MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Молекулярная патофизиология неходжскинских лимфом

фото Молекулярная патофизиология неходжскинских лимфом
Несмотря на результаты многочисленных наблюдений и различных исследований, этиология неходжскинских лимфом, как и других опухолевых заболеваний, окончательно не установлена. Принято считать, что развитию неходжскинских лимфом способствуют мутации в специфических генах с активацией протоонкогенов и инактивацией антионкогенов на фоне (или в результате?) иммунной недостаточности (наследственная и приобретенная), воздействия разнообразных средовых канцерогенных факторов (химических веществ, физических воздействий), наследственной предрасположенности (индивидуального уровня генетической нестабильности, наличия неходжскинских лимфом или других онкогематологических опухолей у близких родственников), определенных инфекционных онкогенов (вирус Эбштейна-Барр, вирус гепатита С, H. pylori и др.). Большое значение придается иммунному надзору: у больных неходжскинскими лимфомами с потерей способности экспрессировать HLA-молекулы на поверхности лимфоцитов отмечается более агрессивное течение заболевания.

В противоположность большинству типов эпителиальных раков, геном лимфомной клетки является относительно стабильным и мало подвержен как случайной, так и микросателлитной нестабильности ДНК.


Тем не менее исторически определение у больных неходжскинскими лимфомами повторяющихся неслучайных хромосомных аномалий способствовало появлению представлений о роли дисбаланса онкогенов/антионкогенов в патогенезе заболевания. Эти представления продолжают развиваться и в настоящее время. В некоторых современных работах отмечают повышенное значение генетической (включая микросателлитную) нестабильности ДНК в более частом развитии лимфом. Остается неизвестной точная причина хромосомных транслокаций. Предполагается, что они могут быть связаны с дисфункцией механизмов реаранжировки генов иммуноглобулинов (рекомбинация VDJ-сегментов и переключение классов иммуноглобулинов) в созревающих и наивных В-клетках и соматических гипермутаций IgV-генов в В-клетках «светлой зоны» (центроцитах) зародышевых центров лимфатической ткани.

Кроме того, поскольку в процессе физиологических соматических гипермутаций происходит одновременно гипермутация и других генов, таких как BCL-6 и Fas/CD95, то вероятно возникновение множественных генетических поломок, как, например, протоонкогены PIM-1, MYC, RhoH/ TTF (ARHH) и PAX-5 более чем у 50% больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой из клеток зародышевых центров.


Наиболее частые хромосомные аномалии представлены в табл. 27.2.

Лимфомогенез, по-видимому, представляет собой многоступенчатый процесс, итогом которого является появление трансформированной опухолевой клетки вследствие нарушения физиологического баланса между естественной клеточной пролиферацией и программированной клеточной смертью (апоптозом). При этом изначально опухолевая клетка подвергается постоянной клеточной пролиферации из-за нарушения регуляторной функции онкогенов BCL-6, с-MYC и последующей инактивации онкосупрессоров p16INK4a, p53 и p27KIP1, что более характерно для неходжскинских лимфом высокой степени злокачественности. Кроме того, в ней могут происходить молекулярные события, связанные с нарушением функционирования онкогенов BCL-2, BCL-10 и API2/MLT1, приводящим к ингибированию апоптоза, что более свойственно для индолентных неходжскинских лимфом. Одновременная инактивация некоторых из этих регуляторов клеточного цикла способствует получению преимущества в пролиферации и приводит к более быстрому увеличению степени агрессивности неходжскинских лимфом в виде трансформации или про-грессирования.

Известно, что у больных неходжскинскими лимфомами с гиперэкспрессией BCL-2 более часто отмечается резистентность к проводимой химиотерапии и в итоге - значительное уменьшение общей выживаемости (в 2-2,5 раза).


В течение последних нескольких десятилетий исследователи активно изучают особенности хромосомных и молекулярно-генетических нарушений в трансформированных опухолевых клетках. Несмотря на выявленные многочисленные сложные нарушения в геноме опухолевой клетки, до последнего времени так и не удалось установить набор мутаций, ответственных за наиболее распространенные типы как неходжскинские лимфомы, так и рака в целом. Число выявленных протоонкогенов достигло уже более 100, антионкогенов (генов-супрессоров) - около 15, а карты мутаций, показывающие взаимодействие онкогенов/онкосупрессоровв процессе канцерогенеза, становятся все сложнее. Как отметили W. Hahn и R. Weinberg, скорость, с которой увеличивается число молекулярных маркеров, продолжает стремительно расти. Этому также способствует усовершенствование исследовательской техники генома. Мы можем стать свидетелями того, что каждый вид злокачественного заболевания - уникальный в смысле его генетического «портрета».

Показательным примером служат данные, полученные с помощью технологии анализа генной экспрессии (gene expression profiling) неходжскинских лимфом на основе ДНК-микрочипов. В отношении неходжскинских лимфом накоплены специальные библиотеки, содержащие ДНК как нормальных генов, экспрессирующихся в лимфатической ткани в норме, так и генов, связанных с различными лимфомами или опухолями вообще. В классической работе A. Alizadeh и соавт. при использовании 128 микрочипов Lymphochip больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой выявлено, что с помощью ДНК-микрочипов могут быть на основе профилирования генной экспрессии идентифицированы два различных подтипа диффузной В-крупноклеточной лимфомы, значительно различающихся по 5-летней выживаемости.

У первой группы пациентов паттерн экспрессии генов (или gene-expressionsig nature) был сходный с нормальными клетками зародышевого центра (GCB-тип, germinal center B-like) лимфатического узла, что коррелировало с хорошей 5-летней общей выживаемостью (60-75%). Паттерн экспрессии генов второй группы соответствовал паттерну активированных В-клеток (ABC-тип, activated B cell-like), а 5-летняя общая выживаемость больных с таким генетическим профилем неходжскинских лимфом была достоверно намного меньше (до 35%). В последующих работах показано, что даже значительное уменьшение количества ключевых генов (от 6 до 17 генов), экспрессия которых анализируется в образце неходжскинских лимфом как с помощью ДНК-чипа, так и с помощью других методик (на основе полимерной цепной реакции в реальном времени), позволяет получить сходные результаты, предсказать по генетическому профилю лимфомы ответ на химиотерапию и оценить общую выживаемость.

Следует отметить, что два подтипа диффузной В-крупноклеточной лимфомы морфологически были выделены еще в 1974 г., и только в 2000 г. они были еще раз открыты с помощью ДНК-чипов! Эти исследования способствуют, с одной стороны, уточнению особенностей генетической регуляции опухолевой клетки и, благодаря этому, могут усовершенствовать классификацию лимфом, а с другой - свидетельствуют о наличии небольшого числа общих основных механизмов лимфомогенеза, которые, по-видимому, носят универсальный характер. Постоянно изменяющееся взаимодействие онкоге-нов/онкосупрессоров, возможно, отражает вторичные молекулярные процессы, которые обеспечивают прохождение клеточного цикла.

В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли транскрипционных внутриядерных факторов, в частности фактора активации и выживаемости клетки NF-kB. Он интегрирует различные внутриклеточные сигнальные пути, которые активируются в процессе нормальной клеточной дифференциации и иммунного ответа, т. е. гены-мишени фактора NF-kB кодируют различные регуляторы клеточной пролиферации и апоптоза, а также медиаторы иммунного ответа.

При изучении с помощью профиля генетической экспрессии роли различных сигнальных путей, активация которых может вносить вклад в биологические и клинические различия между диффузными В-крупноклеточными лимфомами из активированных В-клеток и диффузными В-крупноклеточными лимфомами из клеток зародышевого центра, показано, что развитие диффузных В-крупноклеточных лимфом ABC-типа (клинически наиболее некурабельный подтип диффузных В-крупноклеточных лимфом) опосредуется преимущественно активацией сигнальных путей через фактор NF-kB, в отличие от намного более курабельного GCB-типа этого заболевания. Эти данные выдвинули фактор NF-kB в качестве новой молекулярной мишени для терапевтического вмешательства в лечении агрессивных неходжскинских лимфом.

Дальнейшее изучение генной экспрессии при лимфомах позволило выделить подтипы диффузной В-крупноклеточной лимфомы по возможным патогенетическим механизмам и опухолевому микроокружению, что может более точно определить выбор терапевтического воздействия.1. Первый подтип (ОксФос) характеризуется экспрессией генов, ответственных за окислительное фосфорилирование, систему цитохрома С. Эти опухоли имели более высокий уровень экспрессии bcl-2, BFL-1/А!, а также компонентов 26S протеасомы и общих митохондриальных рибосомальных субъединиц.

Наиболее перспективным представляется применение бортезомиба и ингибиторов bcl-2.
2. Второй подтип «BCR/proliferation» - более значительная экспрессия регуляторных генов клеточного цикла, а также высокие уровни многих компонентов сигнального каскада В-клеточного рецептора: (CD19, Ig, CD79a, BLK, SYK и MAP4K). Для лечения оптимально подходят программы на основе СНОР, включая добавление ритуксимаба.
3. Третий подтип (HR) характеризовался преимущественной экспрессией генов, ответственных за иммунный ответ хозяина: маркеры Т-клеточного иммуноопосредованного ответа (Т-клеточный рецептор, CD2, дополнительные молекулы Т/NK-клеточной активации) и классического пути комплемента. Эти опухоли также имеют повышенную экспрессию генов корегуляторных воспалительных медиаторов, компонентов соединительной ткани, моноцитов/макрофагов, дендритических клеток, молекул, требующихся для достаточного процессинга антигена и определенных антигенов HLA класса I. Иммуномодуляторы могут быть весьма эффективными в лечебной стратегии таких опухолей.

Учитывая сложность и высокую стоимость изучения профиля генетической экспрессии с помощью ДНК-чипов, в последнее время на основе иммуногистохимического анализа развивается технология Tissue micorarray technology, при которой можно выполнять исследования на рутинно фиксированных в формалине или парафине образцах ткани лимфатического узла. При этом выделено несколько критериев, которые соотносятся с данными изучения профиля генетической экспрессии с помощью ДНК-чипов.

После определения полной структуры ДНК в рамках проекта «Геном человека» стало ясно, что не только гены как белок-кодирующие последовательности ДНК (составляющие до 2% суммарной ДНК), но и многочисленные белок-некодирующие последовательности ДНК («теневая» часть генома, о которой говорили как о «генетическом хламе») оказывают существенное влияние на работу генома в целом, позволяя экспрессироваться одним генам и «молчать» другим, что может способствовать развитию опухолей. В связи с этим большое внимание привлекают различные эпигенетические явления (например, метилирование/ гиперметилирование регуляторных генов, вовлеченных в пролиферацию и дифференцировку), а также геномные РНК-цензоры (РНК-интерференция), заставляющие «замолчать» определенный ген и оказывающие, таким образом, непосредственное направленное влияние на ДНК.

Особый интерес представляет РНК-интерференция, открытая в 1998 г. Короткоцепочечные РНК (siRNAs) обладают свойством вызывать посттранскрипционный сайленсинг определенных генов, включая мутированные протоонкогены и антионкогены. Нарушение в работе этого механизма приводит к аберрантной генной экспрессии, что может иметь место в онкогенезе. Изучение РНК-интерференции, а также других мобильных генетических элементов (микроРНК, ретротранспозоны, ДНК-транспозоны), различных повторяющихся нуклеотидных последовательностей (сателлитная ДНК), единичных нуклеотидных полиморфизмов (снипсы), функционирования главных генов, ответственных за правильное разделение клеточного содержимого пополам, позволит уточнить представления о лимфомогенезе, определить новые генетические мишени и разработать новые терапевтические вмешательства в гемопоэтических клетках.

Оцените статью: (11 голосов)
4.45 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти