MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лимфомы маргинальной зоны

Лимфомы маргинальной зоны - группа индолентных В-клеточных злокачественных новообразований, которые происходят из В-лимфоцитов маргинальной зоны лимфатических фолликулов лимфоидных тканей, лимфатических узлов и селезенки.

Существуют три различных подтипа лимфомы маргинальной зоны: экстранодальная лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфома), нодальная лимфома маргинальной зоны и лимфома маргинальной зоны селезенки.

Гистологический термин MALT (MALT - mucosa-associated lymphoid tissue) объединяет два основных понятия: лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой бронхиального дерева, и лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой кишечника.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Лимфома маргинальной зоны составляют около 10% всех неходжскинских лимфом, среди них наиболее частым подтипом является MALT-лимфома (7-8% неходжскинская лимфома и около 50% всех первичных лимфом желудка); нодальная лимфома маргинальной зоны составляет менее 2%, а лимфома маргинальной зоны селезенки - менее 1% всех случаев неходжскинских лимфом.

Гастроинтестинальные MALT-лимфомы чаще развиваются в желудке и терминальном отделе подвздошной кишки.


При этом среди населения западных стран преобладает желудочная локализация, а на востоке - тонкокишечная. Эндемичными районами для гастроинтестинальных MALT-лимфом являются северо-восточные области Италии, страны Среднего Востока и юг Африканского континента. Заболевание выявляется чаще всего у людей второй половины жизни - средний возраст 61 год. Это одна из немногих неходжскинских лимфом, которая чаще поражает женщин, чем мужчин (М: Ж=1:1,2).

MALT-лимфома - наиболее распространенная из всех неходжскинских лимфом, первично возникающих в экстранодальных областях. Она поражает многие нелимфоидные органы: желудок, кишечник, слезные, слюнные, щитовидную и молочные железы, респираторный тракт, тимус, мочеполовой тракт, кожу и некоторые другие органы и ткани.

ЭТИОЛОГИЯ
Этиология лимфомы маргинальной зоны связана с хронической иммунной стимуляцией вследствие патогенной инфекции или воспаления.


Инфекция Helicobacter pylori определялась в более чем 90% случаев MALT-лимфомы желудка. Слизистая оболочка желудка в норме не содержит организованной лимфоидной ткани - солитарных лимфоидных фолликулов, а представлена диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой. Однако персистенция H. pylori в слое желудочной слизи стимулирует клональную пролиферацию В-лимфоци-тов, что ведет к возникновению организованной лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка. Со временем под влиянием перманентной антигенной стимуляции В-лимфоциты накапливают генетические аберрации, теряют генетическую стабильность и приобретают способность к автономному росту, теряя зависимость от регуляторных механизмов организма.

Другие патогены также могут быть вовлечены в этиопатогенез лимфомы маргинальной зоны. Примерно в 30% случаев лимфомы маргинальной зоны (прежде всего селезенки) связана с положительными серологическими маркерами вируса гепатита С. Положительный вирус гепатита С также определялся и у 35% пациентов с MALT-лимфомами вне-желудочной локализации.

MALT-лимфома тесно ассоциирована с хроническими воспалительными процессами, в том числе аутоиммунными, сопровождающимися повышенной пролиферацией экстранодальной лимфоидной ткани. Так, у больных MALT-лимфомами часто встречаются аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена (при котором риск заболеть лимфомой в 44 раза выше, чем в целом в популяции) или тиреоидит Хасимото (увеличивающий риск заболеть лимфомой щитовидной железы в 70 раз).

МОРФОЛОГИЯ И ИММУНОФЕНОТИП
MALT-лимфома - одна из наиболее молодых нозологических форм среди неходжскинских лимфом. Впервые гистологическое сходство между В-клеточной лимфомой желудочно-кишечного тракта низкой степени злокачественности и строением нормальной MALT-ткани было обнаружено британскими морфологами P. Isaacson и D. Wright в 1983 г. Вскоре аналогичные наблюдения были сделаны в отношении В-клеточных лимфом слюнных желез, легких и щитовидной железы. Все эти лимфомы были объединены в общий нозологический термин - MALT-лимфома и признаны отдельной группой неходжскинских лимфом, клинически существенно отличающейся от других В-клеточных индолентных лимфом, субстратом которых являются такие же мелкие лимфоидные клетки, похожие на моноцитоидные В-лимфоциты маргинальной зоны лимфоидного фолликула.

Другими гистологически близкими видами неходжскинских лимфом, которые присутствуют в современной классификации, являются редкие нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны и лимфомы маргинальной зоны селезенки, совокупная доля которых составляет около 2,5% всех неходжскинских лимфом.

Экстранодальная лимфома маргинальной зоны имеет разнообразный клеточный состав опухолевого субстрата. Он представлен центроцитоподобны-ми клетками маргинальной зоны, моноцитоидными В-лимфоцитами, малыми лимфоцитами и плазматическими клетками. Важным элементом, характерным для MALT-лимфомы желудка, но менее многочисленным, являются клетки, похожие на центробласты или иммунобласты. В пораженных органах агрегаты опухолевых клеток инфильтрируют эпителиальные структуры, и в местах инвазии происходит дезинтеграция эпителия - так называемые лимфоэпителиальные поражения, которые хорошо выявляются при окрашивании антителами к цитокератинам. Часто опухолевые клетки колонизируют зародышевые центры реактивных фолликулов, при этом гистологическая картина напоминает фолликулярную лимфому (лимфомы маргинальной зоны с фолликулярной колонизацией).

Экстранодальная лимфома маргинальной зоны также способна претерпевать крупноклеточную трансформацию, когда центробласты или иммунобласты начинают преобладать в клеточном составе. В этом случае диагноз следует формулировать как диффузную В-крупноклеточную лимфому, а не как агрессивную MALT-лимфому.

Для упрощения гистологической диагностики MALT-лимфом желудка применяется следующая специальная диагностическая шкала.
• 1. Норма: рассеянные плазматические клетки в lamina propria, лимфоидные фолликулы отсутствуют.
• 2. Хронический активный гастрит: мелкие скопления лимфоцитов в lamina propria, лимфоидные фолликулы и лимфоэпителиальные повреждения отсутствуют.
• 3. Хронический активный гастрит с выраженным образованием лимфоидных фолликулов: явно различимые лимфоидные фолликулы с мантийной зоной и плазматическими клетками, лимфоэпителиальные повреждения отсутствуют.
• 4. Подозрительная лимфоидная инфильтрация, предположительно реактивная: лимфоидные фолликулы окружены малыми лимфоцитами, диффузно инфильтрирующими lamina propria, единичные проникают в эпителий.
• 5. Подозрительная лимфоидная инфильтрация, предположительно лимфома: лимфо-идные фолликулы окружены малыми лимфоцитами, диффузно инфильтрирующими lamina propria и в виде небольших групп проникающими в эпителий.
• 6. MALT-лимфома: наличие плотного диффузного инфильтрата из клеток маргинальной зоны в lamina propria, выраженные лимфоэпителиальные повреждения.

При вариантах 4 и 5 для исключения MALT-лимфомы необходимо выполнять иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования.

В настоящее время не выявлено специфичных маркеров для MALT-лимфом. Экспрессируются В-клеточные маркеры CD20, CD79α и антигены клеток маргинальной зоны - CD35 и CD21. Типична экспрессия IgM, реже IgA и IgG. Реакция с антителами к CD5, CD43, CD23 и CD10 обычно не происходит, образцы циклин D1- , BCL2- , что вместе позволяет проводить дифференциальную диагностику с лимфомами из малых лимфоцитов, лимфомами из мантийных клеток и с фолликулярными лимфомами. Учитывая этиологическую роль H. pylori, необходимо проводить окрашивание на выявление H. pylori. Однако инфекция H. pylori не определяется у 5-10% пациентов.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Трисомия хромосомы 3 является наиболее часто встречающейся хромосомной аберрацией при MALT-лимфомах - она выявляется в 56-85% случаев.

В 25-50% случаев MALT-лимфом выявляется хромосомная транслокация t(11;18), затрагивающая сайт гена MALT1, который в результате претерпевает гиперактивацию. Продукт этого гена - протеин MALT1 способен деактивировать различные каспазы, энзимы участвующие в процессе апоптоза, и, таким образом, обладает антиапоптотическим действием. Подобно другому ингибитору апоптоза - протеину BCL-2, MALT1 играет важную роль в опухолевой трансформации. Установлено, что наличие транслокации t(11;18) ассоциировано с резистентностью MALT-лимфом к антибиотикам. Она часто выявляется при H. pylori-негативных случаях MALT-лимфомы желудка и ассоциируется с диссеминированным заболеванием, что следует учитывать для выделения группы высокого риска, нуждающейся в химиотерапии на самых ранних этапах заболевания.

Рекомендуется молекулярный анализ или FISH на наличие t(11;18).Характерным для MALT-лимфом является также нарушение нормальной активности важного супрессора опухоли - гена bcl-10, что наблюдается при транслокации t(1;14)(p22;q32) и мутациях в области 22 полосы хромосомы 1. В результате транслокации ген bcl-10 теряет свою проапоптотиче-скую активность и противоопухолевый потенциал. В некоторых случаях могут быть полезны молекулярный анализ для определения реаранжировки генов антигенных рецепторов и цитогенетическая или FISH оценка наличия t(3;14), t(1;14), t(4;18). Несмотря на часто выявляемую плазматическую дифференци-ровку лимфомных клеток, парапротеин в сыворотке крови больных MALT-лимфомами обнаруживается редко.

При внежелудочной MALT-лимфоме, несмотря на то что с ней ассоциируются инфекционные патогены (такие как Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni), дополнительное тестирование на эти антигены при клиническом обследовании не требуется.

При нодальной лимфомы маргинальной зоны иммунофенотип соответствует таковому при MALT-лимфоме: CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, циклин D1-, BCL2-. В некоторых случаях могут быть полезны молекулярный анализ (ПЦР) на наличие t(11;18), цитогенетическая или FISH оценка наличия t(11;18), t(3;14), t(11;14), t(14;18), del(13q), del(7q).

Лимфома маргинальной зоны селезенки может представлять проблему для диагностики, так как для диагноза необходимы выявление малых лимфоидных клеток с рестрикцией (ограничением) легкой цепи иммуноглобулина и отсутствие характерных признаков других В-мелкоклеточных новообразований, что встречается при вовлечении костного мозга (КМ) с или без вовлечения периферической крови. Типичный иммунофенотип этой лимфомы: CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-, циклин D1-, BCL2-, аннексин А1-, CD103, экспрессия IgM и IgD. Лимфома маргинальной зоны селезенки отличается от хронического лимфолейкоза отсутствием экспрессии CD5, выраженной экспрессией CD20 и вариабельной - CD23. От волосатоклеточного лейкоза она отличается отсутствием экспрессии CD103. При лимфоме маргинальной зоны селезенки может быть выявлена плазмоцитоидная дифференцировка с определением цитоплазматического Ig на парафиновых срезах.

В этом случае дифференциальный диагноз должен включать лимфоплазмоцитарную лимфому. Лимфома маргинальной зоны селезенки наиболее надежно диагностируется при спленэктомии, так как иммунофенотипирование носит неспецифический характер, а морфологические признаки в костном мозге бывают диагностически незначимыми или может отсутствовать поражение костного мозга. Однако у пациента со спленомегалией (как при небольшом М-компоненте, так и при его отсутствии) и характерной интрасинусоидальной лимфоцитарной инфильтрацией костного мозга диагноз лимфомы маргинальной зоны селезенки может быть предположен при биопсии костного мозга, если иммунофенотипирование соответствует лимфоме.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
При MALT-лимфомах наиболее часто (около 45-56%) поражается желудочно-кишечный тракт, а желудок является наиболее частым первичным местом поражения (85% MALT-лимфом желудка). Далее по частоте поражения следуют околоушные и слюнные железы (18-26%), легкие (около 14%), придаточный аппарат глаза (12%), кожа (11%), голова и шея (11%), щитовидная (4-6%) и молочная железа (2-3%). Обычно заболевание протекает локализо-ванно - у 66-74% пациентов MALT-лимфома диагностируется на ранних (I и II) стадиях. Поражение более одной экстранодальной области наблюдается у 11-23% пациентов. Достаточно редко поражаются лимфатические узлы, селезенка или печень. Примерно у 20% пациентов обнаруживается поражение костного мозга, чаще встречающееся при локализации в области орбиты и легких, реже при поражении желудочно-кишечного тракта. Рецидивы MALT-лимфом часто случаются в других MALT-ассоциированных областях.

Для стадирования гастроинтестинальных лимфом раньше долгое время применялась классификация Ann Arbor в модификации для экстранодальных лимфом, предложенная K. Musshoff. В 1993 г. на 5-й международной конференции по злокачественным лимфомам в Лугано (Швейцария) была принята новая система стадирования, разработанная Международной группой исследования экстранодальных лимфом специально для лимфом желудочно-кишечного тракта и усовершенствованная в 2004 г.

Согласно этой классификации выделяются:
• 1Е стадия - процесс локализуется в желудочно-кишечном тракте (слизистая оболочка, подслизистая - IE1; мышечная, серозная - IE2);
• IIE стадия (с индексом) - в процесс, кроме желудочно-кишечного тракта, вовлекаются абдоминальные лимфатические узлы и соседние органы:
• IIE1 стадия - вовлечены локальные лимфатические узлы (парагастральные, интестинальные);
• IIE2 стадия - вовлечены отдаленные лимфатические узлы (мезентериальные, парааортальные, паракавальные, малого таза, подвздошные);
• IIE стадия - пенетрация в другие органы и ткани;
• IV стадия - диффузное или диссеминированное поражение одного либо нескольких экстралимфатических органов, или поражение желудочно-кишечного тракта с вовлечением наддиафрагмальных лимфатических узлов.

Примечание: III стадия не выделяется.

Клиническая симптоматика MALT-лимфом зависит от области поражения. Субъективные и объективные клинические проявления MALT-лимфомы желудка на ранних стадиях либо отсутствуют, либо не отличаются от хронического гастрита или язвенной болезни.

Наиболее часто наблюдаются желудочное кровотечение, эпизодические ноющие боли в эпигастраль-ной области, чаще не связанные с приемом пищи, диспептические явления - изжога, отрыжка, рвота. Симптомы опухолевой интоксикации на момент диагностики практически никогда не встречаются, они появляются позже, по мере прогрессирования заболевания. Подозревать развитие у больного MALT-лимфомы необходимо при частом рецидивировании перечисленных симптомов и резистентности эрозивных и язвенных изменений слизистой оболочки желудка к стандартным схемам лечения хронического гастрита и язвенной болезни.

Основное диагностическое исследование при MALT-лимфомах желудка - эндоскопия с биопсией. Наиболее часто (у 64% пациентов) поражается тело желудка, а у 20-30% больных выявляется мультифокальное поражение. Часто не удается обнаружить видимых опухолевых масс, а только изменения слизистой оболочки, как при хроническом гастрите или язвенной болезни, - очаги гиперемии, отек, эрозии или язвы. Гистологический диагноз MALT-лимфомы в этом случае является в какой-то степени неожиданной находкой.В большинстве случаев первичной MALT-лимфомы легких заболевание длительное время течет бессимптомно и диагностируется случайно при плановом рентгенографическом исследовании. Наиболее частыми симптомами являются кашель, одышка, боль в груди и кровохарканье. При рентгенографии обнаруживаются четкие образования, чаще одиночные, однако в 5-10% случаев выявляются множественные очаги.

Наиболее часто MALT-лимфома придаточного аппарата глаза поражает один глаз, и только 10% случаев приходится на билатеральное поражение. Из орбитальных структур наиболее часто вовлекаются мягкие ткани орбиты (70%), конъюнктива (40%), слезные железы (20%).

Поражение щитовидной, слюнных и молочных желез также длительно клинически никак не манифестирует и течет в виде бессимтомных очаговых опухолевых образований. У большинства заболевших MALT-лимфомой щитовидной железы в анамнезе имеется тиреоидит Хасимото, клинические проявления которого превалируют в общей клинической картине. MALT-лимфома слюнных желез чаще всего протекает в виде одностороннего поражения околоушной железы. Билатеральность и поражение других слюнных желез встречается значительно реже. У большинства больных также имеется сопутствующее иммуно-воспалительное заболевание - синдром Шегрена.

Хотя в большинстве случаев MALT-лимфома локализирована, приблизительно у трети пациентов имеет место диссеминированная болезнь: по данным C. Thieblemont и соавт., у 54 больных из 158 выявлены признаки диссеминации в дебюте. Локализованная форма чаще встречается при желудочной MALT-лимфоме, чем при внежелудочной. При этом костный мозг вовлекается в 15-20% случаев MALT-лимфом. Долгосрочная 10-летняя общая выживаемость у пациентов с локализованной и диссеминированной болезнью

была примерно одинаковой - 80%. Однако, по недавним данным К. Ueda и соавт., у пациентов с продвинутыми стадиями MALT-лимфомы отмечается уменьшение выжываемости без прогрессирования по сравнению с локализованной болезнью (3-летняя выживаемость без прогрессирования была 73 и 94% соответственно).

Оцените статью: (10 голосов)
3.5 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти