MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Первичная лимфома центральной нервной системы

фото Первичная лимфома центральной нервной системы
Первичная лимфома центральной нервной системы - экстранодальная агрессивная неходжкинская лимфома с изолированным поражением головного мозга, его оболочек, спинного мозга или глаза со специфическими неврологическими проявлениями без признаков системного вовлечения.

Исторически первичная лимфома центральной нервной системы впервые описана в 1929 г. P. Bailey как периваскулярная саркома. Синонимами первичной лимфомы центральной нервной системы были также саркома из ретикулярных клеток, диффузная гистиоцитарная лимфома, микроглиома.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В США, по данным за 2012 г., первичная лимфома центральной нервной системы встречалась с частотой 51 случай на 10 000 000 в год. Отмечается, что частота первичной лимфомы центральной нервной системы постоянно возрастает. Первичные лимфомы центральной нервной системы составляют 4-7% из первично диагностированных опухолей головного мозга и до 10-12% всех экстранодальных лимфом. Среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость весьма высока и составляет 6-20%. Соотношение по полу М:Ж=2:1, среди ВИЧ-инфицированных 95% больных первичной лимфомой центральной нервной системы - мужчины. Медиана возраста заболевших составляет 55 лет, у ВИЧ-инфицированных - 35 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Фоном для развития первичной лимфомы центральной нервной системы предполагается длительная предшествующая иммуносупрессия, как лекарственная (например, терапия глюкокортикоидами более 6 мес), так и связанная с участием иммуносупрессивных вирусов: Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 8 типа (HHV-8), ВИЧ.


Отмечается, что уменьшение уровня CD4+ лимфоцитов в крови менее 30в1 мкл у ВИЧ-инфицированных, не получающих высокоактивной антиретровирусной терапии, является наибольшим фактором риска. Кроме того, вирус Эпштейна-Барр у ВИЧ-инфицированных с первичной лимфомой центральной нервной системы встречается почти у 100%. Вирус HHV-8 выявлен у 56% первичной лимфомы центральной нервной системы.

Предполагается наличие специфической нейротропности опухолевых клеток, при которой B-лимфоциты могут быть перенесены в центральную нервную систему через гематоэнцефа-лический барьер и адгезироваться к церебральному эндотелию. Клетки лимфомы систематически подвергаются эрадикации интактной иммунной системой, однако в центральной нервной системе как «забарьерном» органе они способны избегать иммунного надзора. Очаги воспаления в головном мозге также могут приводить к появлению неопластического моноклона. В патогенезе первичной лимфомы центральной нервной системы играют роль ИЛ-6 и ИЛ-10, уровень которых повышается в ликворе у значительной части больных. Также обсуждается роль мутации гена bcl-6, экспрессия которого определяется в большинстве случаев и ассоциирована с увеличением выживаемости.

ОБЛАСТИ ПОРАЖЕНИЯ
Наиболее часто (>90%) у пациентов первичная лимфома центральной нервной системы поражается паренхима головного мозга.


В 75% встречается солитарное поражение, но оно бывает и многофокусным. 75% всех первичной лимфомы центральной нервной системы имеют супратенториальное расположение. В 38% случаев поражаются большие полушария головного мозга, в 16% - таламус и ганглии, в 14% - мозолистое тело, в 12% встречается перивентрикулярная локализация, а у 9% пациентов вовлекается мозжечок. Нередко - у 5-20% больных - выявляется изолированное поражение глаза, чаще билатеральное (сетчатка, стекловидное тело и зрительный нерв), с тенденцией к распространению на головной мозг при прогрессии. У 16% больных отмечается лептоменингеальное поражение; чаще с поражением черепно-мозговых нервов или корешков спинномозговых нервов, но, как правило, лептоменингеальное поражение вовлекает и головной мозг. Изолированное поражение оболочек встречается менее чем в 5% случаев. Крайне редко (<1%) отмечается первичное поражение спинного мозга.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Начальным проявлением первичной лимфомы центральной нервной системы у 50-70% больных может быть внезапно развившийся фокальный неврологический дефицит (т. e. гемипарез, афазия). При этом у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы изначально выявляется ухудшенное общее состояние и более плохой общий соматический статус, в отличие от больных с другими лимфомами.


В 43% случаев отмечаются нарушения ментального статуса, нейропсихиатрические симптомы (потеря памяти, прогрессирующая деменция, спутанность сознания, ступор, нарушение практических навыков, например вождения автомобиля). У каждого третьего пациента развиваются признаки повышения внутричерепного давления (головная боль, тошнота). Нередко первичная лимфома центральной нервной системы манифестируют судорожным синдромом (до 10-14%). При поражении глаз чаще всего отмечается расплывчатость зрения. Особенностью внутрисосудистого поражения являются признаки нарушения мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта, однако лимфома отличается более стойким прогрессирующим течением.

ДИАГНОСТИКА
Для морфологической диагностики методом выбора является стереотаксическая биопсия образования головного мозга («золотой стандарт»). Цель хирургического вмешательства - получение образца ткани для точного диагноза с минимальным воздействием, без формальной попытки хирургической резекции, кроме случаев, когда необходима декомпрессия при симптомах сдавления головного мозга. Для точного диагноза, а также дифференциального диагноза глиобластомы высокой степени злокачественности и отдаленного метастаза (карцинома) обязательно иммуногистохимическое исследование биоптата.

По данным морфологического исследования первичной лимфомы центральной нервной системы более чем в 95% случаев является диффузной В-крупноклеточной лимфомой из герминального центра и состоит из иммунобластов или центробластов, имеющих повышенную тропность к мелким сосудам. Опухолевые клетки при диффузной гестационной В-крупноклеточной лимфоме цнтральной нервной системы CD20 позитивны и экспрессируют другие пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркеры герминального центра В-клеток (bcl-6, MUM1). Наличие CD45+ клеток дифференцирует

Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы от глиомы и метастазов карциномы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется также нарушениями PAX5 и BCL2 генов и значительным повышением маркера пролиферативной активности Ki-67 (90%). Но иногда выявляются и другие морфологические варианты: T-клеточные лимфомы (до 2%), внутри-сосудистая лимфома, MALT/лимфома маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома, плазмоцитома, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, NK/T-клеточная лимфома и лимфома Ходжкина.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией выявление поражений с кольцевым усилением по данным магнитно-резонансной терапии не исключает токсоплазмоза или, особенно при мультифокальных поражениях с клиническими когнитивными нарушениями, другой оппортунистической инфекции (инфекционный энцефалит, Herpes zoster, ЦМВ-энцефалит, криптококковый менингит и др.). При подозрении на первичную лимфому центральной нервной системы следует избегать назначения стероидов до биопсии, так как последние могут вследствие цитолитического эффекта за короткое время значительно уменьшить размеры выявленного образования. Отмена стероидов приводит к повторному увеличению опухоли и позволяет выполнить стереотаксическую биопсию.

ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ, СТАДИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ
При первичной лимфоме центральной нервной системы, как и при всех лимфомах, изначально проводятся стадирование заболевания, оценка физической способности пациента перенести лечение, определение прогноза и группы риска. Целью стадирования являются оценка распространенности поражения центарльной нервной системы и исключение сопутствующей системной неходжкинской лимфомы.

Ведущим методом визуализации первичной лимфомы центральной нервной системы является магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием гадолинием, при котором выявляются очаги пониженной плотности, нередко окруженные отечной тканью головного мозга. Также проводится исследование ликвора (наличие опухолевых клеток или повышение уровня белка), осмотр глазного дна, исследование антител на Toxoplasma gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов.

По определению, первичная лимфома центральной нервной системы - IE стадия заболевания по классификации Ann Arbor. Вовлечение различных областей в поражение первичной лимфомы центральной нервной системы (глаза, мозговые оболочки, нервные корешки) не предполагает более продвинутой стадии или худший прогноз. Так как до 20% поражений центральной нервной системы встречается при системных неходжскинских лимфомаха (и лимфоме Ходжкина), для исключения системного поражения, а также установления метаболической активности опухоли назначается компьютерная томография всего тела. В план обследования включают также УЗИ яичек для исключения лимфомы яичка.

В 2003 г. A. Ferreri с соавт. была разработана система прогнозирования для пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы (включены 378 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой центральной нервной системы без иммунодефицита) с выявлением факторов и групп риска, влиявших на общую выживаемость. Эта система прогнозирования в настоящее время предлагается для использования в клинических исследованиях.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Оптимальный подход к лечению неизвестен (недостаточное количество рандомизированных клинических исследований). Эксклюзивным методом лечения первичной лимфомы центральной нервной системы исторически была краниальная лучевая терапия. В настоящее время лучевая теарпия в монотерапии показана при индолентных первичных лимфом центральной нервной системы, изолированной плазмоцитоме или лимфоме Ходжкина, локальном поражении спинного мозга, плохом соматическом статусе пациента и/или высокой коморбидности и пожилом возрасте. Намного более эффективным и безопасным методом лучевой терапии является стереотаксическая радиохирургия с применением установки «гамма-нож».

При радикальном хирургическом иссечении индолентной лимфомы центральной нервной системы (маргинальной зоны, из малых лимфоцитов или лимфоплазмоцитарной, преимущественно произрастающих из оболочек) как лучевая терапия, так и химиотерапия не улучшают долгосрочный прогноз. Традиционно хирургическое лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы не применяется; так M. Reni и соавт. при оценке результатов лечения 1180 пациентов (с 1980 по 1995 г.) с анализом выживаемости для 676 больных показали, что такой подход не влияет на продолжительность жизни по сравнению с нелечеными больными.

Однако недавнее исследование III фазы (n=526) немецкой группы продемонстрировало улучшение как беспрогрессирующей выживаемости, так и общей выживаемости у пациентов, которым удалось провести полную или субтотальную резекцию лимфомы центральной нервной системы по сравнению с традиционно биопсированными больными. Эти данные, хотя и нуждаются в подтверждении, предполагают проводить максимальную резекцию, если она безопасна.

В лечении первичной лимфомы центральной нервной системы основное значение имеет комбинированное химиолучевое с предпочтением химиотерапии. Учитывая высокую ятрогенную нейротоксичность, имеет место дилемма между интенсификацией терапии для достижения лучшего противоопухолевого эффекта и деэскалацией лечения, чтобы избежать токсичности. При этом стандартная системная химиотерапия (например, программа CHOP) неэффективна из-за слабого проникновения цитостатиков через гематоэнцефалитический барьер.

В химиотерапии первичной лимфомы центральной нервной системы базовым является системное внутривенное применение метотрексата.

Возможный диапазон доз метотрексата составляет 1-8 г/м2 в монотерапии. Используются также различные сочетания метотрексата с другими препаратами. J. Rubenstein и соавт. (исследование CALGB 50202, n=44) в комбинированной химиотерапии использовали двухступенчатый подход. Первым этапом являлась индукция ремиссии по программе MT-R каждые 2 нед: метотрексат 8 г/м2 внутривенно в 1-й день в течение 4 ч (с последующей терапией лейковорином в 2-й день), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 3-й день (кроме пациентов с Т-клеточной лимфомой) и темозоломид 150 мг/м2 перорально в 7-11-й дни (в нечетных циклах). После успешной индукционной терапии (полная ремиссия после 6-го цикла) проводили еще 2 индукционных цикла MT-R, а затем 1 цикл высокодозной консолидации этопозидом и цитарабином (EA): в 1-4-й дни назначался этопозид (5 мг/кг), постоянная внутривенная инфузия каждые 12 ч (8 доз), и цитарабин (2 г/м2) внутривенно в течение 2 ч, каждые 12 ч (8 доз). По результатам исследования, 2-летняя БПВ составила 57%, а 4-летняя общей выживаемости - 65%.

Оптимальной дозой метотрексата считается 3,5 г/м2, с тенденцией к уменьшению дозы до 1-3 г/м2 в старшей возрастной группе (старше 60 лет). В 2009 г. группой авторов получены достоверные доказательства высокой эффективности и безопасности комбинации высокодозного метотрексата и цитарабина по сравнению с монотерапией метотрексатом. Согласно этой методике, выполняют 4 цикла лечения с интервалом 3 нед: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день и цитарабин 2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни. По окончании химиотерапии проводится лучевая терапия. При медиане наблюдения в 46 мес, по обновленным результатам этого исследования, оказалось, что в группе комбинированной терапии медиана выживаемости составила около 30 мес, а у получавших монотерапию - 12 мес.

Такой подход стал основой для продолжения клинических исследований. В главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко этот цикл с добавлением темозоламида с успехом применяется с 2010 г.: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день + цитарабин 1-2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни + темозоломид 150 мг/м2 перорально в 1-5-й или 1-7-й дни; каждые

3 нед. По окончании химиотерапии в лечении лимфомы центральной нервной системы чаще всего планируется консолидирующая лучевая терапия с облучением всего головного мозга (24-36 Гр при полной ремиссии и 40-45 Гр при менее чем полной ремиссии) [II, B]. В некоторых исследованиях, где была достигнута полная ремиссия после химиотерапии, показано, что лучевая терапия в качестве консолидации может быть отсрочена до рецидива заболевания, а ее противоопухолевая эффективность возможна и в меньших дозах - 23-30 Гр.

Сопутствующая терапия при лечении метотрексатом предполагает гидратацию, назначение натрия гидрокарбоната, кальция фолината по окончании инфузии метотрексата. Рекомендуется избегать приема фруктовых соков, которые повышают кислотность мочи, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов. При замедленном выведении метотрексата для профилактики угрожающих жизни осложнений с целью немедленной его элиминации рекомендуется внутривенный препарат рекомбинантной карбоксипептидазы - глюкарпидаза.

У пациентов с лептоменингеальным поражением проводится интратекальная терапия метотрексатом (для длительной терапии предпочтительно через резервуар Ommaya). Профилактическое интратекальное назначение метотрексата в отсутствие лептоменингеального поражения в ретроспективных исследованиях не показало преимуществ в группе больных первичной лимфомой центральной нервной системы, получавших системную терапию метотрексатом [III, B].

Поражение глаз предполагает выполнение витрэктомии, лучевая терапия на глазные яблоки (36-40 Гр), а иногда - и системную терапию. Интравитреальная терапия метотрексатом у пациентов с сопутствующими заболеваниями также является эффективным методом. В последнее время намного более безопасной в таких случаях становится интравитреальная терапия ритуксимабом. Имеется сообщение об эффективной монотерапии леналидомидом при рецидивирующей и рефрактерной деффузной В-крупноклеточной лимфомыс поражением стекловидного тела.

Для преодоления гематоэнцефалического барьера некоторыми авторами проводится его временное разрушение при интраартериальной инфузии маннитола с последующей интраартериальной химиотерапией метотрексатом или карбоплатином (под общей анестезией). Angelov и соавт. получили 58% полных ремиссий, 31% 5-летней выживаемости без прогрессирования. Основные осложнения метода: судороги в ходе процедуры лечения, инсульты, тромбозы.

Чувствительность к стероидам у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы выше, чем при системных лимфомах, однако и выше частота рецидива при отмене. При химиотерапии стероиды применяются редко, так как они могут способствовать восстановлению гематоэнцефалического барьера и затруднению проникновения цитостатиков.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в первой линии наиболее приемлема в рамках клинических исследований. В опубликованных в 2013 г. результатах исследования показано, что высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в группе из 105 иммунокомпетентных пациентов способствует значительному увеличению 2- и 5-летней выживаемости - до 82 и 79% соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной химиотерапии являются лейкоэнцефа-лопатия, миелосупрессия, гепатит, дисфункция почек, венозные тромбозы, винкристин-индуцированная нейропатия, мукозит, сепсис, инфекция резервуара Ommaya, аллергическая реакция на прокарбазин и кишечная непроходимость. После лучевой терапии, помимо энцефалопатии, отмечалось ускоренное развитие атеросклероза головного мозга.

Полная ремиссия при лечении первичной лимфомы центральной нервной системы достигается в 30-90% случаев, а 5-летняя общая выживаемость составляет 30-50%. Медиана общей выживаемости укорочена в группе пожилых пациентов - 12,5 мес, по сравнению с молодыми - 26,5 мес. Только лучевая терапия обеспечивает общую выживаемость до 18 мес. При успешном лечении на основе только метотрексата медиана общей выживаемости у иммунокомпетентных больных составляет до 48 мес.

Оценка ответа на лечение первичной лимфомы центральной нервной системы проводится на основании критериев, предложенных Международной объединенной группой по изучению первичной лимфомы центральной нервной системы.

При рецидивах деффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы проводятся различные варианты терапии «спасения» - в зависимости от возраста пациента, соматического статуса, области рецидива, предшествующей терапии и длительности предшествующего ответа. Возможна реиндукция с метотрексатом и/или с неиспользуемыми при индукции препаратами в сочетании или без высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Новый антиметаболит фолатов пеметрексед в дозе 900 мг/м2 показал общий ответ 55% с общей выживаемостью 10,1 мес.

Изучается также и возможность внутрижелудочковой иммунохимиотерапии (через резервуар Ommaya) для увеличения эффективности и уменьшения токсичности (например, исследование, где ритуксимаб назначался 10 или 25 мг 2 раза в неделю с метотрексатом 12 мг 1 раз в неделю с интервалом 4 нед). При этом 75% больных достигли полного ответа (включая 43% с поражением паренхимы мозга). Еще одним высокоэффективным вариантом терапии «спасения» может быть лучевая терапия в монотерапии с облучением всего головного мозга у ранее не облучавшихся пациентов, развивших рецидив после химиотерапии. При изолированной системной диссеминации (экстра-ЦНС-поражение бывает в 3-7% рецидивов) высокоэффективной является традиционная противолимфомная терапия (например, по программе СНОР). Выявление спинального поражения (по данным магнитно-резонансной терапии) служит поводом для проведения фокальной лучевой терапии.

Таким образом, первичная лимфома центральной нервной системы, преимущественно диффузная В-крупноклеточная лимфома, является самостоятельной лимфомой, имеющей специфические клинико-морфологические особенности, связанные с высокой ангиотропностью при поражении центральной неравной системы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется высоким ответом на химиотерапию с метотрексатом, отсутствием ответа на «золотой стандарт» в терапии неходжскинской лимфомы (программу СНОР). Однако с учетом того, что первичная лимфома центральной нервной системы преимущественно поражает пациентов в старшем и пожилом возрасте, методы интенсивной и высокодозной терапии, включая аутологичную трансплантацию, а также лучевая терапия с облучением всего головного мозга, не всегда являются приемлемыми. В то же время в целом имеет место короткая длительность ответа на терапию, что требует поиска новых методов лечения в клинических исследованиях.

Оцените статью: (10 голосов)
4.3 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти