MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Основные подходы к лечению лимфомы Ходжкина

фото Основные подходы к лечению лимфомы Ходжкина
Современные подходы к лечению строятся с учетом таких факторов, как выживаемость больных, качество жизни и стоимость лечения. Более часто в клинической практике оценивают такие параметры, как контроль заболевания и связанная с лечением токсичность, которые могут предсказывать общую выживаемость или качество жизни.

Лимфома Ходжкина стала прототипом заболевания для отработки лечебных стратегий у больных с опухолевыми заболеваниями. Это стало возможным в связи с успехами, достигнутыми в лечении лимфомы Ходжкина: она стала первым среди злокачественных онкологических заболеваний, оказавшимся потенциально излечимым у первичных больных. Поэтому в настоящее время целью терапии на любой стадии лимфомы Ходжкина является излечение. Современное лечение лимфомы Ходжкина стремится максимально увеличить соотношение риск-«польза лечения». Таким образом, терапия фокусируется на индивидуальном подходе, учитывая возраст, риск долго- и краткосрочной токсичности и риск рецидива.

Лечение этого заболевания претерпело изменения, связанные с разнообразием доступных лечебных режимов, приводящих к полному ответу, возможностью эффективной помощи при рефрактерности и рецидивах лимфомы Ходжкина благодаря высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК, целенаправленной терапии с применением моноклональных антител к антигенам CD20 и CD30 опухолевых клеток, а также лучшим пониманием факторов прогноза.


Это, в целом, позволяет лучше прогнозировать выживаемость пациентов и уменьшить риск вторичных заболеваний и поздней смертности, связанных с лечением лимфомы Ходжкина.

Всем женщинам фертильного возраста необходима защита яичников на время лечения в виде назначения замещающей терапии эстрогенгестагенными препаратами (комбинированные оральные контрацептивы). Для юношей может быть целесообразным консервирование спермы в специальных банках спермы [преимущественно, когда применяется интенсивная химиотерапия - усиленный (эскалированный, дозоинтенсифицированный) BEACOPP или Stanford V (с мустаргеном)].

В современных клинических исследованиях в области лечения лимфомы Ходжкина изучается использование альтернативных режимов химиотерапии, возможность укорочения курсов химиотерапии, комбинирования химиотерапии и лимфомы Ходжкина с уменьшением дозы или областей облучения и химиотерапии без лучевой терапии. Эти изменения связаны с новыми знаниями о биологии лимфомы Ходжкина и усовершенствованием лечебных режимов лимфомы Ходжкина, особенно на ранних стадиях, и определили появление деэскала-ционного подхода к терапии лимфомы Ходжкина (на основе результатов промежуточного позитронно-эмиссионной томографии как одного из главных предикторов раннего ответа).




Это может позволить сократить объем химиотерапии и, возможно, отказаться от лучевой терапии. Отрицательная предсказывающая способность позитронно-эмиссионной томографии составляет 92%, т. е. отрицательный результат позитронно-эмиссионной томографии означает хороший ответ на лечение. В то же время, если позитронно-эмиссионная томография положителен, неизвестно, что это: инфекция, туберкулез, саркоидоз, лимфома Ходжкина или остаточный лимфатический узел, в котором просто активен процесс замещения его соединительной тканью. При этом больные в распространенных стадиях и с неблагоприятным прогнозом нуждаются в более агрессивной терапии, применении новых лечебных подходов или включении в клинические исследования.

При лечении м в некоторых случаях в настоящее время становится возможным использовать адаптированную к риску терапию на основе знания индивидуального профиля гематологической токсичности по SNP (single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм). Наличие полиморфизмов некоторых ферментов предрасполагает к тяжеломуагранулоцитозу, тромбоцитопении или лихорадке. Такие данные позволяют предсказать это осложнение до начала интенсивной химиотерапии, например усиленного курса BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон).

Условно различают три исторических периода в подходах к лечению лимфомы Ходжкина:
• 1) 1960-1985 гг.


- ориентирование на заболевание (disease-oriented period), когда основной задачей считали улучшение общей выживаемости;
• 2) 1985-1995 гг. - ориентирование на лечение (treatment-oriented period), когда основное значение уделялось выживаемости, свободной от заболевания, лечению рецидивов и терапии спасения, а также отдаленным эффектам лечения лимфомы Ходжкина;
• 3) 1995 г. - по настоящее время - ориентирование на пациента (patient-oriented period), при этом основной проблемой являются разработка минимальной излечивающей терапии и улучшение качества жизни.

В настоящее время больные лимфомой Ходжкина нуждаются, в основном, в проведении комбинированного лечения.

Исторически основой лечения лимфомы Ходжкина являлась лучевая теарпия, которая изначально носила паллиативный характер. Методика системного облучения при лимфоме Ходжкина была предложена в 1925 г. R. Gilbert. С 50-60-х гг. прошлого столетия эта методика в виде радикальной лучевой терапии занимала ведущее место в лечении локализованных стадий лимфомы Ходжкина. Однако оказалось, что с помощью радикальной лучевой терапии получение стойких ремиссий невозможно у больных с большой опухолевой массой. Высокая частота рецидивов в необлученных областях также снижала эффективность лечения. Это привело к пониманию необходимости более системного воздействия на субклинические очаги поражения, что стало возможным с применением химиотерапии.

С конца 1960-х гг. в лечении лимфомы Ходжкина, преимущественно при распространенных стадиях, стали применять комбинации химиопрепаратов, использовавшихся до этого как паллиативное лечение раздельно. Вначале V. De Vita и соавт. была разработана программа на основе мустаргена (горчичного азота) - МОРР для лечения больных на поздних стадиях. Несмотря на высокую эффективность МОРР (до 50% при поздних стадиях), одновременно отмечался высокий уровень острой токсичности, а также значительный риск развития вторичного острого лейкоза и вторичного бесплодия. Через несколько лет итальянские авторы из Миланского института опухолей стали применять менее токсичную схему химиотерапии ABVD, результаты лечения которой были изучены в сравнении с результатами программы МОРР в 1975 г. Оказалось, что программа ABVD не уступала по эффективности программе МОРР, а по данным исследований 1990-х годов, - и превосходила ее.

В дальнейшем продолжали исследовать различные комбинации химиопрепаратов: СОРР, COPP-ABVD, MOPP-ABV (D), BEACOPP-базисный, BEACOPP-усиленный, BEACOPP-14, Stanford V и некоторые другие. Исследование S. Viviani и соавт. показало, что режим BEACOPP приводил к лучшим результатам у пациентов с распространенной стадией лимфомы Ходжкина, чем режим ABVD, но существенных долгосрочных отличий между этими режимами не было обнаружено. В настоящее время идет клинические исследование, непосредственно сравнивающее режимы ABVD, Stanford V и усиленный BEACOPP.

Непрерывный интерес к новейшим агентам в лечении лимфомы Ходжкина привел к разработке режимов с новыми таргетными препаратами. Хотя было изучено много препаратов, на сегодняшний день ни один из них не улучшает исходы по сравнению с историческими стандартами. Наиболее многообещающим представляется использование брентуксимаба ведотина, который является конъюгатом антитела с лекарственным средством, направленным на CD30-рецепторы. Этот агент эффективен при рецидивной/рефрактерной болезни, а в клинических исследованиях также используется для начальной терапии лимфомы Ходжкина.

Однако оказалось, что применение только химиотерапии также не приводит к излечению у большей части больных лимфомой Ходжкина. При этом рецидивы возникали в основном в зонах исходного поражения лимфатических узлов. Увеличение объема химиотерапии не только повышало ее эффективность, но и приводило к повышению частоты миелодисплазий, вторичных острых лейкозов и азооспермии при применении программы МОРР за счет мустаргена, неходжкинских лимфом, инфекционных осложнений и миелодепрессии после интенсивных программ лечения.

В то же время поздние осложнения лучевой терапии с расширенными полями облучения и применением высоких доз - вторичные солидные опухоли (особенно рак легкого, рак груди и злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта), острые лейкозы, инфаркты миокарда при облучении средостения - уменьшали продолжительность жизни пациентов, имеющих полный ответ.

В 1991 г. опубликованы результаты исследования EORTC, согласно которому из 1660 лечившихся больных лимфомой Ходжкина с I и II стадиями умерли 320, из них 53% - в связи с лимфомой Ходжкина, 8% - в связи с причинами, связанными с лечением, 14% - по причине вторичных опухолей, 8% - из-за кардиальных осложнений и 17% - от других причин. Через 15 лет после лечения риск умереть от лимфомы Ходжкина практически исчезал, а частота фатальных вторичных опухолей нарастала.В связи с этим при выборе лечебной тактики пациентов лимфомы Ходжкина стали группировать в зависимости от прогностических факторов или факторов риска. В 1980-х гг. EORTC предлагались следующие прогностические факторы: возраст, пол, наличие В-симптомов и увеличение скорости оседания эритроцитов, количество вовлеченных областей, большая опухолевая масса в средостении, медиастинально-торакальный индекс, гистологический субтип. В зависимости от относительно благоприятной или неблагоприятной прогностической группы (по совокупности прогностических факторов) выбирали комбинацию химиотерапевтических препаратов и интенсивность режима лучевой терапии.

Эти исследования привели к выводу, что сочетание программы ABVD с последующей лучевой терапии на вовлеченные области являлось оптимальной лечебной программой для первичных больных в благоприятной прогностической группе. При распространенной стадии лимфомы Ходжкина предполагается только химиотерапия, лучевая терапия подходит для отдельной категории больных.

Выделяют следующие группы пациентов лимфомы Ходжкина:
1) с ранней стадией и благоприятным прогнозом - стадия I и II без факторов риска;
2) с ранней стадией и неблагоприятным прогнозом - стадия I и II с факторами риска, стадия IIIA с или без факторов риска;
3) с распространенным заболеванием - стадии IIIB и IV.

При этом понятие «благоприятная стадия» определяется по-разному различными группами исследователями. Существует 2 из наиболее часто используемых определений, которые часто подвергаются следующим модификациям.
• EORTC: пациенты с ограниченной стадией болезни, до 50 лет, без большой опухолевой массы в средостении, у которых скорость оседания эритроцитов менее 50 мм/ч, нет В-симптомов (или скорость оседания эритроцитов <30 мм/ч с В-симптомами), 3 или меньше вовлеченных областей.

• GHSG (German Hodgkin Study Group): не более чем 2 области поражений лимфомы Ходжкина, нет экстранодального распространения, нет большой опухолевой массы в средостении, скорость оседеания эритроцитов менее 50 мм/ч (или скорость оседания эритроцитов <30 мм/ч, если есть В-симптомы).

Массивное вовлечение селезенки (увеличение за счет диффузных изменений или более 5 очагов) и пожилой возраст (старше 60 лет) могут быть дополнительным фактором риска.

Целью терапии у больных из благоприятной группы лимфомы Ходжкина является излечение с минимальными побочными эффектами. При неблагоприятном прогнозе предполагается также излечение с некоторыми приемлемыми побочными эффектами. У пациентов с распространенной болезнью следует планировать излечение без серьезных побочных эффектов. Проблемой остается определить минимально эффективный объем лечения и его приемлемость для больного.

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Большинство современных данных предполагают, что лучевая терапия увеличивает выживаемость без прогрессирования больных с лимфомой Ходжкина, но не влияет на общую выживаемость. Несмотря на доказанные преимущества комбинированной терапии, к лучевой терапии при классической лимфомой Ходжкина остается неоднозначное отношение, преимущественно связанное с неочевидным влиянием на ответ, но с отсроченной токсичностью, нередко требующей значительной терапии.

В структуре смертности больных лимфомой Ходжкина второе место после смерти от прогрессирования заболевания (41%) занимает смертность, обусловленная вторичными опухолями (26%), а третье - сердечнососудистыми заболеваниями (16%). Смерть от поздних осложнений лечения на 20% снижает общую выживаемость больных лимфомой Ходжкина. Значительная часть этих осложнений связана с проводимой в анамнезе лучевой терапии. Протоколы лечения лимфомы Ходжкина, которые предлагает Германская группа по изучению болезни Ходжкина, все реже включают лучевую терапию в лечебные программы: в последних из них лучевая терапия получают менее 5% больных. Известные химиотерапевты в течение длительного времени подчеркивают, что комбинированная химиолучевая терапия лимфомы Ходжкина не приносит пользы больным, а стандартом лечения должна стать только химиотерапия. В противоположность им радиотерапевты являются сторонниками необходимости консолидирующей лучевая терапия при лимфоме Ходжкина.

В метаанализе 1740 больных, леченных в 14 различных центрах, не выявили улучшения 10-летней общей выживаемости у пациентов с распространенной стадией лимфомы Ходжкина, получавших комбинированное химиолучевое лечение, по сравнению с теми участниками, кому назначалась только химиотерапия. Вопрос, нужна ли лучевая терапия после химиотерапии в лечении ранней стадии болезни (IA или IIA), остается предметом дискуссий. В рандомизированном исследовании HD6 (n=405) изучались режим ABVD в сравнении с субтотальным облучением лимфатических узлов и комбинированной терапией. R. Meyer и соавт. в 2012 г. сообщили, что в группе, получавшей только химиотерапию, через 12 лет общей выживаемости составила 94% по сравнению с 87% в группе лучевой и комбинированной терапии (р=0,04), что связано в том числе и с меньшим уровнем поздней токсичности.

Однако неизвестно, могут ли эти результаты применяться к пациентам, получающим современную лучевую терапию на вовлеченные области. Кроме того, объем консолидирующей лучевой терапии постоянно уменьшается, и в последнее время она практически уже предлагается только на вовлеченные зоны исходного поражения, несмотря на то что в большинстве недавних исследований еще назначалась лучевая терапия на вовлеченные области. Необходимость проводить лучевую терапию на селезенку должна быть обоснована убедительными данными поражения селезенки (например, очаговые изменения при УЗИ/КТ и/или повышенная метаболическая активность при позитронно-эмиссионной терапии), а не только спленомегалия.

Лучевую терапию целесообразно включать после химиотерапии в план лечения рецидивирующих пациентов, которые не получали лучевую терапию в первой линии терапии. У части пожилых пациентов без В-симптомов с хорошим соматическим статусом и ограниченной стадией рецидива назначение в качестве терапии «спасения» только лучевой терапией является важной опцией.

Австралийские исследователи в октябре 2005 г. опубликовали данные, согласно которым пациенты с неклассической лучевой терапии (n=202) на ранних стадиях (I-II) в результате только лучевая терапия имели 83% общую выживаемость за 15 лет наблюдения. Остается неясным, улучшает ли химиотерапия результаты лучевой терапии на ранних стадиях этой формы лимфомы Ходжкина.

ВЫБОР ТЕРАПИИ ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
Наиболее желательным выбором лечения для больных на ранних стадиях лимфомы Ходжкина считается включение в клиническое исследование. Это не только обеспечит пациентам получение лечения наиболее высокого качества с соответствующим мониторингом и наблюдением, но и приведет к дальнейшему улучшению лечения последующих пациентов. Если включение в клиническое исследование невыполнимо, то исходят из следующих рекомендаций.

Ранняя стадия классической лимфомы Ходжкина с благоприятным прогнозом (клиническая стадия I или II без следующих факторов риска: возраст >50 лет, СОЭ >50 мм/ч или >30 мм/ч при наличии В-симптомов, четыре или более изолированных областей вовлечения лимфатических узлов, МТИ >0,35).

Для такой группы пациентов предпочтительно комбинированное лечение. Первичный выбор: 2-4 цикла ABVD + лучевая терапия на вовлеченные зоны исходного поражения до суммарной очаговой дозы 30 Гр [I, A].

Альтернативный выбор при наличии противопоказаний к первичному: субтотальная лучевая терапия на лимфатические узлы в дозе 36-40 Гр; 6 циклов EBVP + ЛТВЗ 36-40 Гр (Noordijk Е. et al., 2006). В группе больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом (n=260) комбинированное химиолучевое лечение имеет преимущество перед радикальной лимфомой Ходжкина: 20-летняя общая выживаемость увеличивается на 30%, а бессобытийная - на 20% у больных, получивших комбинированное лечение.

Исследование HD10 (n=1190) оценивало пациентов с ранней благоприятной лимфомой Ходжкина (определялась как 2 области болезни, нет экстранодального поражения, нет большой опухолевой массы в средостении, скорость оседания эритроцитов >50 мм/ч или скорость оседания эритроцитов >30 мм/ч + В-симптомы) по следующим 4 различным комбинациям:
• 4 цикла ABVD с последующей лучевой терапии вовлеченной области 30 Гр;
• 4 цикла ABVD с последующей лучевой терапии вовлеченной области 20 Гр;
• 2 цикла ABVD с последующей лучевой терапии вовлеченной области 30 Гр;
• 2 цикла ABVD с последующей лучевой терапии вовлеченной области 20 Гр.

Авторы не выявили никакой разницы между группами в общей выживаемости, выживаемость без последствий, свободе от неудачи лечения, но показали значительно меньшую токсичность при использовании меньших доз химиотерапии и лучевая терапия. Результаты работы предполагают, что 2 цикла ABVD с последующей ЛТВЗ 20 Гр является приемлемым лечением пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина. Учитывая возможность стратифицирования больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы (особенно с учетом результатов ПЭТ-сканирования), стало реальным проведение деэскалационного лечения, суть которого заключается в уменьшении количества химиопрепаратов в стандартной программе терапии ABVD, уменьшении количества циклов, проводимых в процессе лечения, а также ограничении лучевой терапии. Это имеет особое значение в лечении подростков, детей и пожилых пациентов, так как позволяет уменьшить вероятность острых и отдаленных побочных эффектов и улучшить качество жизни всех больных лимфомой Ходжкина.

Такие протоколы проводит Германская группа по изучению болезни Ходжкина. Согласно деэскалационной стратегии, терапия больных с ранней стадией лимфомы Ходжкина может включать 2 цикла AV, или ABV, или AVD, или ABVD, после чего - ПЭТ-контроль. Если результат ПЭТ отрицателен, то проводят еще один консолидирующий цикл или терапию моноклональным антителом к CD30. В случае положительного результата ПЭT-сканирования предлагается лучевая терапия, или 1 цикл BEACOPP-14, или 1 цикл усиленного BEACOPP.

Несмотря на рекомендации преимущественно комбинированной терапии, для больных лимфомой Ходжкина с IA и IIA стадией возможен первичный выбор лечения в виде только химиотерапии без последующей консолидирующей лучевой терапией. Так, по данным трех рандомизированных исследований, имеются убедительные основания для проведения 2-4 циклов химиотерапии (преимущественно ABVD) и отказа от консолидирующей лучевой терапии для этой категории больных, поскольку она не вноситсущественного вклада в результаты лечения и показатели выживаемости. Эти данные нашли отражение в рекомендациях NCCN, согласно которым для пациентов классической лимфомы Ходжкина с IA и IIA стадией возможна только химиотерапия при условии достижения полного ответа (с ПЭТ-контролем ответа на лечение).

Ранняя стадия классической лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом. Она включает клиническую стадию I или II с одним из следующих факторов риска: возраст >50 лет, скорость оседания эритроцитов >50 мм/ч или >30 мм/ч при наличии В-симптомов, четыре или более изолированных областей вовлечения лимфатических узлов, МТИ >0,35; пациенты с IIIА стадией тоже могут быть включены в эту группу. Такие пациенты также подходят преимущественно для комбинированной терапии. Первичный выбор: 4-6 циклов ABVD + ЛТВЗ 30 Гр [I, A]. Альтернативным выбором время от времени рассматривается усиленный BEACOPP. Но по результатам исследований он не является предпочтительным. По крайней мере 2 исследования сравнивали усиленный BEACOPP и ABVD в лечении ранней стадии лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом.

Показано, что использование усиленного BEACOPP не предоставляет преимуществ по сравнению с 4 циклами ABVD, но способствует повышенной токсичности. Результаты этих исследований предполагают, что 4 цикла ABVD с последующей лучевой терапией на вовлеченные зоны в суммарной очаговой дозе 30 Гр являются современным стандартом помощи.

В большом рандомизированном исследовании HD11 пациенты (n=1395) с ранней прогностически неблагоприятной лимфомой Ходжкина получали следующее лечение:
• 4 цикла ABVD с последующей лучевой терапии вовлеченной области 30 Гр;
• 4 цикла ABVD с последующей лучевой терапии вовлеченной области 20 Гр;
• 4 цикла BEACOPP с последующей лучевой терапии вовлеченной области 30 Гр;
• 4 цикла BEACOPP с последующей лучевой терапии вовлеченной области20 Гр. При медиане наблюдения 6,8 года среди больныхвсех групп не выявлено разницы в общей выживаемости. В другом большом (n=1528) немецком исследовании HD14, изучавшем чередование усиленного BEACOPP с ABVD против ABVD (оба варианта с последующей лучевой терапии вовлеченной области), усиленный BEACOPP не показал не только преимущества в выживаемости, но и продемонстрировал повышенную токсичность.

Пациентам с ранней стадией и большой опухолевой массой в средостении в США обычно назначается 4-6 циклов ABVD с последующей ЛТВЗ 36 Гр. В Европе альтернативой может быть терапия усиленным BEACOPP (2 цикла) или Stanford V. Более интенсивные варианты терапии подходят для соматически сохранных больных моложе 50 лет. Исследования, которые сейчас проводятся, определят, нужно ли назначать консолидирующую лучевую терапию. На данное время лучевой терапии считается важной частью лечения и является обязательной в режиме Stanford V.

Согласно деэскалационному подходу, для этой категории пациентов (особенно соматически сохранных и моложе 50 лет) предлагается 2 цикла усиленного BEACOPP или 2 цикла BEACOPP-14, затем ПЭT-контроль. Если результат отрицателен, то проводят 2 цикла ABVD без лучевой терапией. В случае положительных данных проводят еще 2 цикла усиленного BEACOPP ± лучевая терапия в дозе 30 Гр.

Лечение больных лимфомой Ходжкина в распространенных стадиях заболевания в настоящее время также является комбинированным. Отдаленные результаты лечения у пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками (n=202) статистически значимо лучше в группе, получившей комбинированное лечение по сравнению с участниками, получившими полихимиотерапию: 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, и 10-летняя бессобытийная выживаемость выше на 30%. Среди программ химиотерапии наиболее эффективной остается программа химиотерапии ABVD, менее эффективны MOPP, COPP, MOPP/ABVD.

Использование гибридных схем химиотерапии (MOPP/ABV, COPP/ABV/IMEP) не обеспечивает каких-либо преимуществ по сравнению со стандартными программами. D. Duggan и соавт. в крупном (n=856) рандомизированном исследовании по сравнению программ ABVD и MOPP/ABV показали, что частота ПО (76 против 80%), 5-летняя выживаемость, свободная от неудач (63 против 66%), и 5-летняя общая выживаемость (82 против 81%) были статистически одинаковыми для обоих подходов к терапии. При этом MOPP/ABV был ассоциирован с большей частотой острой токсичности, вторичных миелоди-сплазий и острых лейкозов. С учетом этого программа ABVD стала стандартной химиотерапией для распространенной стадии лимфомы Ходжкина. Она обеспечивает полный ответ в 80%, хотя около четверти пациентов требуют в дальнейшем терапии спасения. Даже при этой программе возможны легочная токсичность, вторичные лейкозы и опухоли, частота которых увеличивается при комбинированном применении с лучевой терапией.

Учитывая отсутствие четкого консенсуса по лечению у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, в 1990-х гг. две крупные исследовательские группы - Германская группа по изучению болезни Ходжкина (GHSG) и Стэнфордский университет - предложили новые программы лечения для больных с большой опухолевой массой. GHSG проведено многоцентровое рандомизированное исследование HD9, в которое были включены 1195 больных в возрасте 15-65 лет с распространенной стадией ЛХ. Сравнивали эффективность терапии по схемам COPP/ABVD, BEACOPP-базисный, BEACOPP-усиленный при одинаковой консолидирующей лучевой терапией: 30 Гр на вовлеченные области и 40 Гр на резидуальную опухолевую массу.

После набора 262 больных по программе COPP/ABVD она была закрыта из-за отчетливо большего числа пациентов с рефрактерным к терапии и рано рецидивирующим заболеванием по сравнению с программами BEACOPP. В группе лечения по программе BEACOPP-усиленный было отмечено снижение числа больных с первично прогрессирующей лимфомой Ходжкина (в 6 раз) и увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости (на 19%) по сравнению с таковыми в группе COPP/ABVD. Программа BEACOPP широко изучена и имеет определенные преимущества в сравнении с программой ABVD, но, поскольку она вызывает стерилизацию мужчин и женщин и способствует риску вторичных острых лейкозов, ее предлагается применять для пациентов с высоким риском - международный прогностический индекс IPS ≥5. Одним из подходов, предлагаемых GHSG, является BEACOPP-14. В этом курсе увеличивается дозовая интенсивность в единицу времени, хотя дозы препаратов - как в базовом BEACOPP.

В исследовании HD15 (Engert A. et al., 2012; n=2182) сравнивали эффективность интенсивной химиотерапии с лучевой терапией на основе ПЭТ-контроля. Больные получали 8 циклов усиленного BEACOPP, 6 циклов усиленного BEACOPP и 8 циклов BEACOPP-14.

При этом, если после лечения остаточная опухоль менее 2,5 см, то проводили наблюдение. Для пациентов с остаточной опухолью при размерах от 2,5 до 6 см при отрицательном значении лучевой терапии не проводилась. В случае когда опухоль была ПЭТ-положительна, лучевая терапия назначалась в дозе 30 Гр. И в итоге лучевая терапия получали менее 5% больных. При этом установлено, что терапия 6 циклами усиленного BEACOPP, после которых выполнялась лучевая терапия под контролем позитронно-эмиссионной томографии, была не менее эффективна (по критерию 5-летней свободы от неудачи в лечении), но менее токсична, чем 8 циклов усиленного BEACOPP, и не менее эффективна, чем 8 циклов BEACOPP-14. M. Federico и соавт. в 2009 г. в рандомизированном исследовании 307 больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина (включая IIB стадию) после медианы наблюдения в 41 мес выявили улучшение выпосле лечения ABVD в сравнении с BEACOPP (4 усиленных и два стандартных цикла): 78 против 68% (р=0,038). При этом различий в общей выживаемости не наблюдалось. В исследовании К. Bauer и соавт. также было обнаружено, что пациенты в возрасте 16-60 лет с ранней неблагоприятной или распространенной стадией болезни выиграли от усиленного режима BEACOPP в виде улучшения ВБП, однако не было отмечено существенной разницы в общей выживаемости.

В 2010 г. F. Russo и соавт. показали преимущество нового интенсифицированного варианта ABVD (dose-dense/dose-intense - dd-di-ABVD, или ABVDDD-DI) над стандартным ABVD (исторический контроль) в улучшении бессобытийной выживаемости у 70 больных с распространенной стадией лимфомы Ходжкина (в том числе и с большой опухолевой массой - 49%) на основе интенсификации доз и плотности цикла ABVD. Препараты назначались в 1-й и 11-й дни каждые 21 день, при этом доза доксорубицина была увеличена до 35 мг/м2 в 1-4-м циклах (dd-di-ABVD) и стандартной в 5-6-м циклах (dd-ABVD).

Терапия проводилась с промежуточным ПЭТ-исследованием (после 2-го и 4-го циклов); при ПЭТ-положительных результатах (после 4-го цикла) проводилась терапия «спасения» с высокодозной химиотерапией с ауто-ТГСК. По обновленным данным этих же исследователей (II фаза исследования, n=82, 2014), терапия ABVDDD-DI (без лучевой терапии) приводила к полному ответу у 95,1%, при этом у 87,8% полный ответ был достигнут после 2-го цикла, по данным ПЭТ. 5-летняя бессобытийная выживаемость и выживаемость, свободная от заболевания, достигнута у 88,3 и 93,7% соответственно. Лечение было хорошо переносимым, а токсичность - управляемой.

Программа Stanford V применяется как при ранних стадиях лимфомы Ходжкина, так и при распространенных стадиях, но с минимальным количеством факторов риска (IPS=0-2). Лечение включает 12 нед химиотерапии с последующей лучевой теарапией у пациентов, не достигших полный ответ. Stanford V обладает умеренной интенсивностью, но сочетается с сильной консолидирующей лучевой терапии (на изначально большую опухолевую массу ≥5 см - 30 Гр и на резидуальную опухоль после 8 циклов химиотерапии - 40 Гр). Основными целями этой программы были сохранение фертильности и минимизация вторичных острых лейкозов. В одном из исследований в группе из 142 участников с большой опухолевой массой и II-IV стадией, получавших лечение по этой программе, 6-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 89%, а общая выживаемость - 96%.

Среди этих пациентов не выявлено случаев вторичных острых лейкозов или миелодисплазий, а фертильность была сохранена у значительной части больных. Однако результаты лечения по программе Stanford V при сравнении с ABVD в большом (n=854) рандомизированном исследовании III фазы при локальной и распространенной стадии лимфомы Ходжкина не показали преимуществ перед терапией ABVD: полный ответ отмечен у 68,7% на программе Stanford V по сравнению с 72,7% на ABVD. При медиане наблюдения 6,4 года не выявлено значимой разницы в 5-летней выживаемости без прогрессирования: 71% для участников Stanford V и 74% - для ABVD. Сходные результаты (5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в 76 и 90% соответственно для ABVD и 74 и 92% - для Stanford V) были получены ранее и другой группой исследователей. Stanford V может быть приемлемым у тех пациентов, которым желательна меньшая доза блеомицина и доксорубицина, или у тех, кому планируется назначение лучевой терапии независимо от ответа на терапию, а также из-за меньшей длительности лечения.

P. Johnson и соавт. показали, что консолидирующая лучевая терапия после химиотерапии может улучшить исходы лечения. В этом исследовании 300 из 702 участников с распространенной лимфомы Ходжкина получили лучевая терапия с вовлечение области, которая привела к улучшению 5-летней выживаемости без прогрессирования: 86% против 71% в группе без лучевой терапии. Однако при более подробном анализе выявилось, что больные, которые не получали лучевую терапию, чаще имели более распространенную стадию лимфомы Ходжкина и больше факторов негативного прогноза в индексе IPS, чем те, кому проведена лучевая терапия. Это не позволило сделать адекватные рекомендации о необходимости консолидирующей лучевой терапии и требует проспективных рандомизированных исследований с длительным периодом наблюдения.

Проводилось также рандомизированное исследование, чтобы ответить на вопрос, можно ли включить высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК в качестве консолидирующей терапии для пациентов (n=163) с распространенной стадией лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом. После 4 циклов химиотерапии ABVD 83 пациента группы А получили высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, а 80 больных группы Б - еще 4 цикла ABVD. ПО достигнут у 92% в группе А и 89% - в группе Б. После медианы наблюдения в 48 мес статистически значимой разницы в 5-летней выживаемости без последствий не наблюдалось: 88% в первой группе и 94% - во второй. Таким образом, в этом исследовании не выявлено преимуществ в ранней интенсификации терапии у больных с распространенной стадией лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом.

Следовательно, основными опциями лечения этой категории больных остается терапия ABVD (6-8 циклов) ± лучевая терапия в дозе 30-36 Гр на зоны поражений (на большую опухолевую массу). При лимфоме Ходжкина с большой опухолевой массой альтернативой могут быть 6 циклов усиленного BEACOPP, также с лучеыой терапией, или Stanford V, или терапия ABVDDD-DI (без лучевой теарапии). Рекомендуется выполнять промежуточный ПЭТ-контроль с биопсией при значительно повышенном накоплении в любой первично вовлеченной области или подозрении на новое поражение (5а или 5b по Deauville) с последующей коррекцией терапии при необходимости: при положительной биопсии - проводить терапию как в случае рефрактерного течения заболевания, а при отрицательной - продолжить первично назначенную химиотерапию.

Оцените статью: (7 голосов)
3.71 5 7

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти