MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лимфома из клеток зоны мантии

фото Лимфома из клеток зоны мантии
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Классификация Всемирной организации здравоохранения 2008 г. определяет лимфому из клеток зоны мантии как В-клеточную опухоль, состоящую из мономорфных мелких или средних лимфоидных клеток, с неровными контурами ядра и транслокацией гена CCND1. Характерно отсутствие трансформированных центробластов, параиммунобластов и центров пролиферации.

Лимфома из клеток мантийной зоны составляет 6-10% всей структуры неходкинских лимфом. Заболеваемость в США и странах Европы приблизительно равна 2-3:100 000 в год, с преобладанием среди заболевших людей белой расы (0,61:100 000), нежели афроамериканцев (0,32:100 000). Лимфома из клеток зоны мантии чаще возникает в пожилой возрастной группе - медиана возраста 60-65 лет, с преобладанием в структуре мужчин (2:1-6:1).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Подобно другим лимфатическим новообразованиям, этиологические и эпидемиологические факторы риска неизвестны. Предполагается, что опухоль развивается из наивных прегерминальных В-лимфоцитов первичных или клеток зоны мантии вторичных лимфоидных фолликулов.

Наиболее важным патогенетическим этапом развития лимфомы из клеток мантийной зоны является транслокация генов, кодирующих циклин D1 (CCND1) и тяжелые цепи иммуноглобулинов - t(11;14)(q13;q32).


Описана также транслокация CCND1 с генами легких цепей иммуноглобулинов. Результатом транслокации является гиперэкспрессия РНК CCND1 и накопление в клетке циклина D1. Гиперэкспрессия циклина D1 приводит к подавлению ингибирующего влияния факторов RB и p27kip1 на процесс перехода клеточного цикла из фазы G1 в S. Потеря контроля над клеточной пролиферацией сопровождается развитием устойчивости к апоптозу, нарушением ответа на повреждающие ДНК агенты и генетической нестабильностью исходного опухолевого клона.Редкие циклин D1-негативные случаи и случаи без t(11;14) демонстрируют гиперэкспрессию циклинов D2 или D3 в сочетании с другими типичными для лимфомы из клеток зоны мантии морфологическими, клиническими и молекулярными особенностями.

В подавляющем большинстве случаев обнаруживается отсутствие мутаций в регионе кодирования тяжелых цепей иммуноглобулинов. Сравнительно с другими В-клеточными опухолями для лимфомы из клеток зоны мантии характерна высокая частота вторичных генетических нарушений, в частности утрата функций p53 (17p13), p16 (9p21) и ATM (11q).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
В подавляющем большинстве случаев опухоль характеризуется агрессивным течением и на момент установления диагноза определяется диссеминированное поражение лимфатических и экстранодальных органов.


Распространенность опухоли, характеризующаяся IV стадией по Ann Arbor, выявляется более чем у 70% пациентов.

Пациенты могут предъявлять жалобы на увеличение различных групп периферических лимфатических узлов, миндалин вальдейерова кольца, дискомфорт или болезненность в области левого подреберья вследствие увеличения селезенки.

Синдром интоксикации проявляется в виде общей слабости, потери массы тела и повышения температуры тела до субфебрильных значений. Абсолютный лимфоцитоз в анализах периферической крови в сочетании с увеличением периферических лимфатических узлов, органомегалией и анемическими явлениями могут вызвать предположение о хроническом лимфолейкозе. Однако явления интоксикационного синдрома, поражение не типичных для хронического лимфолейкоза лимфоидных и экстранодальных зон - миндалины вальдейерова кольца, поднижнечелюстные, медиастинальные и бедренные лимфатические узлы, поражение мягких тканей и слизистых (в частности, множественный лимфоматозный папулез различных отделов желудочно-кишечного тракта) являются серьезными симптомами возможного наличия лимфомы из клеток зоны мантии.

Частота поражения костного мозга и лейкемизации составляет от 20 до 80%.


Поражение центральной нервной системы наблюдается примерно в 5% случаев и ассоциировано с бластоидным вариантом заболевания. Несмотря на химиочувствительность лимфомы из клеток зоны мантии к терапии первой линии, последующие рецидивы и полирезистентность к цитостатическому воздействию определяют плохой прогноз. Медиана продолжительности жизни составляет 3-5 лет. Исключением является так называемый вялотекущий (индолентный) вариант заболевания, встречающийся в 10-15% случаев, при котором в течение нескольких лет может не требоваться проведение терапии и ожидаемая продолжительность жизни превышает 10 лет. Описанные случаи индолентной лимфомы из клеток зоны мантии отличались локальными стадиями, чаще с экстранодальным поражением или изолированным поражением костного мозга с лейкемизацией.

ДИАГНОСТИКА
Для установления диагноза лимфомы из клеток зоны мантии необходима биопсия пораженного лимфатического узла или одного из очагов экстранодального роста опухоли. Выполняются морфологическое и иммуногистохимическое исследования. Морфологический анализ выделяет классический и агрессивный варианты.

Первый представлен нодулярным, диффузным, мантийным и редким фолликулярным типами роста, второй - плеоморфным и бластоидным. Опухолевые лимфоидные клетки при классическом варианте малых и средних размеров, с плотной или несколько разряженной структурой ядерного хроматина и неровными контурами ядер. При бластоидном варианте размеры клеток и разряженная структура ядерного хроматина имеют морфологическую схожесть с незрелыми бластными формами, при плеоморфном - субстрат опухоли представлен крупными анаплазированными клетками с неправильными контурами ядер и иногда определяющимися ядрышками. При агрессивных вариантах часто наблюдаются высокая митотическая активность опухолевых клеток и более короткая общая выживаемость.

Типичная иммуноморфологическая картина, выявляемая посредством иммуногистохимического окрашивания, позволяет верифицировать заболевание. В сложных ситуациях выполняется цитогенетическое исследование и/или FISH с целью определения t(11;14).

В классических случаях лимфомы из клеток зоны мантии опухолевые клетки экспрессируют CD5, CD43, cyclinD1 и bcl-2 в сочетании с B-клеточными маркерами CD20, CD19 и CD79a и интенсивной поверхностной экспрессией IgG/IgD. Как правило, не экспрессируются CD10, bcl-6 и CD23, хотя слабая экспрессия последнего иногда наблюдается. Определение экспрессии маркера SOX-11 может помочь при диагностике циклин-D1-негативного варианта лимфомы из клеток зоны мантии, поскольку SOX-11 высокоэкспрессируется как при циклин-D1-позитивных, так и при циклин-D1-негативных лимфом из клеток зоны мантии. Количество ki-67 позитивных клеток варьирует от 5 до 80% и при значениях более 30% имеет негативное прогностическое значение для общей выживаемости.

Распространенность опухоли с частым поражением костного мозга требует тщательного морфологического исследования мазков периферической крови, выполнения трепанобиопсии костного мозга с аспирацией для последующих морфологических и иммуноморфологических исследований.

Эндоскопическое исследование желудка и кишечника с биопсией подозрительных участков особенно необходимы, когда предполагаются I и II стадии заболевания по системе Ann Arbor. Компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза показана практически во всех случаях. В отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина, позитронная эмиссионная томография пока не входит в перечень рекомендуемых исследований при лимфоме из клеток зоны мантиипри оценке эффекта лечения. У пациентов с бластоидным вариантом заболевания или при наличии симптомов поражения центральной нервной системы необходима люмбальная пункция для исследования ликвора на наличие опухолевых клеток.

Среди дополнительных исследований, непосредственно не имеющих отношения к верификации диагноза и установлению стадии, крайне важным является исключение наличия вируса гепатита В, поскольку реактивация последнего в результате иммунохимиотерапии может иметь фатальные последствия. Перспектива применения антрациклиновых препаратов является показанием для выполнения эхо-кардиографии, особенно в старшей возрастной группе и у молодых пациентов с кардиальной патологией.

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА
Стадия заболевания по Ann Arbor при лимфоме из клеток зоны мантии, в отличие от диффузной В-крупноклеточной и фолликулярной лимфомы, не рассматривается как независимый прогностический фактор. Так, при обработке данных 455 пациентов из трех рандомизированных исследований такие факторы, как пол, стадия по Ann Arbor, вовлечение костного мозга, количество пораженных лимфоидных и экстранодальных зон, концентрация альбумина сыворотки и количество тромбоцитов, не продемонстрировали значимого влияния на общую выживаемость на этапе однофакторного анализа. Вместе с этим отмечено влияние возраста, статуса пациента по шкале ECOG, наличия интоксикационного синдрома (B-симптомов), вовлечения селезенки, максимального размера лимфатических узлов, количества лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов, концентрации лактатдегидрогеназы, р2-микроглобулина и гемоглобина.

После многофакторного регрессионного анализа по Коксу было выделено четыре независимых прогностических фактора риска, влияющих на общую выживаемость - возраст, статус пациента по шкале ECOG, концентрация лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и количество лейкоцитов. Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса для лимфомы из клеток зоны мантии (MIPI). Расчет MIPI соответственно оригинальному уравнению представляет выражение: MIPI = 0,03535 возраст (лет) + 0,6978 (если ECOG >1) + 1,367 x log10 (лактатдегидрогеназа/норма лактатдегидрогеназы) + 0,9393 x log10 (количество лейкоцитов). Авторами оригинальной работы была предложена более простая для практического применения модель вычисления индекса, где каждый фактор может быть оценен в баллах от 0 до 3, соответственно трем пороговым значениям (табл. 29.2).Низкому риску соответствует значение индекса, равное 0-3, промежуточному - 4-5 и высокому - 6-11.

Среди других параметров, не зависимых от факторов MIPI и влияющих на показатель общей выживаемости, была отмечена значимость количества Ki-67 позитивных клеток в биоптате лимфатического узла. В результате включения данного параметра в модель с факторами MIPI был предложен так называемый комбинированный биологический индекс - MIPIb. Расчет индекса представляет собой выражение: MIPIb = 0,03535 χ возраст (лет) + 0,6978 (если ECOG >1) + 1,367 χ log10 (лактатдегидрогеназа/норма лактатдегидрогеназы) + + 0,9393xlog10 (количество лейкоцитов) + 0,02142 χ χ Ki-67 (%).

Соответственно значение MIPIb для низкого риска менее 5,7, для промежуточного - в интервале 5,7-6,5 и для высокого - 6,5 и более. Более агрессивное течение заболевания и значительное ухудшение прогноза связано также с вторичными генетическими нарушениями в клетках опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ
Индолентная форма лимфомы из клеток зоны мантии
В большинстве случаев лимфомы из клеток зоны мантии характеризуются агрессивным течением. Однако в 10-15% случаев, как было отмечено выше, заболевание может протекать в так называемой индолентной, или вялотекущей, форме. При обследовании таких пациентов обнаруживают локальные стадии опухоли, часто поражение нелимфоидных структур или спленомегалию, поражение костного мозга с лейкемизацией и низкую пролиферирующую фракцию опухоли.

Клиническая и морфологическая картина может быть очень похожа на хронический лимфолейкоз или лимфому маргинальной зоны с лейкемизацией. Клинические и биологические особенности данной формы очень плохо изучены. Морфологически зрелые лимфоидные клетки, составляющие субстрат опухоли, могут демонстрировать отсутствие экспрессии CD5 и SOX11, а молекулярно-биологический анализ выявляет гипермутированность генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов. Время жизни при индолентной форме без цитостатическо-го лечения может превышать 7-10 лет. Тактика при данной форме сводится к принципу наблюдения и ожидания.

Классические формы лимфомы из клеток зоны мантии
РАННИЕ СТАДИИ
Ранние стадии лимфомы из клеток зоны мантии на момент установления диагноза встречаются менее чем в 10% случаев. Среди опубликованных данных представлены результаты небольшого ретроспективного исследования, включившего 26 пациентов со стадиями IA - IIA и очагами опухоли менее 10 см. Группа, получившая лучевую терапию на вовлеченные зоны с или без химиотерапии (n=17), характеризовалась лучшей 5-летней выживаемостью без прогрессии, в сравнении с группой (n=9), где лучевое лечение не применялось (68% против 11%, /7=0,002). В первой группе также отмечена тенденция улучшения общей выживаемости. Так, 6-летняя ОВ при применении лучевой терапии составила 71%, в группе без нее - 25% (p=0,13). Однако подавляющее большинство случаев лимфомы из клеток мантийной зоны все же представлено диссеминированным заболеванием, что определяет неактуальность проблемы лучевой терапии в первой линии.

СТАДИИ II (BULKY), III-IV. ПАЦИЕНТЫ МОЛОЖЕ 65 ЛЕТ
Ограничение индукционной терапии молодых пациентов схемой R-CHOP едва ли может быть адекватным выбором при лимфоме из клеток зоны мантии. Так, частота общего ответа на фоне CHOP- и R-CHOP-терапии составляет около 75-96%, с относительно низкой долей полных ремиссий в структуре ответа - 7-48% и короткой длительностью ремиссии - 14-21 мес. Обоснованием применения ритуксимаба в индукционной терапии является метаанализ трех контролируемых рандомизированных исследований, включающий 260 пациентов и продемонстрировавший улучшение общей выживаемости в случае назначения ритуксимаба.

Результаты исследований эффективности более интенсивной индукционной терапии показывают убедительные данные в пользу программ, включающих, кроме антрациклин- и ритуксимаб-содержащих режимов, высокие дозы цитарабина и предполагающих выполнение высокодозной консолидирующей химиотерапии c аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток.

Задача максимизации циторедуктивного эффекта химиотерапии перед аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток явилась поводом для изучения режима Hyper-CVAD/A-M при лимфоме из клеток зоны мантии как варианта индукционной терапии. Данный режим основан на применении гиперфракционированных доз циклофосфамида и включении в терапию первой лини высоких доз цитарабина и метотрексата. В группе из 25 первичных пациентов, получивших терапию Hyper-CVAD/A-M в MD Anderson Cancer Center, до этапа трансплантации частота общего ответа составила 93%, полной ремиссии - 38%. Общая 3-летняя и бессобытийная выживаемость соответственно составляли 92 и 72%. В последующем была реализована идея применения Hyper-CVAD/A-M в сочетании с ритуксимабом без выполнения высокодозной консолидации и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Частота полных ремиссий составила 87%, общего ответа - 97%. В течение 10-летнего периода наблюдения медиана общей выживаемости не достигнута, а медиана времени до рецидива составила 4,6 года.

Однако данные результаты не были воспроизведены исследовательскими группами SWOG и GISL(Gruppo Italiano Studio Linfomi). Так, по данным SWOG, частота полных ремиссий - 58%, частичных - 30%, и 30% пациентам терапия была прекращена из-за серьезных токсических осложнений. Снижение дозы метотрексата может не отразиться на эффективности, но снизить токсичность терапии.

Так, начало индукционного этапа исследования GALGB 59 909 состояло из циклов R-M-CHOP, где метотрексат использовался в дозе 300 мг/м2, а доза циклофосфамида была увеличена до 2000 мг/м2. Последующий цикл включал высокие дозы цитарабина (2 г/м2 2 раза в день 1-4-й дни) и этопозид. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток выполнялась после высокодозной программы CBV. Терапию по протоколу получили 78 пациентов. Исследование подтвердило значимость высоких доз цитарабина и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при лимфоме из клеток зоны мантии. Общая 5-летняя выживаемость составила 64%, свободная от прогрессии - 56%.

Другие исследовательские группы применяют высокие дозы цитарабина в комбинации, включающей дексаметазон и цисплатин, - схема DHAP.

Так, в исследовании III фазы European MCL Network сравнила два варианта индукционной и консолидирующей терапии. В экспериментальной ветке индукция состояла из 3 циклов R-CHOP и 3 циклов R-DHAP, в контрольной ветке - 6 циклов R-CHOP. Консолидация в обеих ветках представляла собой высокодозную химиотерапию и ауто-логичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: в экспериментальной ветке программа консолидации состояла из цитарабина 4x1,5 г/м2, мел-фалана 140 мг/м2 и тотального облучения тела в дозе 10 Гр, в контрольной - цикл dexa-BEAM, циклофосфамид 2x60 мг/кг массы тела и тотального облучения тела в дозе 12 Гр. В исследование включались пациенты ≤65 лет. Всего в исследование включено 497 человек. При медиане наблюдения 27 мес в экспериментальной ветке (R-CHOP/R-DHAP) медиана времени без неудач терапии не достигнута, в контрольной - равна 49 мес (p=0,0384).

Это различие возникало из-за низкой частоты рецидивов после достижения полной и частичной ремиссии. Частота же смертей, связанных с трансплантацией, была одинаковой. Молекулярная ремиссия определялась посредством ПЦР-исследования минимальной остаточной болезни в крови или костном мозге, и ее частота также была выше в экспериментальной ветке - 73 против 32%. Индукция R-CHOP/R-DHAP сопровождалась большей частотой ПР - 36 против 25%. Несмотря на практически одинаковую частоту полной ремиссии после высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК, длительность ее в экспериментальной ветке была дольше (84 мес против 49 мес, p=0,0001). Медиана ОВ в ветке R-CHOP/R-DHAP не достигнута, в ветке R-CHOP - 82 мес (p=0,045) (Hermine O.et al., 2010).

Определение минимальной остаточной болезни при лимфоме из клеток зоны мантии, по данным нескольких исследований, является мощным независимым прогностическим фактором. Однако до решения проблем, связанных со стандартизацией и применимостью данной методики, определение МОБ не рекомендуется в повседневной клинической практике вне клинических исследований [IV, C].

СТАДИИ II (BULKY), III-IV. ПАЦИЕНТЫ СТАРШЕ 65 ЛЕТ
Выбор индукционной и консолидирующей терапии может зависеть от возрастных и соматических факторов. Высокие дозы цитарабина и токсичные режимы кондиционирования, предшествующие ауто-ТГСК, как правило, противопоказаны пациентам пожилого возраста и при серьезных коморбидных явлениях.

Прогнозируемая и умеренная токсичность R-CHOP оправдывает ее выбор для пациентов, которым проведение высокодозной терапии противопоказано.

Частота полных ремиссий при лечении пациентов с лимфом из клеток зоны мантиипрограммой R-CHOP находится в пределах 30-40%, медиана длительности выживаемости без прогрессирования - 16-29 мес. Сравнительно недавно были опубликованы результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы European MCL Network, в экспериментальной и контрольной группах которого соответственно назначались программы R-CHOP (n=239) и R-FC (n=246). Вторая рандомизация ставила своей целью сравнение двух вариантов поддерживающей терапии - интерфероном альфа или введением ритуксимаба каждые 2 мес до констатации рецидива. Включались пациенты старше 60 лет, не подлежащие высокодозной терапии и ауто-ТГСК.

Несмотря на отсутствие разницы в частоте полных ремиссий (34% на фоне R-CHOP и 40% на фоне R-FC),общая выживаемость в группе R-CHOP была значительно выше - медиана 67 против 40 мес и 4-летняя ОВ - 62 против 47% в группе R-FC (р=0,005). Польза от поддерживающей терапии ритуксимабом в удлинении ОВ отмечена в подгруппе пациентов, получивших индукционную терапию R-CHOP. Так, из 184 человек, получивших R-CHOP, поддерживающую терапию ритуксимабом получили 87, а интерфероном альфа - 97 больных. При медиане наблюдения 42 мес медиана ОВ в ветке поддерживающей терапии ритуксимабом не достигнута. Медиана ОВ при поддерживающей терапии интерфероном альфа - 64 мес. Общая 4-летняя выживаемость соответственно 87 и 63% (р=0,005).

Таким образом, имеются убедительные доказательства преимущества проведения поддерживающей терапии ритуксимабом в группе пациентов, получавших R-CHOP, которым не планируется высокодозная консолидация.

Программа BR (бендамустин и ритуксимаб) может быть альтернативой R-CHOP в группе пожилых пациентов, определяя более высокую частоту полных ремиссий, увеличивая выживаемость без прогрессирования и значимо отличаясь от R-CHOP в профиле токсичности. Так, в клиническое исследование III фазы Немецкой группы по изучению индолентных лимфом (StiL) были включены и рандомизированы 513 пациентов с фолликулярной и другими вариантами индолентных лимфом и лимфомой из клеток мантийной зоны. Количество случаев лимфомы из клеток зоны мантии в двух ветках протокола BR и R-CHOP соответственно - 18 и 19%. Частота полных ремиссий была значимо больше в группе BR - 40 против 31% (р=0,032).

Более поздний анализ, при медиане наблюдения 45 мес, показал углубление различия в выживаемости без прогрессирования с преимуществом BR над R-CHOP: 69,5 и 31 мес соответственно. Интересно, что превосходство BR в показателе выживаемости без прогрессирования было безотносительно качества ремиссии как среди пациентов, достигших полной ремиссии (медиана не достигнута против 54 мес в группе R-CHOP, р=0,02), так и среди достигших частичной ремиссии (57 против 31 мес, р=0,0002). Тем не менее достижение полной ремиссии ассоциировалось с более длительной медианой выживаемости без прогрессирования (57,5 против 43,5 мес) и 5-летней общей выживаемостью (90 против 77,5%).

Исследования эффективности программ R-CHOP, FC-R и BR характеризуются относительно большими выборками пациентов. Однако некоторые рекомендации основаны на небольших и нерандомизированных исследованиях. Таким образом, в качестве вариантов выбора неагрессивной терапии первой линии лимфомы из клеток мантийной зоны предлагаются режимы R-CVP, R-кладрибин, R-EPOCH и модифицированный R-Hyper-CVAD. Например, в пилотное исследование II фазы по оценке эффективности модифицированного R-Hyper-CVAD было включено всего 22 пациента с лимфомой из клеток мантийной зоны.

Модификация предполагала исключение высоких доз метотрексата и цитарабина, а также отмену второго дексаметазоно-вого блока и второго введения винкристина в 11-14-й дни цикла. Медиана возраста - 63 года, 19 (86%) пациентов с IV стадией заболевания, статус по шкале ECOG 0-1 - 20 (90%), промежуточный/высокий и высокий риск соответственно Международному прогностическому индексу - 13 (59%) человек. Все пациенты получали G-CSF 5 мг/кг в день, начиная с 5-го дня цикла и до целевого количества нейтрофилов более 4000/мм3. Курс повторялся каждые 28 дней, и после достижения полной ремиссии проводились еще два консолидирующих курса. Поддерживающая терапия ритуксимабом назначалась в случае достижения полной или частичной ремиссии через 6 мес после завершения химиотерапии.

Полная и частичная ремиссия по окончании химиотерапии определялась у 14 (64%) и у 3 (14%) пациентов. При медиане наблюдения 37 мес медиана выживаемости без прогрессирования составила 37 мес, медиана общей выживаемости не достигнута. Миелосупрессия была основным токсическим осложнением терапии - в общей сложности из 104 проведенных в группе курсов химиотерапии 18 осложнились III, 41 - IV степенью нейтропении, 22 курса - тромбоцитопенией III степени.

Профилактика поражения центральной нервной системы
На момент установления диагноза поражение центральной нервной системы при лимфоме из клеток мантийной зоны встречается редко, в случае же рецидива частота данного синдрома колеблется в пределах 4-22%. Факторами риска вовлечения центральной нервной системы являются бластоидный вариант заболевания, высокое значение индекса MIPI, концентрации лактатдегидрогеназы сыворотки и большая пролиферативная активность опухоли по Ki-67. Как правило, инфильтрация опухолевыми клетками оболочек центральной нервной системы или внутриопухолевого вещества головного/спинного мозга не бывает изолированным явлением, а происходит на фоне распространенного прогрессирования лимфомы из клеток мантийной зоны.

Принимая во внимание ограниченные данные о возможностях предотвращения данного явления, большинство специалистов предпочитают профилактические мероприятия, включающие системную химиотерапию или интратекальное введение цитостатиков. Говоря о системной химиотерапии, прежде всего имеют в виду инфузии метотрексата или цитарабина в высоких дозах, которые позволяют преодолеть гематоэнцефалический барьер. Но профилактическое значение высоких доз метотрексата, а также сравнительные различия этого метода от назначения высоких доз цитарабина пока не изучены.

Терапия второй линии
Оптимальная терапия рецидивов и резистентности лимфомы из клеток мантийной зоныпока не определена. Режимы второй линии, в частности включающие гемцитабин или высокие дозы цитарабина и платиносодержащие агенты (DHAP, ICE, IGEV, GemOх и др.), назначаемые при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, могут назначаться и пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны. Эффективны могут быть и комбинации, включающие флударабин, кладрибин, бендамустин, бортезомиб и леналидомид, такие как FMCR, R-BAC, бортезомиб + ритуксимаб и леналидомид + ритуксимаб.

Пациенты со второй полной или частичной ремиссией могут быть рассмотрены как кандидаты на включение в клинические исследования, включающие высокодозную терапию с аутологичной или аллоген-ной трансплантацией стволовой кроветворной клетки, с различной интенсивностью кондиционирования и назначением новых классов препаратов.

Аллогенная трансплантация костного мозга
Консолидация первой ремиссии аллогенной трансплантацией костного мозга или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) может быть единственным потенциальным методом излечения при лимфоме из клеток мантийной зоны, однако токсичность процедуры и возраст заболевших ограничивают ее применение. Молодые больные с рецидивом или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны могут быть рассмотрены как кандидаты для алло-ТГСК.

Учитывая, что средний возраст больных лимфомой из клеток мантийной зоны составляет около 65 лет, алло-ТГСК с кондиционированием пониженной интенсивности (немиелоа-блятивные режимы кондиционирования или мини-алло-ТГСК) в случае рецидива или рефрактерности представляется перспективной опцией.

Проспективные исследования или исследования III фазы, изучавшие роль аллогенной трансплантации костного мозга при лимфоме из клеток мантийной зоны, пока не проводились. Представленные ретроспективные исследования включали хорошо отобранную небольшую группу больных с медианой возраста менее 50 лет.

Недавно вошедшие в практику режимы кондиционирования пониженной интенсивности (немие-лоаблятивные) позволили выполнять алло-ТГСК (мини-алло-ТГСК) в группе больных старше 50 лет. Ретроспективный анализ 70 случаев с рецидивирующей или рефрактерной лимфоме из клеток мантийной зоны из 12 центров позволил предположить, что мини-алло-ТГСК может быть эффективным методом терапии при химиочувстви-тельности опухоли. Двухлетняя БСВ и ОВ составили соответственно 50 и 53%, однако показатель смертности, связанной с ТКМ, довольно высок - 32%. Кроме того, результаты мини-алло-ТГСК существенно отличаются между исследованиями. Так, 2-летняя ОВ, по данным разных авторов, колеблется от 13 до 60%, а выживаемость без прогрессирования - от 0 до 60%. Частично различия объясняются разными режимами кондиционирования и фазами заболевания на момент трансплантации.

Тем не менее все авторы подчеркивают, что мини-алло-ТГСК может быть эффективной при рецидивах и рефрактерности лимфомы из клеток мантийной зоны, хотя риск рецидива при лимфоме из клеток мантийной зоны после трансплантации костного мозга значительно выше, чем при других неходжскинских лимфом.

Анализ 17-летнего опыта трансплантации костного мозга при лимфоме из клеток мантийной зоны в MD Anderson Cancer Center представил результаты сравнения ауто-ТГСК в первой ремиссии (n=50), ауто-ТГСК при рецидиве и рефрактерности (n=36) и мини-алло-ТГСК при рецидиве и рефрактерности (n=35). Показатели 6-летней выживаемости без прогрессирования составили соответственно 39; 10 и 46%, 6-летней ОВ - 61, 35 и 53%. Результаты показали, что аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток более эффективна в первой ремиссии, а мини-алло-ТГСК может быть эффективной при неудачах терапии первой линии.

Таким образом, ограниченность литературных данных и небольшое количество больных в исследованиях не дают возможности сделать какие-либо доказательные заключения для алло-ТГСК при лимфоме из клеток мантийной зоны. Возможно, некоторые пациенты могут быть излечены посредством алло-ТГСК. При рецидивах заболевания алло-ТГСК может обеспечить длительную полную, в том числе молекулярную, ремиссию заболевания. Отмечено, что риск рецидива выше у пациентов, которым проводились режимы кондиционирования, включающие Т-деплецию, приводящие к снижению эффекта «трансплантат против болезни».

Аллогенная трансплантация костного мозга не рекомендована в первой линии терапии, но может быть использована при рецидиве или резистентности к индукционной терапии в случае возможности ее выполнения, с учетом коморбидных и возрастных характеристик пациента [III, C].

Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти