MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (или лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, болезнь Березовского-Штернберга) - опухолевое заболевание лимфатической ткани, которое характеризуется клональным ростом многоядерных гигантских клеток Березовского-Рид-Штернберга и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина) в окружении зрелых лимфоцитов с примесью эозинофилов, гистиоцитов, плазматических клеток. Клон клеток Березовского-Рид-Штернберга в 98% случаев происходит из В-клеток зародышевых центров лимфатических узлов, а в 2% - из Т-клеток; их окружают поликлональные Т-клетки.

Впервые описание заболевания, напоминающее лимфому Ходжкина, встречается в трудах М. Malpighi. В 1832 г. Т. Ходжкин сообщил о семи случаях заболевания, общими чертами которых являются увеличение лимфатических узлов и селезенки, кахексия и смертельный исход.


Автор предложил выделить такие случаи в самостоятельное заболевание. В основе гистоморфологического изучения заболевания лежат работы С.Я. Березовского, C. Sternberg и D. Reed, которые выявили и описали в опухолевой массе лимфатического узла имеющиеся в незначительном количестве (менее 1-2%) гигантские клетки, позволяющие идентифицировать в гистологическом препарате болезнь Ходжкина. Впоследствии эти клетки были названы клетками Рид-Штернберга (в России - клетками Березовского-Штернберга).

В 1904 г. был предложен термин «лимфогранулематоз», а в 1928 г. - «саркома Ходжкина». В современной литературе лимфогранулематоз получил название лимфомы Ходжкина, поскольку по своему морфологическому происхождению он является В-клеточной лимфомой. Лимфома Ходжкина является первым злокачественным онкологическим заболеванием, оказавшимся потенциально излечимым к началу ХХI века.


Лимфома Ходжкина отличается от целой группы более злокачественных и гетерогенных по своему морфологическому составу, проявлениям и прогнозу неходжкинских лимфом. В то же время в редких случаях встречаются композитные лимфомы, т. е. лимфомы Ходжкина и неходжскинские лимфомы, которые протекают одновременно у одного и того же пациента, например лимфома Ходжкина и фолликулярная лимфома, лимфома Ходжкина и диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Ходжкина и лимфома маргинальной зоны селезенки, лимфомы Ходжкина и лимфома из клеток мантийной зоны, лимфомы Ходжкина и хронический лимфолейкоз и др.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Лимфома Ходжкина составляет 1% всех злокачественных новообразований, 14% в группе лимфоидных новообразований и около 30% всех лимфом. Заболеваемость лимфомой Ходжкина в западных странах составляет от 2-3 до 3-6 на 100 000 населения и является постоянной по сравнению с заболеваемостью неходжскинскими лимфомами, которая продолжает расти после Второй мировой войны. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1,4:1). В Северной Америке и Западной Европе выявлены два возрастных пика заболеваемости: 25-30 лет (преимущественно белая раса, чаще женщины; основной гистологический вариант - нодулярный склероз) и 55-70 лет (все расы, чаще мужчины; преимущественно - смешанно-клеточный вариант). В Европейском союзе заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет 2,2, а смертность - 0,7 случая на 100 000 человек в год. В азиатских странах лимфома Ходжкина встречается реже (0,6 на 100 000).

В России заболеваемость лимфомой Ходжкина в 2009 г. составляла 2,2 на 100 000 человек в год, а заболели ЛХ 3149 человек с медианой возраста 34,3 года Оценочное количество новых случаев лимфомы Ходжкина в 2014 г. в США (по данным регистра по статистике рака Национального института рака США) составляет 9190, а количество умерших пациентов с лимфомой Ходжкина - 1180. 5-летняя общая выживаемость больных лимфомой Ходжкина в США за период с 2004 по 2010 г. составила 85,3%. При этом при локализованной стадии лимфомы Ходжкина (17%) 5-летняя общая выживаемотсь была 90,8%, при регионарном распространении (41%) - 92,1%, при дистантной лимфомой Ходжкина (38%) - 76,2%, а при неустановленных стадиях (4%) - 80,7%.

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА
В 1971 г. A. Evans, а в конце 80-х годов N. Mueller выявили зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и частотой возникновения лимфомы Ходжкина. В Дании и Швеции выявлено, что относительный риск ВЭБ-позитивной лимфомой Ходжкина был в 4 раза выше у больных острым инфекционным мононуклеозом с серологически подтвержденной инфекцией. В другом исследовании риск классической лимфомой Ходжкина после ВЭБ-инфекции составлял около 1 на 1000 случаев. После диагностики ВЭБ-позитивного инфекционного мононуклеоза до развития ВЭБ-позитивной лимфомой Ходжкина проходило около 4 лет. В то же время у ВЭБ-отрицательных больных лимфомой Ходжкина связи с инфекционным мононуклеозом не выявлено.

Для возникновения возможности опухолевой трансформации должны быть активированы несколько различных генов ВЭБ, воздействующих в итоге на нуклеарные факторы (например, мембранный протеин LMP1 действует на NF-kB, а протеин LMP2A способствует защите опухолевых клеток от апоптоза). Несмотря на потенциальную возможность участия вируса Эбштйна-Барр в повреждении генома и развитии лимфомы Ходжкина, окончательно вопрос о роли ВЭБ-инфекции в этиологии и патогенезе лимфомы Ходжкина пока не решен. В настоящее время серологические исследования выявляют более высокие титры вирусных антигенов у больных лимфомой Ходжкина, чем в контроле, однако эта разница недостоверна. Вирус Эбштейна-Барр является широко распространенным в популяции, что может объяснять тот факт, что большинство больных лимфомой Ходжкина являются ВЭБ-позитивными. При этом у большинства пациентов с лимфомой Ходжкина документально подтвержденного инфекционного мононуклеоза в анамнезе не выявлено.

Среди других инфекционных агентов, потенциально способствующих развитию лимфомы Ходжкина, выделяют вирусы TTV, ВИЧ, однако риск возникновения лимфомы Ходжкина у ВИЧ-инфицированных больных меньше, чем риск возникновения неходжскинских лимфом.

Несмотря на многочисленные исследования, не выявлено доказательств участия других вирусов (цитомегаловирус, вирусы простого герпеса, эпидемического паротита, коклюша, герпесвирусы человека 6, 7 или 8-го типа, аденовирус или HTLV 1-го и 2-го типов) в этиологии и патогенезе лимфомы Ходжкина.

Генетическая предрасположенность при лимфоме Ходжкина выявляется приблизительно у 1% пациентов. Сиблинги больных имеют в 3-7 раз увеличенный риск развития болезни. Большинство сведений генетической этиологии установлено в определенном подтипе несклерозирующей лимфомой Ходжкина. Было показано, что этот подтип является одним из наиболее наследуемых типов новообразований со стократным увеличением риска у однояйцовых близнецов. Несклерозирующая лимфома Ходжкина может быть следствием атипичного иммунного ответа на вирус или другой триггер. Известны антигены II класса системы HLA, в частности HLA-DRB1 и HLA-DQB1, ассоциированные с несклерозирующей лимфомой Ходжкина, что было подтверждено исследованиями генома.

С риском несклерозирующей лимфомой Ходжкина ассоциированы также несколько мононуклеотидных полиморфизмов в участке 6p21.32, в котором расположено много генов, участвующих в регуляции иммунных функций.

Зарегистрировано большое количество различных неспецифических хромосомных нарушений при лимфоме Ходжкина: транслокаций, делеций, инверсий, наличие добавочных хромосом и т. д. Известно, что в регионах повреждения хромосом при лимфоме Ходжкина находятся онкогены, протоонкогены, гены-супрессоры опухоли, гены протеинкиназ и белков, участвующих в регуляции апоптоза. В ряде случаев при лимфоме Ходжкина определяются мутации гена p53 и, в зависимости от диагностических технологий, в 30-60% случаев в опухолевых клетках выявляется ВЭБ-инфекция. Полагают, что наиболее информативным маркером ВЭБ-генома в пораженных клетках является ген LMP1.

С помощью изучения генной экспрессии опухолей лимфатической системы показано, что при классическом варианте лимфомы Ходжкина и лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием опухолевые клетки (>98% - В-клетки, <2% - Т-клетки) происходят из зародышевых центров с признаками произошедших соматических гипермутаций V(H) -генов иммуноглобулинов. Вопрос о выделении В-ЛХ и Т-ЛХ при классической лимфомы Ходжкина, наподобие В-НХЛ и Т-НХЛ, несмотря на различия на генетическом уровне, требует уточнения с накоплением клинических данных.

Клоногенный потенциал, как считается, ограничен редкими CD19+ мононукле-арными клетками, которые фенотипически отличаются от клеток Ходжкина и Рид-Штернберга. В то же время, по данным R. Jones и соавт., среди линии клеток классической лимфомой Ходжкина имеется ограниченная популяция клеток с фенотипом В-клеток памяти и маркером стволовых клеток альдегиддегидрогеназой (CD27+ALDH+ B-клетки, составляют 0,2-2% всех CD19+ клеток). Эта часть клеток, как оказалось, как раз и способствует росту клеток Ходжкина и Рид-Штернберга.

Клеточное окружение составляет до 99% измененного лимфатического узла и состоит из малых лимфоцитов, гистиоцитов, эпителиоидных гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток и фибробластов в различных пропорциях в зависимости от гистологического подтипа лимфомы Ходжкина. Накопление этих клеток поддерживается аутокринной и/или паракринной продукцией цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста b1, TNFα и др. Т-лимфоциты, привлекаемые цитокина-ми и хемокинами к клеткам Рид-Штернберга, взаимодействуют с ними через CD40 и, таким образом, способствуют активации и выживанию опухолевых клеток. Действием этих молекул также объясняется большинство симптомов, встречающихся у больных лимфомой Ходжкина, а также способность неопластических клеток ускользать от контроля за ростом и иммунного надзора. Предполагается, что некоторые цитокины (фактор роста гепатоцитов, c-MET) могут составлять дополнительный сигнальный путь между клетками Рид-Штернберга и реактивным клеточным окружением, воздействуя на адгезию, пролиферацию и выживаемость клеток Рид-Штернберга.

В 2001 г. продемонстрировано, что внутриядерный фактор NF-kB может быть фактором выживания опухолевых клеток, а протеин STAT3 может способствовать дальнейшему нарушению регуляции в клетках Рид-Штернберга.

В одном из исследований в США (2004) показано, что регулярное употребление ацетилсалициловой кислоты (на протяжении 5 лет) может способствовать профилактике лимфомы Ходжкина, причем употребление других нестероидных противовоспалительных препаратов не оказывает влияния на риск развития этого заболевания. В то же время прием парацетамола повышал риск развития лимфомы Ходжкина. Высказано предположение о нециклооксигеназном антипролиферативном механизме действия ацетилсалициловой кислоты в возможном противолимфомном действии - за счет ингибирования ядерного фактора NF-kB.

КЛАССИФИКАЦИЯ
В 1937 г. клинически индолентные случаи лимфомы Ходжкина гистологически были описаны J. Jackson как парагранулема (в отличие от более агрессивного течения саркомы Ходжкина, выделенной в 1928 г.). Первая классификация лимфомы Ходжкина была предложена в 1944 г. J. Jackson и F. Parker и включала три клинически и морфологически различающиеся категории: гранулема Ходжкина, парагранулема и саркома Ходжкина. Дополнительно идентифицировав нодулярный склероз и усовершенствовав морфологические признаки ранее выделявшихся вариантов, R. Lukes, J. Butler и Е. Hicks в 1964 г. предложили гистологическую классификацию лимфомы Ходжкина, которая была утверждена на международном симпозиуме в г. Рив 1965 г.

Эта классификация лимфомы Ходжкина (нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное преобладание и лимфоидное истощение) с небольшими вариациями была общепризнанной и эффективной на протяжении более 30 лет до создания на ее основе ВОЗ-классификации.В соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г., выделяются две категории лимфомы Ходжкина: классическая лимфома Ходжкина и нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием. К классической лимфомой Ходжкина относятся следующие варианты заболевания: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное истощение, вариант с обогащением лимфоцитами. Клетки Березовского-Рид-Штернберга при классической лимфомой Ходжкина несут основной поверхностный антиген CD30 (Ki-1), а также CD15 (Leu-M1), которые могут быть выявлены с помощью моноклональных антител.

Нодулярный склероз наблюдается у 60-80% всех больных лимфомой Ходжкина. Выявляется характерная морфологическая картина - нодулярный паттерн: широкие полосы фиброза разделяют узел на узелки, капсула утолщена. Отличительным признаком является лакунарный тип клеток Рид-Штернберга, которые имеют одноили многолопастные ядра, маленькие ядрышки и обильную бледную цитоплазму. Этот вид лимфомы Ходжкина часто наблюдается у подростков и лиц молодого возраста. Обычно поражает средостение и другие наддиафрагмальные области.

Смешанно-клеточный вариант встречается у 15-30% пациентов, инфильтрация обычно диффузная. Клетки Рид-Штернберга классического типа (большие, с двулопастными, двумя или множественными ядрами и большими эозинофильными ядрышками). Обычно поражаются абдоминальные лимфатические узлы и селезенка. У пациентов с такой гистологической картиной, как правило, имеет место уже распространенная (продвинутая) стадия лимфомы Ходжкина с системными симптомами. Наиболее часто этот гистологический тип наблюдается у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Лимфоидное истощение выявляется менее чем у 1% больных лимфомой Ходжкина. Инфильтрация диффузная и часто проявляется гипоцеллюлярностью. Имеются большое количество клеток Рид-Штернберга и причудливые саркоматозные варианты. Этот вариант лимфомы Ходжкина ассоциируется с пожилым возрастом и ВИЧ-положительным статусом. Пациенты обычно имеют распространенную стадию болезни. Большинство этих опухолей экспрессируют протеины вируса Эбштейна-Барр. Известно, что много случаев лимфомы Ходжкина с лимфоидным истощением, диагностированных в прошлом, были на самом деле неходжкинскими лимфомами, часто с анапластическим крупноклеточным типом.

Лимфома Ходжкина с обогащением лимфоцитами выявляется у 5% пациентов. Определяются клетки Рид-Штернберга классического или лакунарного типа на фоне инфильтрации лимфоцитами. В некоторых случаях может наблюдаться нодулярный паттерн. Клинические проявления и выживаемость имеют сходство с таковыми при смешанно-клеточным вариантом лимфомы Ходжкина.

Неклассическая нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием наблюдается у 5% больных лимфомой Ходжкина. Это отдельная клиническая сущность, при которой типичные клетки Рид-Штернберга единичны или отсутствуют. Вместо них наблюдаются лимфоцитоподобные и гистиоцитные (L&H) клетки или «попкорн-клетки» (их ядра напоминают взорвавшиеся зерна кукурузы) на фоне воспалительных клеток, которые в большинстве представлены доброкачественными лимфоцитами. L&H клетки, в отличие от клеток Рид-Штернберга, имеют CD20-позитивные В-клеточные антигены и негативные к CD30 и CD15. Диагноз нодулярного типа лимфоидного преобладания должен быть подтвержден иммуногистохимическим исследованием, так как он часто кажется похожим на лимфоидное преобладание или даже на некоторые неходжкинские лимфомы. При этом заболевание чаще наблюдается у мужчин, проявляется преимущественно поражением периферических лимфатических узлов (без большой опухолевой массы) и редкими конституциональными симптомами.

Результаты повторных исследований биоптатов лимфатических узлов различных локализаций выявили относительную устойчивость гистологического типа лимфомы Ходжкина. По мере прогрессирования процесса нередко наблюдается переход в направление менее благоприятного гистологического типа, что дает основание расценивать эти типы как различные стадии заболевания. Однако практическая целесообразность такого деления не является бесспорной. Достаточно большое количество исследователей придерживаются мнения, что такое выделение гистологических вариантов мало влияет на выбор тактики лечения (при классической лимфомой Ходжкина) и не имеет устойчивой связи с прогнозом заболевания.

ДИАГНОСТИКА
Диагноз лимфомы Ходжкина должен быть поставлен в соответствии с классификацией ВОЗ на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биоптата лимфатического узла. По возможности, количество материала должно быть достаточным для приготовления свежезамороженных и фиксированных формалином препаратов.

Другие косвенные характеристики лимфомы Ходжкина («характерная» клиническая картина, «весьма подозрительный» цитологический портрет, «классическая рентгенографическая картина») не дают оснований установить диагноз лимфомы Ходжкина. Только конкретное гистологическое заключение с описанием диагностических клеток Рид-Штернберга и «клеток-свидетелей» с выявлением фиброзной ткани или без нее, дополненное иммуногистохимическими данными, может достоверно верифицировать лимфому Ходжкина.

Клетки Рид-Штернберга выявляются не только исключительно при лимфоме Ходжкина, так как сходные элементы в лимфатическом узле могут иметь место при реактивных изменениях (инфекционный мононуклеоз), В- и Т-клеточных лимфомах, карциномах, меланомах и саркомах. Поэтому наряду с иммунофенотипом важно также и наличие соответствующего клеточного окружения. Клеточное окружение составляет до 99% измененного лимфатического узла и состоит из малых лимфоцитов, гистиоцитов, эпителиоидных гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток и фибробластов в различных пропорциях в зависимости от гистологического подтипа лимфомы Ходжкина.

ИММУНОФЕНОТИП
Неопластические клетки у больных лимфомой Ходжкина с нодулярным лимфоидным преобладанием имеют характерный профиль. В частности, они имеют CD45+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, J-цепь+/-, эпителиальный мембранный антиген+/- и СD15-. CD30+ встречаются редко и при этом слабо выражены. Т-клетки, располагающиеся вокруг опухолевых клеток, часто экспрессируют СD57 (маркер NK-клеток), а в зоне опухолевого пролиферата определяется сеть из фолликулярных дендритических клеток, экспрессирующих CD21.

Попкорн-клетки экспрессируют транскрипционные факторы Oct2 и BOB.1, играющие основную роль в синтезе иммуноглобулинов, и являются великолепным инструментом для идентификации неопластических клеток у пациентов лимфомы Ходжкина с нодулярным лимфоидным преобладанием. Выявление Oct2 и BOB.1 позволяет проводить дифференциальную диагностику между лимфомой Ходжкина с нодулярным лимфоидным преобладанием и классической лимфомой Ходжкина. При классической лимфомой Ходжкина опухолевые клетки не экспрессируют вместе Oct2 и BOB.1. Другими основными иммунофенотипическими признаками классической лимфомой Ходжкина является наличие экспрессии и CD30+ и СD15+/-. Редко встречаются CD79a, CD20. СD15 - негативные пациенты имеют больший риск рецидива и меньшую общую выживаемость.

При нодулярном склерозе, смешанно-клеточном варианте и лимфоидном истощении лимфомы Ходжкина основным элементом в опухолевой ткани являются клетки Березовского-Рид-Штернберга или их аналоги. Для них характерна экспрессия CD30 и CD15. В 20% случаев опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные маркеры. В большинстве случаев (около 57%) не выявляется экспрессия ни Т-, ни В-клеточных маркеров. В 20% определяются Т-клеточные антигены и в 3% и Т-, и В-клеточные маркеры.

Иммунофенотипирование может иметь значение при дифференциальной диагностике между В-крупноклеточной лимфомой, обогащенной Т-лим-фоцитами, лимфома Ходжкина с нодулярным лимфоидным преобладанием и классической лимфомы Ходжкина, а также классической лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы.

Оцените статью: (10 голосов)
3.7 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти