MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лечение больных лимфомой Ходжкина с рецидивирующим и рефрактерным течением

Около 10% больных как при ранних, так и при III - IV стадиях не достигают полного ответа, а среди пациентов с распространенными стадиями в 20-30% случаев отмечаются рецидивы. Больные с лимфомой Ходжкина, которые никогда не достигали полного ответа или у которых болезнь рецидивировала после полного ответа, имеют очень плохой прогноз при лечении стандартной химиотерапией и лучевой терапии. Наиболее эффективным подходом к лечению пациентов с рефрактерным течением лимфомы Ходжкина на фоне химиотерапии или рецидивом после комбинированной химиолучевой терапии является проведение химиотерапии второй линии, или терапии «спасения», с последующей высокодозной терапии с аутотрасплантации гемопоэтических стволовых клеток.

При этом химиотерапия «спасения» применяется с целью уменьшить объем персистирующей болезни или достичь полного ответа, если возможно.


Количество циклов зависит от того, насколько хорошо болезнь отвечает на терапию. Оптимальной является ситуация, когда достигается полный ответ с отрицательными результатами ПЭТ-сканирования, хотя A. Gopal и соавт. продемонстрировали, что химиорезистентные пациенты (n=64) после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК или тотального облучения тела с ауто-ТГСК могут достичь долгосрочной выживаемости без болезни, даже если ответ на предшествующую химиотерапию «спасения» небольшой или отсутствует: 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без последствий были 31 и 17% соответственно (при медиане наблюдения 4,2 года).

Эффективность высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК у рецидивирующих/рефрактерных ПЭТ-позитивных пациентов с лимфомой Ходжкина отмечена также A. Moskowitz и соавт. Они показали, что в когорте больных (n=153) после терапии «спасения» оставалось 28% метаболически позитивных (позитронно-эмиссионная томография или сканирование с галлием) пациентов, которые также отвечают на высокодозную терапию с ауто-ТГСК.

В течение последнего времени для больных лимфомой Ходжкина с неудачами в лечении на первой линии стандартного лечения разработано множество протоколов на основе различных комбинаций цитостатиков, показавших свою эффективность в монотерапии и синергизм действия.


Рекомендуемой терапией для пациентов с первично прогрессирующей лимфомы Ходжкина на терапии первой линии являются как классические программы, например Dexa-BEAM, ESHAP, DHAP и др., а также модификации DHAP: DHAOx или DHAС, так и более новые с лучшим ответом и приемлемой токсичностью без ухудшения результатов мобилизации стволовых клеток, например GDP, ICE , IVOx, IGEV. Надо отметить, что не проводилось исследований по сравниванию этих программ друг с другом.

При первичной резистентности лимфомы Ходжкина и повторных рецидивах результаты лечения хуже. В случае отсутствия ответа на терапию DHAP рекомендуются следующие варианты (третья линия терапии): ICE, IVOx, GVD или IGEV. При неудаче терапии ICE подходят DHAP или DHAP-like (DHAC DHAOx), GDP или GVD. Надо отметить, что даже программа ABVD может привести к успеху почти у половины больных с рецидивом лимфомы Ходжкина, перенесших высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, но у тех пациентов, кто плохо достигал ремиссии или отвечал на лечение в рецидиве, был меньший повторный эффект.

После мобилизации стволовых гемопоэтических клеток проводят высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК (или реинфузию аутологичных стволовых клеток, как нередко называют этот вид трансплантации) и лучевую терапию на вовлеченные зоны и резидуальную опухоль. У части пациентов при последующем рецидиве возможно рассмотре-ние повторной аутотрансплантации (при наличии стволовых гемопоэтических клеток). Кроме того, пациентам высокого риска с химиочувствительным первым рецидивом может выполняться тандемная аутотрансплантация при отсутствии прогрессирования между трансплантациями. Основными программами высокодозной химиотерапии (кондиционирования) являются ВЕАМ в Европе и СВV в Северной Америке. Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК позволяет получить 30-65% долгосрочную высокодозную химиотерапию у отдельных больных с рефрактерным или рецидивирующим течением лимфомы Ходжкина.

Пациентам с локализованной лимфомой Ходжкина, у которых развился рецидив после лучевой терапии, высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК не показана, так как они имеют хороший прогноз после стандартной химиотерапии с 10-летней выживаемостью, свободной от болезни, и общую выживаемость, составлявших, по данных разных исследований, 57-81 и 57-89% соответственно.

Больным с поздним (более 12 мес) рецидивом может быть рекомендована терапия, которая привела к первой ремиссии, т. е. стандартная терапия первой линии (ABVD, усиленный BEACOPP). Поздний рецидив приводил к более длительной выживаемости после химиотерапии «спасения»: от 22 до 71%. В исследовании R. Garcia-Carbonero и соавт. 8-летняя общая выживаемость после позднего рецидива (спустя 24 мес от достижения ремиссии) составила 82% и незначительно отличалась от общей выживаемости нерецидивировавших пациентов. В то же время ранний рецидив (менее чем через год от достижения ремиссии) способствует ухудшению долгосрочной выживаемости (до 11-46%). A. Josting и соавт. выявили, что среди 4754 больных с лимфомой Ходжкина (из регистра GHSG) после комбинированной терапии имеется 170 человек с ранним рецидивом (от 3 до 12 мес после достижения ремиссии) и 252 - с поздним.

Для пациентов с рецидивом после лучевой теарапии общая выживаемость составила 89% (при медиане наблюдения 45 мес), а после химиотерапии - в зависимости от времени, когда случился рецидив: 46% - после раннего рецидива и 71% - после позднего.

В двух классических рандомизированных клинических исследованиях III фазы показано улучшение выживаемости без прогрессирования у рецидивирующих больных лимфомой Ходжкина, получивших высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, по сравнению с теми, кто получал только стандартную химиотерапию «спасения», хотя статистически значимой разницы в общей выживаемости не выявлено. В работе D. Linch и соавт. в каждой группе было только по 20 больных, а N. Schmitz и соавт. рандомизировали 144 пациентов. В группе участников после 2 циклов Dexa-BEAM с последующей высокодозной химиотерапии по программе BEAM с ауто-ТГСК 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 55%, а среди пациентов, получавших стандартную терапию (4 цикла Dexa-BEAM, без высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК), - 34% (р=0,019). Интересной была и работа A. Moskowitz и соавт., в которой изучались исходы рецидивирующих и рефрактерных больных лимфомой Ходжкина после проведенной высокодозной химиотерапией с ауто-ТГСК на этапе прогрессирования заболевания. Из 202 пациентов, получивших высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, у 71 развилось прогрессирование лимфомы Ходжкина.

Медиана общей выживаемости после прогрессирования составила 25 мес. Выявлено два фактора плохого исхода: рецидив в течение 6 мес после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК и первично-рефрактерное течение заболевания. Единственным фактором, который улучшал выживаемость, была возможность провести вторую трансплантацию, в частности аллогенную трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) с редуцированной интенсивностью кондиционирования. B. Sarina и соавт. в крупном исследовании показали, что аллотрансплантация с редуцированной интенсивностью кондиционирования улучшает общую выживаемость и бессобытийную выживаемость у рецидивировавших после аутотрансплантации пациентов с лимфомой Ходжкина. Из 185 больных у 122 были идентичные сиблинги (55%), из них у 32% - подобранные неродственные доноры, а у 13% - гаплоидентичные сиблинги. 63 пациента получали традиционное лечение. 2-летняя бессобытийная и общая выживаемость были лучше в донорской группе (39,3 и 66% против 14,2 и 42% соответственно, р <0,001) с медианой наблюдения 48 мес.

Для изучения возможности улучшить исходы высокодозной химиотеарпии с ауто-ТГСК проведено проспективное рандомизированное исследование (n=284) эффективности и безопасности подхода с интенсификацией химиотерапии перед высокодозной химиотеарапией с ауто-ТГСК. Авторы подвели результаты протокола HDR-2, в котором после 2 циклов химиотерапии DHAP сравнили эффективность традиционной высокодозной химиотерапией с ауто-ТГСК (на основе ВЕАМ) и Кельнской последовательной высокодозной терапии, включавшей 2 цикла DHAP (с мобилизацией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток после 1-го цикла) и последующее назначение в высоких дозах циклофосфа-мида (4 г/м2), метотрексата (8 г/м2) и этопозида (2 г/м2). Итоговым миелоаблятивным режимом в этой группе больных перед ауто-ТГСК также был ВЕАМ. Оказалось, что по сравнению с традиционной химиотерапией интенсификация химиотерапии ассоциирована с увеличением количества побочных эффектов и не улучшает прогноз пациентов с рецидивом лимфомы Ходжкина.

Исторически алло-ТГСК при лимфоме Ходжкина считалась слишком рискованной для большинства пациентов из-за высокого уровня смертности, связанной с трансплантацией. Однако новые протоколы трансплантации содержат менее токсичные проработки протоколов и могут быть более безопасными и эффективными при рефрактерной лимфоме Ходжкина. Больным с крайне высоким риском прогрессирования и рефрактерным течением заболевания может быть рекомендована при наличии HLA-совместимого донора алло-ТГСК после 1-2 циклов химиотерапии DHAP или аналогичного режима для редукции опухолевой массы с последующей высокодозной химиотерапии, хотя роль этой трансплантации в первой линии терапии ограничена. По данным J. Gajewski и соавт., после алло-ТГСК у 100 больных лимфомой Ходжкина от HLA-идентичных сиблингов 3-летняя вероятность рецидива была 65%, 3-летняя общая выживаемость - 21%, а выжживаемость без последствий - 15%, на основе чего сделан вывод об ограниченной роли алло-ТГСК у пациентов с распространенной лимфомой Ходжкина.

В настоящее время результаты несколько улучшились, в том числе и за счет применения в качестве режима кондиционирования флударабина и мелфалана. P. Anderlini и соавт. провели алло-ТСГКс кондиционированием флударабином и мелфаланом 58 пациентам с лимфомой Ходжкина (из них 83% ранее получали аутологичную трансплантацию), при этом кумулятивная 100-дневная и 2-летняя летальность, связанная с трансплантацией, составила 7 и 15% соответственно. Преимуществом алло-ТГСК является индукция реакции «трансплантат против опухоли» (вариант иммунотерапии) на минимальную остаточную опухолевую массу, а также избежание риска инфузии опухолевых клеток, который имеет место у больных с трансплантацией аутологических стволовых гемопоэтических клеток. Для борьбы с рецидивом после алло-ТГСК применяется инфузия донорских лимфоцитов, которая может приводить к общему ответу в 40%. Однако высокая посттрансплантационная летальность (до 75% в некоторых исследованиях) после аллогенных методов лечения, несмотря на применение колониестимулирующих факторов (G-СSF), не позволяет широко рекомендовать этот вид лечения для пациентов лимфомы Ходжкина, кроме методик алло-ТСГК с редуцированной интенсивностью кондиционирования, особенно с режимом кондиционирования FluBu (флу-дарабин и бусульфан).

Для пожилых больных с прогрессирующей/рецидивирующей лимфомы Ходжкина возможности проведения интенсивной терапии ограничены, а результаты остаются неудовлетворительными. B. Boll и соавт. исследовали 105 пациентов (медиана возраста - 66 лет), из них 28, 31 и 41% имели прогрессирование, ранний или поздний рецидив соответственно. 22% получили интенсивную терапию «спасения», 42% - традиционную полихимиотерапию и/или лучевая терапия «спасения», а 31% - паллиативную.

Медиана общей выживаемости для всей когорты составила 12 мес, а 3-летняя общая выживаемость была 31%. Факторами риска были ранний рецидив, клиническая стадия III/IV и анемия. 3-летняя общая выживаемость для больных низкого риска (≤1 фактор) была 59%, а для высокого риска (≥2 фактора) - 9%. В группе низкого риска значительное влияние на выживаемость оказывала традиционная полихимиотерапия и/или лучевая терапия «спасения», в то время как у пациентов высокого риска ОВ оставалась низкой и не изменялась в зависимости от лечебного подхода.Лечение рецидивирующего течения лимфомы Ходжкина с рецидивирующим и рефрактерным течениемосновано на применении ритуксимаба, в том числе в комбинации с химиотерапией «спасения» (программы, как и при классической лимфомы Ходжкина), высокодозня химиотеарпия с ауто-ТГСК, а при трансформации лимфомы Ходжкина с рецидивирующим и рефрактерным течением в В-клеточную лимфому - программы R-CHOP, R-ICE и др., если ритукси-маб ранее не назначался (например, в R-ABVD).

Оцените статью: (12 голосов)
4.17 5 12

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти