MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Новые подходы к терапии лимфомы Ходжкина

фото Новые подходы к терапии лимфомы Ходжкина
Так как опухолевые клетки Рид-Штернберга экспрессируют на поверхности антиген CD30, это стало поводом для создания таргетной терапии. Брентуксимаб ведотин (SGN-35) - конъюгат анти-CD30 антитела с лекарственным средством и состоит из IgG1 антитела cAC10, специфического к человеческому антигену CD30, и агента, разрушающего микротрубочки, - монометил ауристатина Е (MMAE или ведотина). Поступление MMAE внутрь в СВ3О-позитивные опухолевые клетки приводит к их апоптотической гибели. Результаты II фазы исследования 102 рецидивирующих и первично рефрактерных (более 70%) пациентов с лимфомой Ходжкина, которые получили много режимов химиотерапии (медиана - 4) и высокодозной терапии с ауто-ТГСК, показали, что 75% достигли объективного ответа после терапии брентуксимабом ведотином (в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 нед, до 16 циклов), включая 34% полный ответ и 41% частичный ответ.

Длительность ответа в среднем составила 6,7 мес (диапазон 1,3-21,9 мес), а для достигших полный ответ - 20,5 мес. Медиана выживания без прогрессирования для всех пациентов составила 5,6 мес, после медианы наблюдения более 1,5 года у 31 пациента не отмечалось признаков болезни. Брентуксимаб ведотин официально одобрен в США и Европе и the European Medicine Agency для лечения пациентов лимфомы Ходжкина, рецидивировавших после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК.


В настоящее время проводится рандомизированное исследование III фазы по сравнению классической терапии ABVD с комбинацией брентуксимаба ведотина и AVD у первичных нелеченых пациентов с распространенной лимфомой Ходжкина. В предварительном исследовании (ABVD/AVD и брентуксимаб ведотин против ABVD) показан 95% ПО, однако в связи с повышенной легочной токсичностью в режиме ABVD с брентуксимабом ведотином дальнейшее исследование продолжено с комбинацией брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг и AVD.

Изучается эффективность брентуксимаба ведотина в сочетании с различными вариантами BEACOPP, бендамустином, гемцитабином, темсиролимусом как для вновь диагностированных больных с распространенной лимфомой Ходжкина, так и для рецидивирующих, а также брентуксимаб ведотин с химиотерапией ICE в качестве терапии «спасения», достаточность применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии «спасения» перед высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК и эффективность препарата для поддерживающей терапии после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК.

Хотя сами опухолевые клетки Рид-Штернберга не экспрессируют антиген CD20, оказалось, что при классической лимфомы Ходжкина также возможно использовать анти-CD20 антитела, так как клетки опухолевого микроокружения часто являются CD20-позитивными.


Кроме того, ритуксимаб может воздействовать на клоногенные клетки. Y. Kasamon и соавт. провели II фазу исследования с целью оценки клинического эффекта 6 циклов терапии ритуксимабом с ABVD на циркулирующие клоногенные клетки (CD27+ALDH+ B-клетки) у первичных больных (n=49) с классической лимфомы Ходжкина (II-IV стадии; CD20+ лимфома Ходжкина - у 8%). ПО был у 81%, только 8% получили лучевую терапию. 3-летняя бессобытийная выживаемость и общая выживаемость составили 83 и 98% соответственно. Клон CD27+ALDH+ B-клеток перестал определяться у 19 из 21 больного (среди 24 обследованных), при этом у большинства (n=16) не отмечено рецидива, а у 2 пациентов с рецидивом сохранялась персистенция клона или появление нового клона. У 3 из 4 больных с ВЭБ-позитивной лимфомой Ходжкина (среди 34 исследованных на вирус Эбштейна-Барр) копий вируса Эбштейна-Барр в плазме крови не определялось в течение 1-го цикла, а у 1 участника количество копий снизилось в 50 раз.

A. Younes и соавт. во II фазе исследования эффективности ритуксимаба с ABVD (n=78) показали, что 93% участников достигли полного ответа или неподтвержденного полного ответа. После медианы наблюдения в 68 мес 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 83 и 96% соответственно.


Основываясь на этих результатах, было инициировано рандомизированное исследование по сравнению традиционной терапии ABVD с комбинацией ABVD плюс ритуксимаб (NCT00654732).

Бендамустин, имеющий структурные сходства с алкилирующими агентами и пуриновыми аналогами, является высокоэффективным препаратом в онкогематологии. A. Moskowitz и соавт. провели II фазу исследования монотерапии бендамустином (внутривенно по 120 мг/м2 в 1-2-й дни каждые 28 дней) рецидивирующих и рефрактерных больных лимфомой Ходжкина. У 34 предлеченных пациентов (из них у 75% ранее проведена высокодозная химиотеарапия с ауто-ТГСК) общий ответ составил 56%, включая частичный ответ 35% полный ответ и 21% частичный ост. Не отмечено ответа только в группе пациентов, рецидивировавших в течение 3 мес после ауто-ТГСК.

Побочные эффекты были умеренными и управляемыми. Эффективность и безопасность бендамустина предполагает его комбинацию с другими препаратами для лечения больных с лимфомой Ходжкина. T. Fehniger и соавт. проведено исследование II фазы противоопухолевого иммуномодулятора с антиангиогенными свойствами леналидоми-да у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина (n=36). При этом у 33 из них ранее проводилась высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК. Общий ответ был у 19%, полный ответ - у 1 больного, частичный ответ - у 6 и 5 участников достигнута стабилизация. Переносимость лечения была удовлетворительной, предполагается исследование леналидомида при лимфоме Ходжкина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Поскольку постоянная активация онкогенных сигнальных путей JAK/STAT, NF-kB, PI3K/AKT/mTOR и MEK/ERK защищает клетки Рид-Штернберга от апоптотических сигналов, это предполагает применение таргетных молекулярных ингибиторов для блокады опухолевого роста. Изучаются такие препараты как SB1518 (ингибитор JAK2 и FLT3), AZD1480 (ингибитор JAK1/2), иделалисиб (ингибитор PI3Kδ), IPI-145 (двойной ингибитор PI3Kδ и PI3Kλ), эверолимус (ингибитор mTOR) и др., однако пока они не показали такого впечатляющего эффекта, как брентуксимаб ведотин.

В выживание опухолевых клеток вносит свой вклад и активация белков семейства RAS, Raf/MEK/ERK, МАР-киназ, шаперонов HDJ-2/Hsp40. Ингибирование процессов фарнезилирования уменьшает клеточную пролиферацию и способствует апоптозу. Во II фазе исследования Т. Witzig и соавт. обнаружили, что пероральный ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб проявляет активность в отношении рефрактерной и рецидивирующей лимфомы, особенно в группе пациентов с Т-клеточными лимфомами и лимфомы Ходжкина, которые раньше получали интенсивное лечение. Дальнейшие исследования этого направления, особенно в комбинированном лечении, являются оправданными в силу низкой токсичности и нового механизма действия.

Эпигенетическая терапия, направленная на восстановление конфигурации хроматина, заключается в подавлении чрезмерной экспрессии ферментов, деацетилирующих гистоны, которые играют ключевую роль в формировании хромосом из ДНК.

Ингибиторы гистоновых деацитилаз подавляют злокачественные опухоли посредством нескольких механизмов: индуцируют апоптоз опухолевых клеток, останавливают клеточный цикл, подавляют ангиогенез, индуцируют противоопухолевые иммунные реакции. A. Younes и соавт. провели II фазу исследования панобиностата по 40 мг трижды в неделю (до достижения эффекта и переносимости) у тяжело предлеченных пациентов (n=129) с рецидивирующим/рефрактерным течением лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотеарапии с ауто-ТГСК. Уменьшение опухолевой массы отмечено у 74% больных, общий ответ - у 27%, включая 23% ЧО и 4% ПО. Медиана до ответа для всей группы пациентов составила 7 нед (4-51-я неделя), медиана длительности ответа - 6,9 мес, а выживаемость без прогрессирования - 6,1 мес; оценочная годичной общей выживаемости была 78%. Токсичность препарата была небольшой и управляемой. Проводятся исследования комбинаций панобиностата с другими препаратами (например, ICE), а также монотерапии в качестве поддерживающей терапии после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК.

Учитывая то, что обычно у 40% больных лимфомой Ходжкина в клетках Рид-Штернберга присутствуют вирусные антигены вируса Эбштейна-Барр, возможно проведение иммунотерапии. Изучается эффект цитотоксических Т-лимфоцитов против вирусных антигенов вируса Эбштейна-Барр, полипептидной вакцины против протеина вируса Эбштейна-Барр LMP1, а также дендритических клеток, содержащих рекомбинантный аденовирусный вектор, вызывающий инактивацию LMP1. C. Bollard и соавт. провели небольшое исследование с помощью модифицированных антиген-презентирующих клеток для усиления экспрессии LMP2 вирусного протеина вируса Эбштейна-Барр, который распознается и поражается иммунными Т-клетками. У 5 из 6 рецидивирующих пациентов с вирусом Эбштейна-Баррр + классической лимфомой Ходжкина получен ответ, из них у 4 - полных ответа, с длительностью ответа более 9 мес.

Оцените статью: (6 голосов)
4 5 6

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти