MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Общие сведени о неходжскинских лимфомах

Классификация лимфатических опухолей до настоящего времени окончательно не разработана. Одной из основных причин этого является отсутствие завершенных представлений о сути процессов лимфомогенеза, а всякая полноценная классификация может быть построена на основе знания существенных признаков изучаемого явления или предмета. Тем не менее в ХХ в. было предпринято немало попыток упорядочить знания о лимфопролиферативных заболеваниях, что привело в итоге к созданию современной классификации ВОЗ.

Исторически при классификации опухолей лимфатической системы представители российской гематологической школы Н.М. Шустров и Х.Х. Владос, И.А. Кассирский и Г.А. Алексеев большое внимание уделяли морфологии и первичной локализации патологического процесса. Этот подход, способствовавший впоследствии появлению перечня нозологических форм, в сочетании с представлениями о зрелоклеточности опухоли и ее гистологической характеристике, привел к созданию классификации А.И.


Воробьева и М.Д. Бриллиант. Согласно этой классификации, опухоли лимфатического происхождения разделяются на зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз и лимфоцитомы) и бластные (острые лимфобластные лейкозы и лимфосаркомы). В свою очередь зрелоклеточные лимфопролиферативные заболевания могут быть преимущественно костномозговыми (хронический лимфолейкоз) и внекостномозговыми - лимфоцитомы.

Среди зарубежных исследователей первые гистологические классификации были опубликованы A. Robb-Smith и E. Gallet, T. Mallory. На основе исследований E. Gallet, T. Mallory появилась первая клиническая классификация неходжскинских лимфом - классификация H. Rappaport, разделившая лимфомы по типу роста на нодулярные и диффузные. В дальнейшем разработаны классификация Lukes-Collins, а также Кильская классификация неходжскинских лимфом, в которой первостепенное значение придавалось клеточному составу опухоли, определявшему степень злокачественности.




При этом в Кильской классификации неходжскинских лимфом клиническое течение заболевания было одним из классификационных признаков: лимфомы подразделялись на две группы - высокой и низкой степени злокачественности. Главным признаком, на основании которого лимфомы относились к той или другой группе, был уровень дифференцировки опухолевых клеток. При этом лимфомы из молодых и преимущественно крупных клеток определялись как высокозлокачественные, обладающие агрессивным течением и способностью к быстрому прогрессированию.

Лимфомы из более дифференцированных клеток, преимущественно мелких, относились к низкозлокачественным, обладающим более спокойным и доброкачественным течением. Это правило хорошо согласовывалось с клинической практикой и имело большое значение при выборе терапии. Кильская классификация неходжскинских лимфом была широко распространена в Европе в связи с хорошей воспроизводимостью. В 1982 г. Национальный институт рака США разработал описательную легко воспроизводимую классификацию, известную как Рабочая формулировка. Эта система основана на морфологических критериях (наличие фолликулярного роста в лимфатическом узле в противоположность диффузному и относительный состав малых и больших клеток в опухоли), которые коррелировали с низкой, промежуточной и высокой степенью злокачественности, клинической картиной и прогнозом.

Однако в Рабочей формулировке отсутствовали впоследствии описанные нозологические формы (например, анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны, лимфома из клеток мантии); не принимались в расчет иммунофенотип (В- и Т-клеточные опухоли) и молекулярная генетика.С учетом изучения этих недостатков и накопленных данных о молекулярной биологии неходжскинских лимфом появилась предложенная Международной группой по изучению лимфом пересмотренная европейско-американская классификация лимфом, модифицированная в последующем в ВОЗ-классификацию лимфоидных опухолей, которая, по сути, является перечнем различных видов лимфом, отличающихся иммунофенотипическими и молекулярно-генетическими свойствами. Новые классификации были построены на морфологических основах классификации Рабочей формулировки с учетом иммунофенотипа, происхождения из нормального аналога, особенностей клинической картины.

При изучении воспроизводимости классификации ВОЗ показано, что заключение о диагнозе экспертов-гематологов совпадает в 41-93% случаев при использовании только гистологических критериев. Дополнительное применение иммунофенотипического исследования значительно улучшает диагностическую точность для определенных неходжскинских лимфом (например, для Т-клеточных лимфом, анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны). При перепроверке «вслепую» патологи могли воспроизвести свой собственный диагноз примерно в 85% случаев. Хотя абсолютно точной диагностики не существует, в большинстве клинических ситуаций отсутствие полной воспроизводимости не является критическим, если заболевания взаимосвязаны, а их лечение сходно (фолликулярная лимфома I и II типов).

Несмотря на большое количество нозологических форм неходжскинских лимфом, встречаемость различных вариантов заболеваний остается неодинаковой. В 1995 г. D. Longo предложил использовать такие термины, как индолентные, агрессивные и очень агрессивные лимфомы, имеющие отношение к естественному течению заболевания, независимо от ответа на терапию. Это подразделение лимфом нашло широкое практическое применение, несмотря на отсутствие его в ВОЗ-классификации. К индолентным лимфомам относятся хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, лим-фоплазмоцитарная лимфома, волосатоклеточный лейкоз, В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки, фолликулярная лимфома I и II типов, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа и др.

Лимфомы агрессивной группы характеризуются не таким стремительным опухолевым ростом, как высокоагрессивные неходжскинские лимфомы , однако без своевременно начатого лечения могут достаточно быстро прогрессировать. Скорость прогрессирования сильно варьирует в каждом конкретном случае в зависимости от нозологической формы, соматического статуса и возраста пациента. Опухоли этой группы имеют в целом достаточно высокую чувствительностью к химиотерапии и являются, в основном, потенциально излечимыми заболеваниями при применении современных методов.

Эта группа неходжскинских лимфом достаточно многочисленна и состоит из опухолей, субстратом которых являются периферические (зрелые) лим-фоидные клетки. Сюда входят самые часто встречающиеся на территории нашей страны и Европы диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома из мантийных клеток, анапластическая (Т/0-клеточная) крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома (III тип), а также гораздо более редкие НК/Т-клеточные опухоли: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, экстранодальная T-клеточная лимфома назального типа, ангиоимму-нобластная Т-клеточная лимфома, Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки, лимфома из периферических Т-лимфоцитов неуточненная и крайне редкие гепатолиенальная γδ-Т-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз.

Выделение группы высокоагрессивных лимфом (высокого риска) имеет большое практическое клиническое значение. Эти лимфомы характеризуются чрезвычайно быстрым опухолевым ростом и без лечения стремительно прогрессируют, приводя к летальному исходу. Наиболее агрессивно среди неходжскинских лимфом протекает лимфома Беркитта, но она встречается редко. Однако опухоли именно этой группы характеризуются самой высокой чувствительностью к химиотерапии среди всех лимфом, и большая часть высокоагрессивных лимфом излечимы современными химиолучевыми методами. В эту группу относят также опухоли из клеток-предшественников (лимфобластная лимфома/лейкоз) и очень редко встречающиеся в нашей стране Т-клеточную лимфому/лейкоз взрослых (HTLV-1 ассоциированная) и НК-клеточный лейкоз. Из высокоагрессивных лимфом следует упомянуть и бластоидный вариант лимфомы из клеток мантийной зоны.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И СТАДИРОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ
Клиническая вариабельность как между различающимися друг от друга неходжскинские лимфомы, так и внутри одной группы (например, диффузной В-крупноклеточной лимфомы), вероятно, является результатом различной экспрессии генов, которые контролируют такие факторы, как иммунный ответ, скорость пролиферации и чувствительность к лекарственным препаратам.

Классическим подходом к начальной оценке пациента с предполагаемым диагнозом неходжскинских лимфом является детальный сбор анамнеза и тщательное физикальное обследование. Дополнительное лабораторное исследование включает клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, а также биохимический анализ крови (оценка функции почек, печени, уровень лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, кальция и щелочной фосфатазы). Исследование методами визуализации должно включать рентгенографию (компьютерную томографию) органов грудной клетки в прямой проекции, а также компьютерную томографию органов брюшной полости и таза.

Новой высокоинформативной функциональной визуализирующей методикой, позволяющей получить данные о распространенности опухолевого процесса (включая поражение костного мозга и селезенки) у больных неходжскинскими лимфомами, является позитронно-эмиссионная томография. Имеются данные, что позитронно-эмиссионная томография - более точный метод, чем компьютерная томография и сцинтиграфия с галлием-67 как при начальном стадировании лимфомы, так и при оценке вероятности рецидива в случае положительного результата сканирования в процессе (даже после первого курса лечения) и после химиотерапии.

Однако как радионуклидное исследование с галлием, так и позитронно-эмиссионная томография в настоящее время еще не являются рутинными процедурами для определения критериев ответа и используются преимущественно в клинических исследованиях.Исследование аспирата и биоптата костного мозга входят в объем исследований при начальном стади-ровании. Их следует проводить даже в случае использования позитронно-эмиссионной томографии, обладающей высокой специфичностью в определении поражения костного мозга.

Хотя проточная цитометрия костного мозга может подчас быть диагностически полезной (например, при изучении иммунофенотипа опухоли у пациента без явного увеличения периферических лимфатических узлов, подходящих для биопсии), она также не является рутинной диагностической или стадирующей процедурой и не должна заменять тщательную гистологическую оценку доступного биопсии лимфатического узла. Для более точного определения диагноза и прогноза неходжскинских лимфом, а также выбора лечения (например, антитела к CD20-положительным клеткам лимфомы) следует проводить иммуногистохимическое (иммунофенотипическое) исследование лимфатического узла.

Пациенты с признаками экстранодальных поражений должны быть соответствующим образом обследованы. Динамику экстранодальных поражений у этих больных следует дополнительно мониторировать с помощью методик визуализации в ходе лечения.

Экстранодальные поражения классифицируются буквой «Е» в случае их локализованного вовлечения. Поражение селезенки обозначается буквой «S» (при стадиях I-III). Использование буквы «A» после номера стадии обозначает отсутствие системных (конституциональных) симптомов, таких как необъяснимая лихорадка более 38 °С, проливное ночное потоотделение, потеря массы тела на 10% и более от исходной в течение 6 мес. «В» обозначает наличие хотя бы одного из системных симптомов.Обозначение «X» применяют при наличии больших опухолевых образований - более 10 см в диаметре (Bulky disease) или медиастинально-торакальный индекс (отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте - на уровне ThV-VI на стандартных прямых рентгенограммах) более 1/3. В некоторых клинических исследованиях обозначение «X» применяют уже при размерах опухоли 7,5 см в диаметре. Количество вовлеченных анатомических областей может быть указано в нижнем индексе стадии (например, II3).

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
В настоящее время прогностические факторы и системы счета используются, чтобы помочь клиницистам предсказать вероятность ремиссии/излечения, а также для разделения больных на группу стандартного риска (таким пациентам достаточно стандартной терапии) и высокого риска (для них стандартная терапия может быть недостаточной, что требует включения их в клинические исследования). Наиболее широко для пациентов с агрессивными лимфомами используется система, известная как международный прогностический индекс - International Prognostic Index (IPI).

Международный прогностический индекс был разработан в 1993 г. на основе изучения результатов лечения большой группы больных (n=2031) с агрессивными неходжскинскими лимфмами, преимущественно с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Международный прогностический индекс применяется как для всей популяции больных, так и скорректированный по возрасту (aaIPI) - для пациентов в возрасте до 60 лет.

Международный прогностический индекс, как показано, имеет прогностическое значение также и при других вариантах неходжскинских лимфом. Наиболее серьезное ограничение международного прогностического индекса заключается в том, что примерно половина пациентов попадает в промежуточную прогностическую группу. У этих пациентов с помощью международного прогностического индекса удается получить очень ограниченную прогностическую информацию.

В настоящее время для многих вариантов неходжскинских лимфом созданы свои прогностические системы, о которых будет рассказано в соответствующих разделах.

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ
Оценка ответа является одним из основополагающих этапов лечения, на основании которого планируется объем дальнейшей лучевой или химиотерапии. Грамотная оценка ответа является достаточно сложной задачей, требующей четкого знания общепринятых критериев не только врачом-химиотерапевтом, но также специалистом компьютерной томографии. Нужно отметить, что все КТ-исследования у больного следует проводить на одном и том же аппарате, в одних и тех же режимах (включая шаг сканирования). Кроме того, специалист компьютерной томографии должен на этапе первичной диагностики определить так называемые «маркерные» поражения (на основании критериев, приведенных ниже в описании критериев частичной ремиссии) и при каждом очередном сканировании четко (с точностью до 1 мм) измерять их размеры и оценивать динамику.

Согласно рекомендациям Международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа на лечение неходжскинских лимфом выделяют следующие критерии эффективности лечения неходжскинских лимфом:
1) полная ремиссия (CR);
2) полная ремиссия неподтвержденная;
3) частичная ремиссия;
4) стабилизация заболевания;
5) рецидив заболевания;
6) прогрессирование заболевания.

Полная ремиссия неподтвержденная: включены пациенты, отвечающие критериям 1 и 3 для полной ремиссии, но с некоторыми особенностями:
1) резидуальные размеры лимфатических узлов уменьшились более чем на 75% суммы произведений наибольших диаметров лимфатических узлов, но составляют >1,5 см в наибольшем размере;
2) неопределенная картина в костном мозге: повышение количества или размеров агрегатов, без цитологической или архитектурной атипии.

Частичная ремиссия:
1) уменьшение более чем на 50% суммы произведений наибольших диаметров лимфатических узлов шести наибольших по размеру лимфатических узлов или конгломератов, которые выбираются по признакам:
а) должны четко определяться как минимум два перпендикулярных размера лимфатического узла;
б) лимфатические узлы, по возможности, должны находиться в разных анатомических областях; и
в) должны быть включены лимфатические узлы средостения и области живота, если такие поражены;

2) отсутствует увеличение размеров других лимфатических узлов, печени или селезенки;

3) узелки (как очаговые поражения) в селезенке и печени регрессировали как минимум на 50% суммы произведений наибольших диаметров лимфатических узлов;4) отсутствуют новые локализации поражения;

5) оценка поражения костного мозга не подходит для определения частичной ремиссии, однако при положительном результате следует оценить клеточный состав опухоли (характерный для крупноклеточной или индолентной лимфомы).

Стабилизация заболевания: констатируется при достижении меньшего эффекта лечения, чем частичная ремиссия, однако без признаков прогрессирования заболевания.

Рецидив заболевания:
1) выявление любого нового поражения или увеличение более чем на 50% размеров поражения ранее вовлеченных областей;
2) увеличение более чем на 50% наибольшего диаметра любого ранее выявляемого лимфатического узла с размером более 1 см по короткой оси или более чем на 50% суммы произведений наибольших диаметров лимфатических узлов более чем одного лимфатического узла.

Прогрессирование заболевания:
1) увеличение более чем на 50% суммы произведений наибольших диаметров лимфатических узлов любого ранее выявляемого патологического лимфатического узла по сравнению с минимальным его размером при частичной ремиссии или у не ответивших на лечение пациентов;
2) появление новых поражений в процессе или по окончании лечения.

Международной рабочей группой по стандартизации критериев ответа на лечение неходжскинских лимфом предложено выделять конечные точки при включении больных в клинические исследования.

Большинство конечных точек (исходов), представляющих интерес в современном клиническом исследовании, включают бессобытийную выживаемость, выживаемость, свободную от прогрессирования, и общую выживаемость. Несмотря на то что выживаемость представляет собой вероятность дожития, в практической деятельности она часто выражается во временных интервалах.

Бессобытийная выживаемость (event-free survival) - время от достижения полной и частичной ремиссии до неудачи в лечении (или смерти от любой причины). Выживаемость, свободную от прогрес-сирования (progression-free survival), определяют для всех пациентов как время от включения в исследование до прогрессирования заболевания или смерти от неходжскинских лимфом. Эта конечная точка более важна при оценке агрессивных неходжскинских лимфом, где она лучше коррелирует с выживаемостью, чем у больных фолликулярной лимфомой. Общую выживаемость (overall survival) измеряют от включения больного в исследование до смерти от любой причины. Выживаемость, свободная от неудач, - это время от включения пациента в исследование до прогрессирования или смерти от заболевания неходжскинскими лимфомами).

Вторичные конечные точки, такие как длительность ответа, выживаемость, свободная от заболевания, или смерть, связанная со специфической причиной, также могут быть включены в анализ, если сообщается о других конечных точках. Выживаемость, свободная от заболевания, для больных в полной ремиссии измеряется от первого обследования, которое документирует этот ответ (обычно в течение 2 мес от окончания терапии), до даты прогрессирования заболевания.

Для больных индолентными неходжскинскими лимфомами длительность ответа может быть клинически менее важной, чем определение момента необходимости начала лечения, однако следует применять унифицированные критерии и для этой конечной точки. Они включают симптомы, связанные с заболеванием, дисфункцию органов, вторичные цитопении, большую опухолевую массу или стойкое прогрессирование в течение последних 6 мес.

Оцените статью: (9 голосов)
3.78 5 9

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти