MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Диффузная B - крупноклеточная лимфома

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL), или диффузная В-крупноклеточная лимфома - опухоль, при которой наблюдается диффузный рост с инфильтрацией лимфатических узлов и/или нелимфатических органов и тканей крупными лимфоидными В-клетками, характеризующаяся агрессивным клиническим течением со склонностью к быстрому росту и раннему прогрессированию, а также высокой чувствительностью к химиотерапии.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома может возникать первично или быть результатом эволюционной трансформации некоторых видов индолентных лимфом: лимфоплазмоцитарных, фолликулярных, лимфом из малых лимфоцитов, MALT-лимфом.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома - один из наиболее часто встречающихся типов неходжскинских лимфом, ее доля в среднем составляет 30-40%, незначительно варьируя в различных географических регионах, с тенденцией к нарастанию в течение последних десятилетий, особенно в связи с ВИЧ-инфекцией.


Ежегодный прирост заболеваемости в развитых странах Европы и США составляет около 3%. Болеют преимущественно мужчины всех возрастных категорий, с пиком после 60 лет.

МОРФОЛОГИЯ И ИММУНОФЕНОТИП
Лимфатический узел при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме обычно полностью диффузно инфильтрирован, хотя часто бывает частичный или полностью нодулярный рост. Клеточный состав разнообразен: центробласты, иммунобласты и центроциты в различных пропорциях. В зависимости от преобладания тех или иных клеточных популяций выделено несколько гистологических вариантов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. Центробластный вариант является наиболее частым - около 60%.

Иммунобластный вариант занимает примерно 10% всех диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом и отличается относительно худшим прогнозом.


Анапластический вариант характеризуется наличием крупных, даже гигантских клеток, которые иногда очень похожи на клетки Штернберга-Рид и экспрессируют CD30 (Ki-1) и некоторые Т-клеточные антигены, хотя нет никакой гистогенетической связи с Т-клеточной анапластической лимфомой или лимфогранулематозом. Вариант с высоким содержанием Т-лимфоцитов и гистиоцитов иногда представляет трудности в дифференциальном диагнозе с лимфомой Ходжкина в смешанноклеточном варианте или лимфоидном преобладании. Ангиодеструктивный гистологический подтип диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы - лимфоматоидный гранулематоз - наблюдается часто у иммуноскомпрометированных и ВЭБ-позитивных пациентов.

Опухолевые клетки при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме экспрессируют один или несколько В-лимфоцитарных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a) и часто, но не всегда, цитоплазматический и/или мембранный Ig (IgM чаще, чем >IgG), редко CD30. В 80% случаев иммуногистохимически выявляются накопление ингибитора апоптоза онкопротеина bcl-2, что сопряжено с плохим прогнозом, и в 70% случаев накапливается другой циклорегуляторный белок - bcl-6.

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Разнородность диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы проявляется не только цитологическим, но и генетическим разнообразием, которое в большей степени, чем цитологическое, отражается на клиническом течении и прогнозе. В большинстве случаев диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы обнаруживаются реаранжировка и соматические мутации генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Наиболее частой цитогенетической находкой при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме, встречающейся в 20-40% случаев (при медиастинальной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме обычно не обнаруживается), является хромосомная транслокация t(3;14)(q27;q32), ассоциированная с изменением экспрессии онкогена bcl-6.

Продукт этого онкогена - цинксодержащий белок bcl-6 - является фактором транскрипции, регулирующим пролиферативную активность и дифференцировку В-клеточной линии. В 20-30% случаев диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы выявляется хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21), сочетающаяся с гиперактивацией онкогена bcl-2 и повышенным накоплением его продукта - протеина bcl-2, который играет существенную роль в супрессии апоптоза. Реже встречается хромосомная транслокация t(8;14)(q24;q32), ассоциированная с гиперэкспрессией онкогена c-myc, кодирующего белок, который также регулирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Эта аномалия более характерна для лимфомы Беркитта, но выявляется и в 5-15% случаев диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы.

При выявлении транслокации c-myc и bcl-2 такие диффузные В-клеточные крупноклеточные лимфомы называют лимфомами с двойной транслокацией (double hit lymphoma); они составляют около 8% первичных пациентов диффузные В-клеточные крупноклеточные лимфомы и имеют плохой прогноз, несмотря на иммунохимиотерапию с ритук-симабом.

Исследование молекулярно-генетических особенностей диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы позволило многим авторам выявить биологическую разнородность и выделить несколько генетических подтипов этого заболевания, отличающихся по течению и прогнозу. Подтипы диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы развиваются из генетических нарушений в процессе дифференцировки/созревания В-лимфоцитов и характеризуются блокированием апоптоза (т. е. нарушением регулировки Bcl-2, потерей функции Bcl-6, делецией/мутацией р53), повышенной клеточной пролиферацией (т. е. увеличением ядерного фактора NF-kB, нарушением регулировки c-Myc) или нарушением терминальной дифференцировки (т. е. дефектной функцией Blimp-1). Специфические генетические повреждения или нарушения экспрессии/функции белков изменяются в зависимости от подтипа диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы.

При диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме выделено несколько онкогенных сигнальных путей (В-клеточного рецептора, постоянная активация NF-kB и нарушение регуляции Bcl-6/пути апоптоза), однако, как оказалось, ключевую роль в биологии различных типов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы играет только разделение их по происхождению из зародышевого центра или активированных В-клеток. Анализ на основе ДНК-микрозондов позволил выявить, что в одних случаях диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы опухолевые клетки генетически идентичны В-лимфоцитам зародышевых центров фолликулов лимфатических узлов, а в других случаях имеются генетические особенности, свойственные активированным in vitro В-лимфоцитам периферической крови.

Эти данные позволили разделить всю группу диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы на три гистогенетически различных варианта: диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома из клеток, подобных В-лимфоцитам зародышевых центров, и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы из клеток, подобных активированным В-лимфоцитам периферической крови, а также 3-й тип генной экспрессии, который представляет собой гетерогенную группу, определяющую плохой прогноз, близкий к АВС-типу.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома GCB-типа характеризуются нарушением регулировки повышенной экспрессией Bcl-2 и, нередко, c-Myc. АВС-тип диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы сопровождается транслокацией с вовлечением гена Bcl-6, а у части - инактивацией р53. Больные с GCB-типом лимфомы в среднем имеют как лучший ответ на стандартную химиотерапию, так и лучший прогноз. Это объясняется тем, что при АВС-типе диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы имеет место активация NF-kB классическим способом, что приводит к реф-рактерности к стандартной химиотерапии, но может быть преодолено назначением ингибиторов NF-kB (бортезомиб, леналидомид).

Для разделения случаев диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы на молекулярные варианты (GCB-тип или не-GCB-тип) используются несколько методик, одна из них предложена в 2004 г. C. Hans и соавт. и основана на иммуногистохимической технике.

КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы представляет собой совокупность нескольких заболеваний, которые в действующей классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ представлены не только диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, но и другими ее клинико-морфологическими вариантами.

К ним относятся:
1) В-клеточная крупноклеточная лимфома, богатая Т-клет ками/гистиоцитами (THRLBCL);
2) первичная кожная диффузная В-крупноклеточ-ная лимфома с поражением нижних конечностей или первичная кожная DLBCL тип нижних конечностей;
3) ВЭБ-позитивная диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых (EBV+ DLBCL лиц старшей возрастной группы);
4) Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, ассоциированная с хроническим воспалением (в том числе PAL- pyothorax-associated lymphoma);
5) первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (PMBL);
6) внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома (IVLBCL);
7) ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома;
8) плазмобластная лимфома;
9) В-крупноклеточная лимфома, развивающаяся из HHV-8-ассоциированной мультицентрической болезни Кастлемана;
10) первичная лимфома серозных полостей;
11) В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с признаками, промежуточными между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта;
12) В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с признаками, промежуточными между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома обычно проявляется быстрорастущей опухолевой массой, расположенной нодально или экстранодально, с развитием симптоматики, обусловленной анатомической локализацией опухоли. Большинство больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой на момент постановки диагноза имеют диссеминированные стадии заболевания, и только у 15% больных определяется локализованное поражение стадии. У одной трети пациентов имеют место выраженные симптомы опухолевой интоксикации, т. е. В-симптомы: лихорадка, изнуряющая ночная потливость, потеря массы тела. Возможен также генерализованный кожный зуд. Среди других симптомов выделяют анорексию, отеки ног (на фоне выраженной лимфаденопатии таза), общую слабость, одышку (особенно на фоне медиастинальной лимфаденопатии).

Около 30% пациентов изначально имеют изолированную экстранодальную локализацию, а у 40% на момент постановки диагноза определяются как нодальные, так и экстранодальные поражения. Наиболее частой экстранодальной локализацией является желудочно-кишечный тракт (желудок и илеоцекальная область), далее следуют кожа, центральная нервная ситстема, кости, селезенка, половые железы, мягкие ткани, слюнные железы, щитовидная железа, женские половые органы, легкие, почки, надпочечники, печень, кольцо Вальдейера. Первичное поражение костного мозга обнаруживается в 16-25% случаев.

ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
Основой диагностики диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы является исследование образца опухолевой ткани с помощью гистологических и иммуногистохимических методов.

Дополнительно при исследовании крови можно выявить анемию, тромбоцитопению и/или лейкопению. В некоторых случаях проточная цитометрия помогает выявить опухолевые клетки в крови. Повышение уровня лактатдегидрогеназы и мочевой кислоты крови может коррелировать с опухолевой массой. Уровень лактатдегидрогеназа входит в международный прогностический индекс IPI и является полезным индикатором выраженности болезни и ответа на лечение.

Всем пациентам с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой выполняются биопсия и аспирация костного мозга. Рекомендуется цитогенетическое исследование (или FISH), при котором могут выявляться хромосомные аномалии.

Для уточнения распространенности заболевания и поражения лимфатических узлов и нелимфатических органов всем больным диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой показано выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки, органов брюшной полости и органов малого таза, в некоторых случаях - и шеи. Компьютерная томография является важной стадирующей процедурой, а также позволяет провести оценку ответа на лечение и помогает в планировании консолидирующей лучевой терапии, если последняя назначается.

В настоящее время возрастающее значение имеет визуализация метаболической активности болезни с помощью позитронно-эмисионная терапия. Для увеличения точности исследования необходимо комбинированное сканирование позитронно-эмисионной, компьютерной томографии.

ПЭТ-сканирование улучшает точность определения стадии, которая была изменена после проведения позитронно-эмисионной томографии у 20-40% больных. В некоторых случаях выявление при позитронно-эмиссионной томографии поражения костного мозга позволяет не проводить инвазивное исследование - трепа-нобиопсию.

В случае подозрения на рецидив болезни проведение ПЭТ-сканирования очень информативно, так как позволяет выбрать метаболически активный участок опухоли для биопсии. Для оценки активности болезни, а также ответа на лечение или развитие рецидива может использоваться сканирование с радиоактивным галлием-67 (67Ga).

При наличии симптомов поражения центральной нервной системы показано исследование цереброспинальной жидкости и компьютерной томографии головного мозга. Диагностическая люмбаль-ная пункция рекомендована также и при поражении пазух носа, лимфатической ткани кольца Пирогова-Вальдейера, яичек, эпидурального пространства, молочной железы, костного мозга, большой опухолевой массе с поражением лимфатических узлов шеи, а также при высоком индексе IPI (>3).

Среди дополнительных исследований выполняется гастроскопия (при наличии симптомов вовлечения желудочно-кишечного тракта), оценка фракции выброса левого желудочка у пациентов, которым планируется назначение химиотерапии с антрациклинами, исследование на вирусы гепатитов В и С, ВИЧ, в некоторых случаях - вирус Эбштейна-Барр.

Стадирование пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой преследует цель риск-стратификации в соответствии с международным прогностическим индексом, а также уточнение плана лечения и выбора терапии. В настоящее время принято стадировать больных по системе Ann Arbor (1971), с модификацией в Cotswold.

ПРОГНОЗ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
При диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме определение прогноза остается сложной задачей в силу как неоднородности биологических особенностей различных вариантов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы , так и выбора варианта лечения и ответа на него (включая смертность, связанную с токсичностью), а также общего соматического статуса, возраста и наличия сопутствующих заболеваний у пациента.

Для практической деятельности все еще актуальным остается международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных) и скорректированный по возрасту международный прогностический индекс (aaIPI). Предпринимались неоднократные попытки видоизменить IPI с перегруппировкой (ревизией) факторов риска IPI в три группы - R-IPI, фокусировкой на пожилых пациентах - Е-IPI, однако значительных улучшений стратификации риска добиться не удалось.В 2014 г. на основе изучения результатов лечения 1650 первичных пациентов по программе R-СНОР был предложен новый прогностический индекс - NCCN-IPI. Была расширена стратификация по возрасту, введено понятие нормализованного уровня лактатдегидрогеназы, который лучше, чем просто повышение лактатдегидрогеназы, разграничивает больных по группам риска.

Также отмечено, что экстранодальное поражение таких органов, как костный мозг, центральная нервная система, печень, желудочно-кишечный тракт или легкие, отражает значительно более агрессивное течение заболевания, чем просто число экстрано-дальных поражений (как в IPI). В этом исследовании показано, что индекс NCCN-IPI лучше, чем IPI, стратифицирует больных по группам риска и лучше предсказывает выживаемость пациентов в эру лечения ритуксимабом.

Несмотря на простоту и воспроизводимость клинической прогностической системы, основанной на международном прогностическом индексе IPI, на основе быстро эволюционирующих техник, таких как ДНК-чипы, анализ протеома (с помощью протеиновых микрочипов), изучаются более точные прогностические системы. При диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме выявлены два значительно различающихся по 5-летней выживаемости подтипа пациентов - 75% больных с GCB-типом и менее 30% пациентов с ABC-типом.

Важно, что выделение двух групп больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой в соответствии с генотипом GCB-типа или ABC-типа коррелировало с прогнозом по выживаемости независимо от индекса IPI. В настоящее время также проводится активное изучение возможностей практического применения данных о геноме и протеоме лимфомной клетки. Но применение этих техник остается ограниченным клиническими исследованиями в силу их дороговизны и недостаточной стандартизации для клинического использования.

Оказалось также, что возраст на момент диагностики сильно коррелирует с молекулярным профилем генетических изменений, связанных с плохим прогнозом, включающим, например АВС-тип диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, экспрессию MYC или BCL2, транслокацию BCL6 и другие сложные цитогенетические повреждения.

В то же время включение возраста в мультифакторный анализ приводило к потере прогностической силы большинства генетических изменений.ем не менее сочетание возможностей иммуногистохимического исследования и методики FISH привело к созданию для пожилых пациентов с CD20+ диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, которые получали лечение по программе R-СНОР, прогностического индекса immuno FISH. Больные с положительным индексом immuno FISH (n=43), который определяется наличием как минимум двух из трех маркеров не-GCB-типа (MUM1/IRF4, FOXP1, реаранжировка BCL6), имели значительно более плохую общую 5-летнюю выживаемость (44%) по сравнению с пациентами с отрицательным immuno FISH-индексом (n=33) - 78% (р=0,01).

В последнее время в противоопухолевом ответе активно изучается роль иммуносупрессивного белка PD-1 (programmed death-1), коингибиторной молекулы в антиген-специфическом Т-клеточном ответе. Недавно показано, что повышенная экспрессия в периферической крови растворимого лиганда этого белка (sPD-L1) в момент диагностики диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы является мощным фактором негативного прогноза после терапии R-СНОР: 3-летняя общая выживаемость в группе больных с повышенным уровнем sPD-L1 (n=199) составила 75,6%, а с низким уровнем (n=89) - 88,9% (р <0,001).

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ СНОР-ТЕРАПИИ
До начала 80-х годов ХХ века лучевая терапия была единственным методом лечения локализованных форм диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, как нодальных, так и экстранодальных. Примерно 50% пациентов с I стадией и 20% с II стадией имели 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Рецидивы в 15-20% случались в пределах зоны облучения, остальные в отдаленных участках. В начале 80-х годов появились первые рандомизированные исследования, сравнивающие лучевую терапию и ее комбинацию с химиотерапией.

До появления комбинированной химиотерапии средняя продолжительность жизни больных с распространенными стадиями диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы составляла около 1 года. Первые сообщения об излечении таких пациентов появились в начале 1970-х годов, после внедрения режимов полихимиотерапии I поколения, что положило начало множеству клинических исследований, подтвердивших реальную возможность излечения больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы и направленных на поиск оптимальной комбинации химиопрепаратов. Наиболее эффективными оказались комбинации, содержащие антрациклиновые цитостатики; первые схемы на основе антрациклинов применили еще в 1975 г. V. DeVita и соавт.

Одной из таких комбинаций была предложенная в 1978 г. L. Elias и соавт. программа СНОР (доксорубицин, винкристин, циклофосфамид и преднизолон), которая с тех пор активно изучалась в большом количестве рандомизированных исследований и до сегодняшнего дня является «золотым стандартом» лечения распространенных диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом. Эти исследования продемонстрировали преимущество комбинированного лечения как по безрецидивной, так и по общей выживаемости, что принципиально изменило представления о лечении локализованных форм диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы.

Из наиболее известных исследований обращают на себя внимания два, в которых Восточная и Юго-западная кооперативные онкологические группы, включив 899 больных с большими локализованными опухолевыми массами (bulky disease), сравнивали эффективность комбинации химиотерапии СНОР (8 циклов в группе ECOG и 3 цикла в SWOG) и последующего облучения зон исходного поражения с 8 циклами СНОР без лучевой терапии. В обоих случаях отмечено достоверное преимущество комбинированного лечения над изолированной химиотерапией как по безрецидивной, так и по общей 5-летней выживаемости.

Как результат этих исследований, комбинация химиотерапии и адъювантной лучевой терапии стала первым стандартом лечения агрессивных лимфом I-II стадий. В клинических исследованиях СНОР продемонстрировал в среднем от 45 до 53% полных ремиссий и 30-37% 5-летней безрецидивной выживаемости. К середине 90-х годов были опубликованы результаты более 40 рандомизированных исследований, в которых изучались различные режимы химиотерапии и сравнивались с СНОР. Наиболее эффективные режимы, такиекак m-BACOD, MACOP-B, ProMACE/CytaBOM, отличаются от СНОР большим количеством компонентов и большими дозами, что позволило несколько увеличить частоту полных ремиссий, но повысило общую токсичность, частоту вторичных гемобластозов, смертность, ассоциированную с лечением, и не привело, однако, к увеличению безрецидивной и общей выживаемости.

Сочетание СНОР с другими видами терапии может приводить к улучшению результатов лечения. Лучевая терапия даже после трех циклов химиотерапии СНОР в одном из исследований больных с I-II стадиями заболевания способствовала улучшению общей выживаемости по сравнению с пациентами, которым было проведено 8 циклов химиотерапии СНОР, но без лучевой терапии. 5-летняя выживаемость составила 82% в группе (n=200), получивших 3 цикла СНОР и лучевую терапию и 72% у 201 пациентов, которым провели 8 циклов СНОР без лучевой терапии (р=0,02), однако в процессе наблюдения эта разница исчезла. В дальнейшем польза от добавления к химиотерапии лучевой терапии при ограниченных стадиях диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы не была доказана.

В рандомизированном исследовании 589 больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой на ранних стадиях с первичной локализацией в желудке A. Aviles и соавт. показали, что роль хирургического лечения как в качестве монотерапии, так и в сочетании с лучевой и химиотерапией достоверно меньше стандартной химиотерапии по программе СНОР. В то же время из ретроспективного исследования S. Kim и соавт. видно, что при локальном поражении диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой тонкой кишки (n=345) хирургическая резекция с последующей химиотерапией является более эффективной стратегией, чем только химиотерапия.

Активно изучаются различные модификации СНОР. В 2003 г. Исследовательская группа SWOG опубликовала данные исследования «усиленного» - CHOP-DI, в котором доза циклофосфамида увеличена чуть более чем в 2 раза, а доза доксорубицина - на 30%. В результате общая выживаемость увеличилась на 14% по сравнению с историческим контролем. В 2004 г. M. Pfreundschuh и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования NHL-B2 (n=689) по интенсификации терапии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (так называемая dose-dense терапия). Больные получали по 6 циклов 3-недельных CHOP-21 или CHOEP-21 (CHOP с этопозидом), или по 6 циклов ускоренных 2-недельных CHOP-14, или CHOEP-14.

Пациенты в группе 2-недельных циклов химиотерапии получали поддержку G-CSF. Всем больным проводилась лучевая терапия на экстранодальные поражения и исходно большие очаги. Наиболее значимое преимущество 2-недельных циклов достоверно отмечено только в группе пациентов старше 60 лет: 5-летняя общая выживаемость составила 40,6% на CHOP-21 и 53,3% на CHOP-14. Одним из немногих прямых рандомизированных исследований, в котором впервые доказано преимущество нового режима полихимиотерапии над СНОР по всем показателям, является исследование LNH93 Французской группы изучения лимфом взрослых (GELA) - 1399 рандомизированных пациентов в трех группах.

Новый интенсивный режим ACVBP показал свое превосходство как по безрецидивной, так и по общей выживаемости, вне зависимости от факторов прогноза международного прогностического индекса, над СНОР х 3 + лучевая терапия при локализованных формах (5-летняя общая выживаемость: 89% против 80%, р=0,02) и СНОРх8 при распространенных формах диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (3-летняя общая выживаемость: 53% против 45%, р=0,03). Однако программа ACVBP, в том числе и с добавлением ритуксимаба, пока не получила широкого распространения в мире, оказавшись болеесложной и дорогой, чем СНОР, к тому же она приводила к достоверному увеличению токсичности и смерти во время химиотерапии.

Роль ритуксимаба
В настоящее время в основе терапии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы лежит комбинация химиотерапии по программе СНОР с моноклональным анти-СD20-антителом ритуксимабом - программа иммунохимиотерапии R-СНОР. Наиболее яркое и основополагающее исследование проведено Французской группой GELA в 2002 г.. В нем сравнивалась эффективность режима СНОР и его комбинации с ритуксимабом (анти-СD20-антитела) у пожилых первичных пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой высокого и средневысокого риска в возрасте от 60 до 80 лет (n=399).

Было показано превосходство комбинации R-СНОР в достижении частоты полных ремиссий (76 против 63%), безрецидивной и общей выживаемости: 2-летняя общая выживаемость в группах составила соответственно 70 и 57% при применении схемы R-CHOP и СНОР соответственно (р=0,007), без существенного увеличения токсичности. Данные наблюдения этой группы больных в 2010 г. показали преимущество R-CHOP с течением времени и для всех подгрупп пациентов, независимо от категории риска [I, A]. В немецком исследовании RICOVER-60, опубликованном в 2008 г., проводилось интенсивное лечение (dose-dense-терапия): 1222 пожилых больных (61-80 лет) с распространенными стадиями заболевания получали 6 или 8 циклов CHOP-14 с или без ритуксимаба с последующей лучевой терапией на область с большой опухолевой массой в дебюте.

Показано, что 6 циклов R-CHOP-14 с 8 дозами ритуксимаба значительно улучшали показатели выживаемости по сравнению с 6 циклами СНОР-14: 3-летняя общая выживаемость составила 78,1% против 67,7%. Более того, не выявлено преимущества при добавлении к лечению еще двух циклов химиотерапии, устанавливая, таким образом, новый стандарт в продолжительности циклов химиотерапии. В исследовании RICOVER-60 выявлено также, что химиотерапия R-CHOP уменьшает частоту поражения центральной нервной системы по сравнению с программой CHOP (2-летняя частота составила 4,1% против 6,9%).

При этом профилактика поражения центральной нервной системы (метотрексат интратекально в день 1 и 5-й первых 2 циклов) назначалась пациентам с поражением костного мозга, яичек, лимфатических узлов верхней части шеи или головы.Ритуксимаб обладает эффективностью также и у молодых пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой . В крупном исследовании MinT, опубликованном M. Pfreundschuh и соавт. в 2006 г., приняли участие больные моложе 60 лет с CD20-позитивными диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (n=824), с международным прогностическим индектом 0-1 и преимущественно с нераспространенными стадиями заболевания (у 75%). Они получали 6 циклов либо одного из CHOP-подобных режимов, либо R-СНОР-21.

Далее проводилась лучевая терапия в дозе 30-40 Гр на экс-транодальные и крупные (более 7,5 см) очаги поражения. Пациенты, получавшие ритуксимаб, имели достоверно лучшую 3-летнюю общую выживаемость (93% против 84%). Для молодых пациентов с aaIPI 2-3 окончательных выводов еще нет, так как у примерно 30% больных развивается прогрессирование после первой линии терапии или ранний рецидив. Немецкая группа по изучению агрессивных неходжскинских лимфом проводит клиническое исследование UNFOLDER, где продолжается сравнение режимов химиотерапии R-CHOP-14 против R-CHOP-21 (с или без лучевой терапии) для всех возрастных групп пациентов, но как минимум до апреля 2015 г. результаты еще недоступны.

Наиболее адекватным подходом пока является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, но этот вид лечения остается исследовательским. В отсутствие возможности участвовать таким пациентам в клиническом исследовании режимы R-CHOP-21 или R-CHOP-14 остаются лучшим выбором (6-8 циклов).

В ГНЦ МЗ РФ продолжает изучаться эффективность высокоинтенсивных «блоковых» протоколов R-BFM-NHL-90 и их модификаций, которые показывают определенное преимущество у молодых пациентов высокого риска перед терапией R-CHOP [III, C].

В 2011 г. в рандомизированных исследованиях было показано отсутствие преимущества в общей выживаемости при лечении R-CHOP-14 по сравнению с R-CHOP-21 для пожилых больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (эффективность составила 70 против 72%, общая 3-летняя выживаемость - 56 против 60%, n=600 в LNH03-6B GELA study). При этом в группе лечения по программе R-CHOP-14 токсичность 3-4-й степени значительно увеличивалась за счет нейтропении и анемии. При сравнении режима R-CHOP-21 с более интенсивными программами (R-CHOEP-21, R-MACOP-B) не отмечено разницы в эффективности, но токсичность возрастала. Таким образом, в настоящее время «золотым стандартом» лечения у первичных пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой остается терапия R-CHOP-21.

При снижении фракции сердечного выброса или у ослабленных пациентов вместо доксорубицина может применяться липосомальный доксорубицин (R-CDOP), этопозид (R-CЕOP), этопозид с прокарбазином (R-CЕРP), митоксантрон (R-CNOP). При выраженных сопутствующих заболеваниях и пожилом возрасте (>80 лет) может применяться программа с редукцией доз цитостатиков (например, R-mini-CHOP).Для первичных пациентов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой продолжает изучаться возможность комбинации ритуксима-ба с более интенсивными режимами химиотерапии, например дозорегулированного режима DA-EPOCH (DA-EPOCH-R): ритуксимаб, этопозид, винкристин и доксорубицин круглосуточно 1-4-й дни, болюсное введение циклофосфамида и пероральное применение преднизолона.

Возможности применения ритуксимаба у пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой обсуждаются также в рамках концепции dose-dense терапии (12 доз ритуксимаба в течение 6 циклов CHOP-14) и поддерживающей терапии (исследование CORAL), в том числе и после высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК).

Высокодозная химиотерапия и трансплантация стволовых клеток в первой линии терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы
Продолжаются дискуссии, что для пациентов неходжскинских лимфом из группы высокого риска наиболее подходит раннее применение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК. Однако преимущество этого подхода выявлено только в некоторых исследованиях. Французская группа изучения лимфом взрослых (GELA) получила следующие результаты для больных высокого риска (n=236): 8-летняя общая выживаемость в группе высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК (n=125) была значительно выше (64%), чем в группе стандартной терапии (n=111) - 49%.

В 2004 г. опубликована работа H. Bertz и соавт., согласно которой больные неходскинскими лимфомами из группы высокого риска после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК также имеют лучшую выживаемость по сравнению с группой исторического контроля на стандартной терапии: общая выживаемость составила 79% (при медиане наблюдения 122 мес). Одновременно отмечалась низкая частота рецидивов.

Другие исследовательские группы не обнаружили увеличения общей выживаемости при применении высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК в первой линии терапии, особенно при использовании ритуксимаб-содержащих режимов индукционной терапии: французское исследование GOELAMS (n=286) с рандомизацией на 8 циклов R-CHOP-14 или высокодозной химиотерапии с ритуксимабом и ауто-ТГСК, германское исследование (n=262) с рандомизацией на 8 циклов R-CHOЕP-14 или 4 цикла R-Mega CHOЕP и высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК. Еще в одном немецком исследовании у молодых пациентов с высоким риском проводилась терапия 4 циклами Mega CHOEP (без ритуксимаба) с тремя ауто-ТГСК, после которой 5-летняя общая выживаемость составила 67,2%.

Однако сейчас проводится сравнение этой интенсивной терапии с менее интенсивной ритуксимаб-содержащей терапией, поэтому окончательных выводов нет.Таким образом, гипотеза, что предельная интенсификация химиотерапии сможет решить проблему первичной химиорезистентности, пока не получила своего полного подтверждения, что не позволяет рекомендовать такой вид лечения в качестве стандартной терапии первой линии больным группы высокого риска.

Лечение рецидивов и рефрактерных диффузных В-крупноклеточных лимфом
Исторически режимы химиотерапии второй линии разработаны под влиянием гипотезы Goldie-Coldman, согласно которой лекарственная чувствительность опухолей уменьшается при увеличении спонтанной частоты мутаций в клетках опухоли, способствуя развитию резистентного фенотипа, т. е. различная чувствительность опухолей к химиотерапии объясняется приобретением препарат-специфических механизмов устойчивости, таких как усиление работы мембранных каналов, связывание свободных радикалов, мутации в системах внутриклеточных мишеней и ферментов, репарирующих ДНК.

В то же время давно подтверждена эффективность дозорегулируемой химиотерапии EPOCH, которая раньше применялась в качестве salvage-терапии, включающей почти все компоненты химиотерапии, применяющиеся при первичном лечении. Показано, что у онкологических больных продолжительное воздействие на опухолевые клетки низких концентраций химиопрепаратов (винкристин, этопозид и доксорубицин) сопоставимо по эффекту с кратковременным воздействием высоких доз. Апоптотический ответ на противоопухолевый агент может быть очень важной детерминантой чувствительности опухоли к химиотерапии, таким образом, поднимая вопрос об относительной важности классического препарат-специфического механизма резистентности и существовании препаратов с истинной неперекрестной резистентностью. Профиль эффективности и токсичности у EPOCH был сравнительно более благоприятный по сравнению с такими режимами, как MINE, CEPP-B и DHAP. При сравнении результатов лечения по программе ESHAP и EPOCH у больных с агрессивными неходжскинскими лимфомами выявлено, что общий ответ для программы ESHAP составлял 48%, в то время как для программы EPOCH - 70%.

Отсутствие полной ремиссии после первой линии терапии считается неудачей в лечении диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. В целом эффективность лечения больных, рецидивирующих после первой ремиссии, выше, чем пациентов, не ответивших на стандартную терапию первой линии. Вариантами схем химиотерапии в таких случаях (вторая, третья линии или salvage-терапия), без особых преимуществ друг перед другом, являются режимы химиотерапии (с или без ритуксимаба) DHAP, ESHAP, АSHAP, DHAОХ, ICE/R-DHAP, MINE, GDP, IGEV, GemOх и некоторые другие.

Химиочувствительность пациентов на эти режимы является прогностически важной для кандидатов на высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК. Более высокий ответ обеспечивают платиносодержащие режимы, однако для них свойственна и более высокая токсичность. Общий ответ на платиносодержащие режимы составляет 43-82%, а полный ответ - 16-61%. Комбинация ритуксимаба с этими режимами достоверно увеличивала результаты только в случаях, когда ритуксимаб не использовался в индукционной терапии. Для больных, не являющихся кандидатами на высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК, наиболее часто могут подходить (с или без ритуксимаба) DA-EPOCH, СЕРР, GDP, GemOx, MIFAP, CIBO-P (схемы химиотерапии - см. приложение). Программы химиотерапии, не содержащие платину, могут быть терапией выбора для пациентов с пониженными резервами костного мозга (например, рецидив после ранее перенесенной высокодозной химиотеарапии с ауто-ТГСК) или для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями.

В исследовании bio-CORAL показано, что у пациентов с GCB-типом диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы химиотерапия по программе R-DHAP имела преимущества в 3-летней безрецидивной выживаемости перед химиотерапией R-ICE - 52 против 31% соответственно, а также тенденцию к повышению общей выживаемости.

Для больных с non-GCB-типом диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы эта разница не выявлена. В то же время, по данным bio-CORAL, наличие реаранжировки MYC (с или без сопутствующих реаранжировок BCL-2 и/или BCL6) способствует плохому прогнозу вне зависимости от применявшихся видов химиотерапии второй линии.

Роль высокодозной химиотерапи с ауто-ТГСК была показана в крупном международном рандомизированном исследовании III фазы. 109 пациентов с рецидивами после полных ремиссий, ответивших на 2 цикла DHAP, были рандомизированы на две ветви, одной из которых проводилась высокодозная химиотеарпия с ауто-ТГСК, а в другой продолжался режим DHAP. Обеим группам проводилась также лучевая терапия на исходно пораженные области. Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК продемонстрировала яркое преимущество над режимом DHAP как по 5-летней безрецидивной выживаемости (51 против 12%), так и по общей 5-летней выживаемости (53 против 32%).

Дополнительную пользу в противоопухолевом лечении диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, как выяснилось, оказывает иммунотерапия с использованием моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами, что потенцирует цитолитическое действие радиоактивного изотопа после присоединения антитела к опухолевой клетке. В 2012 г. A. Shimoni и соавт. в рандомизированном исследовании показали, что добавление изотопа итрий-90 (90Y) ибритумомаба тиуксетана к схеме кондиционирования ВЕАМ (Z-ВЕАМ) ассоциировано со значительно лучшей 2-летней общей выживаемостью в сравнении с режимом ВЕАМ (91 против 62%; p=0,05).

Аллогенная трансплантация костного мозга редко применяется у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой. Она может быть полезна при рецидивах после аутологичной трансплантации, а также у больных с ранними рецидивами (длительность ремиссии менее 12 мес), которые значительно хуже отвечают на любую химиотерапию второй линии. Кроме того, возможность применения аллогенной трансплантации у пожилых пациентов в некоторых случаях оказалась даже несколько шире, чем аутологичной, благодаря использованию мягких немиелоаблятивных режимов кондиционирования, при которых терапевтический эффект обусловлен индукцией реакции «трансплантат против опухоли». Однако при таком подходе имеют место частые рецидивы, а возможности контролировать болезнь остаются ограниченными, что требует дальнейшего изучения этого вопроса в клинических исследованиях.

При отсутствии эффекта от проведения химиотерапии II-III линии пациентов целесообразно включать в клиническое исследование по лечению неходжскинской лимфомы.

У больных с плохим общим соматическим статусом при неудаче в лечении неходжскинских лимфом с помощью схем химиотерапии I линии рекомендуется монотерапия ритукси-мабом или проведение паллиативной химиотерапии с включением хлорамбуцила, винкристина, преднизолона, малых доз циклофосфамида и других препаратов. Хорошую эффективность у прогрессирующих пациентов, не являющихся кандидатами на интенсивную химиотерапию, показало лечение по метрономной программе РЕРС (с или без ритук-симаба), в которой подразумевается практически постоянный длительный пероральный прием химио-терапевтических агентов в небольших дозах, разделенных в течение суток: преднизолон 20 мг после завтрака, циклофосфамид 50 мг после второго завтрака (в обед), этопозид 50 мг после обеда (ужина) и прокарбазин 50 мг на ночь.При медиане продолжительности лечения 10 мес общий ответ составил 69% (36% - полный ответ, 33% - частичный ответ).

Однако большинство пациентов было с индолентными лимфомами (n=66), а количество больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой в этом исследовании было ограниченным (n=9). В другом исследовании метрономная терапия изучалась только на пациентах с рецидивирующими/рефрактерными больными диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, не являвшимися кандидатами на трансплантацию (n=41).

Перорально назначались низкие дозы циклофосфамида (50 мг/сут), метотрексата (2,5 мг 4 раза в неделю) и высокие дозы нестероидного противовоспалительного селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба (по 400 мг дважды в день) - для ингибирования антиангиогеза. Лечение проводилось до прогрессирования или токсичности. У 31,7% отмечен частичный ответ, а почти у половины больных (48,8%) - стабилизация, безрецидивная выживаемость составила 12 мес с длительностью ответа 10 мес.Роль метрономной и паллиативной химиотерапии в лечении диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, а также интенсифицированых режимов с высокой токсичностью остается неоднозначной в связи с появлением эффективных препаратов с новыми механизмами действия на опухоль.

Оцените статью: (11 голосов)
4.18 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти