систематическом анализе 23 исследований по ассоциации HCV с неходжскинскими лимфомами «случай-контроль», результаты которых были опубликованы в 19912003 гг., выявлено существенное различие риска неходжскинских лимфом у инфицированных и неинфицированных вирусом гепатита С. Относительный риск неходжскинских лимфом для инфицированных людей составил 5,7 по сравнению с неинфи-цированными. Главным источником противоречий между исследованиями было использование различных популяций в качестве контроля, особенно доноров крови. К. Matsuo и соавт. был выполнен анализ по фенотипическим подгруппам неходжскинских лимфом, который показал сходную тенденцию для B-клеточных (5,04) и T-клеточных неходжскинских лимфом.

У пациентов с неходжскинской лимфой значительно чаще, чем в контрольной группе, обнаруживают иммунные комплексы, образованные антигенами Chlamydia pneumoniae и Chlamydia trachomatis. Однако до сих пор неизвестно, могут ли хламидии быть этиологическими агентами неходжскинских лимфом, или же изменения иммунной системы у больных с лимфомами повышают вероятность развития хронических хламидийных инфекций. Наиболее убедительно показана роль Chlamydia psittaci в развитии MALT-лимфомы орбиты.Связь с антигенной стимуляцией ярко демонстрируется развитием MALT-лимфом желудка на фоне персистирующей инфекции Helicobacter pylori, тонкой кишки на фоне персистенции Campylobacter jejuni и слюнной железы на фоне синдрома Шегрена. Инфекция, вызванная Borrelia burgdorferi, ассоциируется с лимфомами кожи.

В настоящее время продолжаются широкие эпидемиологические исследования в рамках установления связи заболеваемости неходжскинской лимфомой с различными факторами внешней среды, приемом лекарственных препаратов, социально-экономическим уровнем, стилем жизни и др. По мнению шведских исследователей, тот факт, что в Швеции и других странах Запада отмечается уменьшение заболеваемости неходжскинской лимфой, может быть связан с полной отменой или значительным ограничением применения в сельском хозяйстве за предшествующие два десятилетия диоксин-содержащих пестицидов (феноксиацетило-вая кислота, хлорофенолы и др.).

В китайском исследовании «случай-контроль» C. Xu и соавт. оценивали отношение шансов при определении относительного риска (150 больных неходжскинской лимфой и 300 пациентов контрольной группы). Выявлено, что факторы, которые увеличивают риск злокачественных лимфом, могли включать прямой контакт с органическими растворителями и некоторыми пестицидами, прием ацетилсалициловой кислоты и даже наличие домашней собаки, а регулярное воздействие небольших доз рентгеновских лучей и частые простуды уменьшали риск развития неходжскинских лимфом. При этом другие исследованные факторы, такие как род занятий, курение или отказ от него, употребление алкоголя, химическая завивка (окраска) волос, социально-экономический уровень и интроверсия, не показали достоверной связи в отношении риска неходжскинских лимфом. В то же время в других исследованиях обнаружена связь неходжскинских лимфом с курением, повышенным употреблением алкоголя и химической окраской волос.

В некоторых исследованиях «случай-контроль» также показано увеличение риска неходжскинских лимфом при регулярном длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен, ацетилсалициловая кислота) с обезболивающей целью, а также при систематическом приеме глюкокортикоидов (когортное исследование). Связь между развитием неходжскинской лимфомы и приемом нестероидных противовоспалительных препаратов также выявлена и в наших отдельных клинических наблюдениях. Однако в настоящее время не доказано, что эпидемиологическое выявление такой связи может иметь отношение к этиологическим факторам развития неходжскинских лимфом.

При ревматоидном артрите риск неходжскинских лимфом возрастает в 2-3 раза, а при синдроме Фелти - до 13 раз, хотя в этих клинических ситуациях сложно различить влияние иммунодепрессантов и существующего дефекта иммунитета, проявляющегося аутоиммунной патологией. Между этими факторами доказан и синергизм. Если при ревматоидном артрите риск развития неходжскинских лимфом увеличивается в 2,5 раза, то при применении иммунодепрессантов он возрастает до 10 раз. В целом, по сравнению с общей популяцией, риск развития неходжскинских лимфом у больных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом выше в 14 раз, а риск развития лимфомы Ходжкина выше в 51 раз. В комплексном лечении ревматических заболеваний активно применяются нестероидные противовоспалительные препараты, что также отмечается в эпидемиологических исследованиях при определении связи неходжскинских лимфом с приемом медикаментов.

Проводится уточнение причинной связи между возникновением неходжскинской лимфомы и приемом этанерцепта, адалимумаба и инфликсимаба (рецептор и антитела к фактору некроза опухолей а (TNFα), активно применяющихся в последнее время для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза, целиакии и других заболеваний с иммуновоспалительным компонентом патогенеза.

Эти данные требуют верификации в дальнейших хорошо спланированных клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических исследований.

Оцените статью: (10 голосов)
4.3 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти