MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное клональное заболевание, сопровождающееся появлением циркулирующих в крови лимфоидных клеток с характерными цитоплазматическими выростами («волосатые» клетки) и проявляющееся индолентным, но неуклонно прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии и рецидивирующих инфекций. Заболевание впервые описано под названием лейкемический ретикулоэндотелиоз В. Bouroncle и соавт. в 1958 г.

Волосатоклеточный лейкоз - редкий тип индолентных (вялотекущих) В-клеточных лейкозов, что составляет около 2% всех лимфоидных лейкозов. В США ежегодно диагностируют от 600 до 800 пациентов с волосатоклеточным лейкозом, средний возраст больных составляет 55 лет, мужчины болеют значительно чаще (в 4-5 раз) женщин.


В африканско-азиатской и, особенно, японской популяции встречаемость волосатоклеточного лейкоза чрезвычайно низкая.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза. При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют клинических проявлений на момент постановки диагноза. Однако чаще всего выявляются спленомегалия (у 72-86% больных) и панцитопения. Анемию различной степени тяжести выявляют более чем у 70% пациентов. Тромбоцитопения ниже 100х109/л встречается у 53%, а у 32-39% пациентов выявляются агранулоцитоз и моноцитопения. В периферической крови у 85-90% больных обнаруживаются волосатые лимфоциты в различном количестве.

Почти у трети пациентов имеются выраженная слабость и симптомы оппортунистических инфекций.


Отмечаются частые инфекции, вызванные Mycobacterium kansasii, грибами рода Aspergillus, Cryptococcus, простейшими Pneumocysti scarinii, а также легионеллой, токсоплазмой или листерией. У небольшой части больных возможны боли в левом подреберье в связи со спленомегалией и повышенная кровоточивость вследствие тромбоцитопении. Показана значительно более высокая частота возникновения вторичных злокачественных опухолей у больных волосатоклеточным лейкозом. До 20% больных имеют сопутствующую гепатомегалию, а некоторые - и периферическую лимфаденопатию (до 10%).

Нейролейкемия и экстранодальные поражения нехарактерны для пациентов с волосатоклеточным лейкозом, кроме поражения печени. Волосатоклеточный лейкоз часто ассоциируется с другими системными иммунологическими заболеваниями, включающими склеродермию, полимиозит, узелковый полиартериит, макулопапулезный эритематоз, гангренозную пиодермию, а также с парапротеинемией, системным мастоцитозом.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза (лейкемическая) выделена в 1980 г. J. Cawley и соавт., ее также упоминали другие авторы под названием «пролимфоцитарный вариант волосатоклеточного лейкоза». Эта форма встречается у 10-20% больных, характеризуется наличием в крови лимфоцитоза до 50х109/л, без моноцитопении, отсутствием антигенов СD25 и СD103. В работе Л.С. Аль-Ради и А.В. Пивника вариантная форма волосатоклеточного лейкоза отмечена у 42 из 160 пациентов волосатоклеточного лейкоза (26,3%). По морфологии клетки вариантного волосатоклеточного лейкоза менее зрелые и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу чаще негативна, отмечаются резистентность к стандартной терапии и плохой прогноз. Вариантный волосатоклеточного лейкоза ассоциируется с более агрессивным течением болезни и может не отвечать на стандартную терапию волосатоклеточного лейкоза. В классификации ВОЗ 2008 г. вариантный волосатоклеточный лейкоз представлен отдельно от классического волосатоклеточного лейкоза, что подчеркивает его биологическую индивидуальность.

Японский вариант волосатоклеточного лейкоза характеризуется лейкоцитозом 10-15х109/л, нет моноцитопении, в крупных широкоплазменных с крупным ядром лейкемических клетках мало кислой фосфатазы. Стадирование заболевания не разработано.

ДИАГНОСТИКА
При обследовании пациента с волосатоклеточным лейкозом обращается особое внимание на пальпируемое увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов (хотя лимфаденопатия не является обычным признаком волосатоклеточного лейкоза). Назначается клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, уточняется уровень сывороточной лактатдегидрогеназы, креатинина, наличие вируса гепатита В (увеличенный риск вирусной реактивации при использовании режимов иммунотерапии с ритуксимабом).

Лейкозные клетки колеблются в размерах от маленьких к средним, имеют округлое, овальное или зубчатое ядро с четкими границами. Морфологически клетки волосатоклеточного лейкоза в крови по структуре ядра напоминают моноциты и имеют характерные цитоплазматические выросты. Следует отметить, что «волосатые» лимфоциты встречаются и при других заболеваниях (например, лимфоме маргинальной зоны селезенки). В костном мозге клетки волосатоклеточного лейкоза содержат широкую бледно-голубую цитоплазму. Это привело к появлению еще одного названия для «волосатой» клетки - «глазунья» («fried egg»). Цитохимически выявляется яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия тартратом. При изучении образцов биопсии костного мозга выявляют волосатоклеточные инфильтраты с увеличенным количеством ретикулиновых волокон и трудностью аспирации костного мозга, что часто приводит к «сухой пункции». У некоторых пациентов с волосатоклеточным лейкозом может быть гипоцеллюлярный костный мозг; это важно распознать, чтобы избежать ошибочного диагноза апластической анемии. Выявление миелофиброза явилось основанием для появления одного из прежних названий заболевания - лимфоидный миелофиброз. При гистологическом исследовании ткани селезенки выявляются атрофия белой пульпы и опухолевая инфильтрация красной пульпы («кровяные озера»).

При иммунофенотипическом анализе циркулирующие «волосатые» клетки классического волосатоклеточного лейкоза определяются как В-клетки, экспрессирующие антигены CD5-, CD10-, CD11c+ (ярко), CD20+ (ярко), CD22+ (ярко), CD25+ (ярко), CD103+, CD123+ (ярко), циклин D1+, аннексин A1+, но не CD21 и CD5, выявление которых свойственно для других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Иммунофенотип вариантного волосатоклеточного лейкоза: CD25-, СD103-, аннексин А1-. В большинстве случаев волосатоклеточного лейкоза (80-90%) определяются гены вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина (IGHV) с соматической гипермутацией, при этом немутированный статус lGHV ассоциируется с первичной рефрактерностью к монотерапии аналогами пуриновых нуклеозидов и с более быстрой прогрессией.

У большинства пациентов с волосатоклеточным лейкозом выявлена мутация V600E гена BRAF, которая отсутствует во всех остальных случаях В-клеточного лейкоза или лимфомы, а также в случаях вариантного волосатоклеточного лейкоза и в небольшой группе случаев классического волосатоклеточного лейкоза с реаранжировкой VH4-34 в гене IGHV. Мутация V600E гена BRAF может быть полезна при дифференциальной диагностике волосатоклеточного лейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний, а также служить потенциальной мишенью для терапии. Следует отметить, что мутации BRAF присутствуют также в 50% опухолей меланомы, 40% папиллярно-тиреоидных опухолей, 30% опухолей яичников, 10% колоректальных опухолей и 10% опухолей простаты.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Лучшим подходом для бессимптомных пациентов является тщательное наблюдение («наблюдай и жди») до появления показаний: выраженной симптоматики с истощающей утомляемостью, физическим дискомфортом из-за спленомегалии и/или цитопении. До 10% больных волосатоклеточным лейкозом никогда не нуждаются в терапии. Лечение назначают больным с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 1х109/л), анемией (уровень гемоглобина от 80 до 100 г/л), тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50х109/л), рецидивирующими тяжелыми инфекциями, аутоиммунными проявлениями. Оптимальный подход в случае вариантного волосатоклеточного лейкоза остается неуточненным.

Целью лечения волосатоклеточного лейкоза является достижение полной ремиссии (ответа), которая определяется как нормализация клинического анализа крови (гемоглобин более 120 г/л, абсолютное число нейтрофилов >1500/мкл, тромбоциты >100 000/мкл), отсутствие клеток волосатоклеточного лейкоза при морфологической оценке биоптата костного мозга или мазка периферической крови, разрешение органомегалии при физикальном обследовании, отсутствие симптомов заболевания. При частичной ремиссии не выявляется цитопении и «волосатых» лимфоидных клеток в периферической крови, а также уменьшения органомегалии и степени инфильтрации костного мозга не менее чем на 50%. Полная эрадикация минимальной остаточной болезни не является целью лечения волосатоклеточного лейкоза.

В связи с риском, ассоциированным с гемотрансфузиями, и возможностью современных химиотерапевтических препаратов индуцировать длительную ремиссию, считается показанным начинать лечение в таких случаях как можно раньше. Спленэктомия как исторически самое первое лечение, активно применявшееся до начала 80-х гг. ХХ века, увеличивает содержание всех клеток крови, но у половины пациентов возникает потребность продолжать системную терапию в срок до 8 мес (медиана) после спленэктомии в связи с прогрессированием цитопений. При вариантном волосатоклеточного лейкоза спленэктомия сохраняет свое значение в первой линии терапии, а также при неэффективности и непереносимости химиотерапии, выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) с инфарктом или разрывом селезенки [III, C]; у пожилых больных с высоким хирургическим риском возможна лучевая терапия на селезенку.

При ретроспективном анализе результатов спленэктомии у 30 больных обнаружено, что только у 6 (20%) из них после спленэктомии сохранялась многолетняя стойкая ремиссия длительностью от 10 до 24 лет (медиана 14 лет).Терапия интерфероном альфа стала первым эффективным методом лечения волосатоклеточного лейкоза и существенно улучшила качество жизни и выживаемость больных. Применение интерферона альфа в дозе 2 млн ЕД/м2 трижды в неделю в течение 12 мес приводит к частичной ремиссии у 30-70% пациентов, но полную ремиссию вызывает только у немногих - от 5 до 10%, в некоторых случаях - до 20% [III, C].

Способность двух новых пуриновых аналогов, 2'-деоксикоформицина и 2-хлородеоксиаденозина (кладрибин1) вызывать длительную полную ремиссию у большинства пациентов с волосатоклеточным лейкозом после единственного курса терапии революционизировала лечение этого заболевания [II, В]. В настоящее время пентостатин в России еще не зарегистрирован. Применение пентостатина и кладрибина эффективно более чем у 90% больных, при этом полная ремиссия возникает у 41-90% пациентов, а частичная - у 5-25%. В исследовании G. Goodman и соавт. у 100% больных (n=207) получен эффект после единственного курса лечения кладрибином: 196 (95%) пациентов достигли полной ремиссии и 11 (5%) - частичной. Медиана длительности ответа была 98 мес (8-172 мес).

Рецидив случился у 37% случаев после первоначального ответа, среднее время до начала рецидива - 42 мес (8-118 мес). Среди пациентов с рецидивом, которые получали повторное лечение кладрибином (n=59), частота полного ответа составила 75%; медиана длительности второго ответа 35 мес. В дальнейшем в 20 случаях второго ответа (33%) развился второй рецидив, 10 пациентов опять подвергались лечению кладрибином (частота полного ответа составила 60%, медиана длительности ответа была 20 мес). Курс лечения состоит в непрерывной внутривенной инфузии кладрибина в течение 7 сут в дозе 0,09 мг/кг в сутки. Кладрибин в качестве монотерапии вызывает полный ответ у 80-98% пациентов; при этом медиана безрецидивной выживаемости или длительность ремиссии составляла 8 лет, 12-летняя общая выживаемость составляла 80-90%. 2-часовая внутривенная инфузия кладрибина в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) или подкожная болюсная инъекция в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) также эффективны, как и постоянная 7-дневная инфузия, и имеют сходный профиль токсичности.

В российском исследовании представлены данные наблюдения за 160 больными волосатоклеточным лейкозом со средней длительностью заболевания 5,8 года (от 1 года до 30 лет), перенесших спленэктомию и получивших лечение интерфероном альфа и кладрибином. Показано преимущество последовательного применения короткого (3-4 мес) курса интерфероном альфа и 1-недельного курса кладрибина, сочетающего высокую эффективность (88% полных ремиссий) и безопасность (отсутствие агранулоцитоза) у всех больных волосатоклеточным лейкозом. При анализе результатов долгосрочного наблюдения (12 лет) выявлена большая частота рецидивов при волосатоклеточном лейкозе у пациентов моложе 45 лет (34%) по сравнению с группой больных старше 45 лет (12%).

Пентостатин применяется в дозе 4 мг/м2 внутривенно болюсно или капельно каждые 2 нед, до достижения полной ремиссии, обычно 3-6 мес, но не более 12 мес. В III фазе рандомизированного межгруппового исследования оценки эффективности пентостатина в сравнении с интерфероном альфа у первичных пациентов с волосатоклеточным лейкозом (n=313) показана значительно более высокая частота полного ответа при применении пентостатина (76 против 11%) и безрецидивной выживаемости (не достигнута против 20 мес) после среднего периода наблюдения (57 мес) по сравнению с интерфероном альфа; 10-летняя безрецидивная выживаемость при лечении пентостатином составляла 65-70%; 10-летняя общая выживаемость - 80-90%; медиана безрецидивной выживаемости составила 16 лет. Эти благоприятные исходы наблюдались также и в тех исследованиях, где включались предлеченные пациенты или переход на пентостатин* был разрешен после неудачного первичного лечения интерфероном альфа.

Токсичность обоих препаратов, как и исходы, сопоставимы, хотя нейтропения 3-4-й степени чаще встречается при лечении кладрибином (наблюдалась у 65-85% пациентов), чем пентостатином (до 20%). Оба агента вызывают вторичный или последующий полный ответ в случае повторного лечения тем же препаратом пациентов с рецидивом после первичной терапии. Эти повторные ответы, как правило, длительные, хотя и становятся короче с каждым последующим лечением. Более того, терапия альтернативным аналогом пуринов вызывает сходную частоту второй ремиссии у пациентов с рецидивом после первичной терапии. Среди других пуриновых аналогов для лечения пациентов с волосатоклеточного лейкоза может быть эффективным флударабин в комбинации с циклофосфамидом, учитывая низкую токсичность этой программы.

Несмотря на высокую эффективность кладрибина, до 20% пациентов, преимущественно с вариантной формой заболевания с большим количеством циркулирующих «волосатых» клеток, а также больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией, являются рефрактерными к лечению этим препаратом, а многие могут умереть вследствие ятрогенно усиленной панцитопении. Этим пациентам показано лечение на основе моноклональных антител.

Так как молекула CD20 обычно весьма ярко экспрессируется у пациентов с волосатоклеточного лейкоза, она стала потенциальной целью для терапии. В нескольких исследованиях проводилась оценка монотерапии ритуксимабом у пациентов с рецидивом волосатоклеточного лейкоза после предыдущего лечения аналогами пуринов. Установлено, что ритуксимаб в качестве моноагента (в стандартной дозировке 375 мг/м2 еженедельно, 4 раза) имеет, в лучшем случае, умеренную активность в лечении рецидива волосатоклеточного лейкоза, поэтому дальнейшие исследования сконцентрированы на комбинированной

терапии. В ретроспективном исследовании 18 предлеченных больных с рецидивом после монотерапии аналогами пуринов (1-6 линий лечения, в среднем 2) выявлено, что ритуксимаб в комбинации с пентостатином или кладрибином показал частоту полного ответа 89%. Полный ответ поддерживался у всех пациентов после медианы наблюдения в 36 мес. Расчетная частота 3-летнего рецидива при комбинированной терапии составила 7%. В II фазе исследования терапии кладрибином с последующим назначением ритуксимаба (8 еженедельных доз) у первичных пациентов с волосатоклеточныым лейкозом (n=36; из них у 5 - вариантный волосатоклеточный лейкоз) все пациенты достигли полного ответа [III, C]. После среднего периода наблюдения 25 мес длительность полного ответа не была достигнута; рецидив у 1 пациента с вариантным волосатоклеточным лейкозом.

Среди пациентов с классическим волосатоклеточным лейкозом, которые оценивались на предмет минимальной остаточной болезни, негативный статус минимальной остаточной болезни был продемонстрирован у 79% пациентов на основании проточной цитометрии и у 70% - на основании полимерной цепной реакции. Инфекции 3-4-й степени случились у 33% пациентов. В остальном режим переносился хорошо, не сообщалось о других негематологических проявлениях токсичности 3-4-й степени. Комбинация другого аналога пуринов (флударабина) с ритуксимабом у пациентов с рецидивом/ рефрактерным волосатоклеточным лейкозом (n=15): ответ достигнут у всех пациентов (без уточнения полного и частичного ответа). Выживаемость без прогрессии достигнута у 14 пациентов (93%) после медианы наблюдения 35 мес; 1 пациент умер вследствие прогрессирова-ния болезни. 5-летняя выживаемость без прогрессии и общей выживаемости составляли 89 и 83% соответственно. Имеются сообщения, что для лечения вариантного волосатоклеточного лейкоза с учетом выявления на опухолевых клетках СD52 применяется антитело к СD52 - алемтузумаб в сочетании с ритуксимабом, хотя следует учитывать высокую токсичность алемтузумаба [V, D].Кроме моноклональных антител, для лечения рецидивирующего/рефрактерного волосатоклеточного лейкоза может быть назначен бендамустин как в монотерапии (90 мг/м2 в 1-2-й дни цикла, 6-8 циклов с интервалом в 28 дней), так и в комбинации с ритуксимабом (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2-3-й дни цикла, 6 циклов с интервалом в 28 дней) [IV, C].

Из новых препаратов применяют рекомбинантный иммунотоксин LMB-2 (anti-CD25) или BL22 (anti-CD22) - соединение вариабельного домена соответствующего антитела с экзотоксином псевдомонады, вызывающим клеточную смерть. Эти препараты высокоэффективны как для индукции ремиссии, так и при рецидиве заболевания после лечения иммунотоксинами. Так, в исследовании продемонстрирована 70-85% частота общего ответа; у 45% полный ответ получавших иммунотоксин BL22 после рецидива на фоне первичного лечения кладрибином. В связи с нередким (до 12%) развитием гемолитико-уремического синдрома на фоне терапии иммунотоксином BL22 авторы усовершенствовали сродство иммунотоксина к CD22, новый препарат называется HA22 или моксетумомаб пасудотокс. В I фазе исследования (2012) на 28 рефрактерных/рецидивировавших пациентах после как минимум 2 линий терапии общий ответ на HA22 составил 86% (полный - 46%). Токсичность была не выражена и управляема.

Возможность применения исследовательского для волосатоклеточного лейкоза препарата вемурафениба - перорального ингибитора мутированных форм BRAF киназы, включая V600E-мутированную BRAF киназу, - показали недавние описания случаев лечения вемурафенибом 2 пациентов с рефрактерным волосатоклеточным лейкозом или рецидивом после традиционной терапии, при которых достигнут полный ответ. В настоящее время проводится II фаза исследования, оценивающего эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов с рецидивом или рефрактерным волосатоклеточным лейкозом.

Лечение волосатоклеточного лейкоза агрессивной высокодозной химиотерапией и аллогенной трансплантации костного мозга мало практикуется в связи с высокой смертностью, сопряженной с лечением, а также из-за наличия в терапевтическом арсенале высокоэффективных препаратов пуриновых аналогов.

Таким образом, для первой линии терапии наиболее доказанным является назначение любого из пуриновых аналогов - кладрибина или пентостатина (препараты не сравнивались друг с другом в клинических исследованиях). При этом следует избегать кладрибина у пациентов с активной инфекцией, угрожающей жизни, или с рекуррентной (хронической) инфекцией и предпочитать назначение пентостатина. При вариантном волосатоклеточного лейкоза в первой линии терапии обсуждается спленэктомия, комбинированная терапия пуриновыми аналогами (или антителом к СD52 алемтузумабом) с ритуксимабом.

При достижении полного ответа проводится наблюдение до рецидива волосатоклеточного лейкоза. При отсутствии полного ответа или рецидиве заболевания в течение первого года необходимо продолжить лечение альтернативным аналогом пуринов с или без ритуксимаба, монотерапию ритуксимабом или интерфероном альфа, а также использование в клинических исследованиях новых препаратов. В случае позднего рецидива заболевания (через год после достижения полной ремиссии) показана терапия тем же препаратом, на котором достигнута первичная ремиссия (в сочетании или без ритуксимаба).

Возможности современного лечения волосатоклеточного лейкоза позволяют предполагать потенциальную излечимость волосатоклеточного лейкоза, тогда как без химиотерапии медиана выживаемости большинства больных волосатоклеточным лейкозом составляет 53 мес. Применение новых препаратов позволило также значительно улучшить качество жизни больных. В то же время новые пуриновые аналоги могут приводить к увеличению количества вторых опухолей. Продолжение клинических исследований моноклональных антител, по-видимому, будет способствовать улучшению результатов лечения рецидивных и рефрактерных форм волосатоклеточного лейкоза.

Оцените статью: (10 голосов)
4.1 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия
Грибковидный микоз


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти