MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Множественная миелома

Множественная миелома - злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание с клональной пролиферацией атипичных плазматических клеток в костном мозге, реже - в экстрамедуллярных очагах, синтезирующих моноклональные иммуноглобулины (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM) и/или легкие цепи (κ, λ), характеризующееся значительной цитогенетической, молекулярной и пролиферативной гетерогенностью и сопровождающееся гематологическими, инфекционными, костными, почечными и нередко нейрологическими осложнениями.

Заболевание впервые охарактеризовано в 1844 г. S. Solly как размягчение костей и инфильтрация костного мозга. H. Bence-Jones в 1847 г. впервые описал уникальные физические характеристики белка в моче больных ММ («оксид альбумина особого свойства»), который стал носить его имя.


В 1883 г. О.А. Рустицкий, а в 1889 г. O. Kahler описали опухолевые плазматические клетки. В 1929 г. М.И. Аринкин предложил прижизненное исследование пунктата грудины костного мозга для диагностики миеломы, а в 1932 г. И.А. Кассирский разработал новую конструкцию иглы для аспирации костного мозга, которая с незначительными модификациями используется и в настоящее время. В 1956 г. L. Korngold и R. Lipari показали взаимоотношение протеина Бенс-Джонса с сывороточным протеином множественной миеломы; в честь авторов названы легкие цепи κ (каппа) и λ (лямбда) протеина Бенс-Джонса. В 1962 г. было продемонстрировано, что у пациентов с множественной миеломой молекула легкой цепи сывороточного иммуноглобулина и белок Бенс-Джонса в моче имеют идентичную аминокислотную последовательность.

Множественная миелома относится к опухолям системы крови, составляющим группу парапротеинемических гемобластозов.


Видообразующим признаком этих заболеваний является присутствие в крови и моче молекул моноклональных иммуноглобулинов (или их фрагментов), синтезируемых клетками, составляющими морфологический субстрат опухоли. Подобные моноклональные белки называют также парапротеинами или М-градиентом. К парапротеинемическим гемобластозам относят множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, амилоидоз L, моноклональные гаммапатии, а также болезни тяжелых цепей. Множественную миелому с секрецией IgM следует дифференцировать с макроглобулинемией Вальденстрема.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Множественная миелома входит в число наиболее часто встречающихся злокачественных заболеваний системы крови (10% всех гемобластозов) и 1% всех случаев рака. Среднегодовой показатель заболеваемости для этой патологии составляет примерно 3,0-4, 0 на 100 000 населения в год. Обращают внимание существенные различия распространенности этого заболевания среди людей различных рас. Наиболее часто множественная миелома встречается у представителей негроидной расы. С другой стороны, в Китае, Японии, Сингапуре и у гавайских японцев риск возникновения множественной миеломы значительно ниже - показатель заболеваемости около 1,5 на 100 000.

По данным различных источников, риск развития множественной миеломы зависит от возраста. Лица до 40 лет среди общего количества больных составляют не более 2%, а доля пациентов моложе 30 лет варьирует от 0,18 до 1%. С течением времени вероятность возникновения множественной миеломы экспоненциально увеличивается. У лиц в возрасте старше 80 лет показатель заболеваемости достигает 64,5 на 100 000.

В России заболеваемость множественной миеломой в 2009 г. составляла 1,9 на 100 000 человек в год (вместе с макроглобулинемией Вальденстрема). Количество заболевших множественную миелому было 2723 человек с медианой возраста 63,7 года; умерли от множественной миеломы (и плазмоклеточных новообразований) в 2009 г. 1991 больной (1,4 на 100 000). Показатель заболеваемости в США (2007-2011) составил 6,1на 100 000 в год, а смертности - 3,4 на 100 000 в год. По данным регистра Национального института рака в США, оценочное количество новых случаев ММ в 2014 г. составляет 24 050, а оценочное число умерших пациентов с множественной миеломой - 11 090 (Siegel R. et al., 2014). Среди представителей негроидной расы в США показатели заболеваемости/смертности в 2 раза выше, чем среди белых. 5-летняя общая выживаемость больных множественной миеломой в США за период с 2004 по 2010 г. составила 44,9% (в 1975 г. ОВ равнялась 26,3%). При локализованной стадии множественной миеломы (5%) 5-летняя общая выживаемотсь была 66,9%, а при распространенной (95%) - 43,7%.

ЭТИОЛОГИЯ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Этиология множественной миеломы до настоящего времени остается неизвестной. Однако большинство эпидемиологических данных свидетельствуют о значительной роли наследственного фактора в развитии этой патологии.

Одной из основных предпосылок к развитию плазмоклеточных опухолей является вероятность возникновения ошибок в естественном процессе развития плазматической клетки, а именно при сложном процессе соматических гипермутаций и реаранжировки вариабельных участков генов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах. Возникновение хромосомных аберраций нарушает естественное развитие В-лимфоцитов и приводит к появлению злокачественного клона плазматических клеток. Транслокация в гене тяжелых цепей иммуноглобулинов является одним из основных ранних онкогенных событий, приводящих к началу развития множественной миеломы.

Развитие клинически определяемой множественной миеломы как клональной В-клеточной неоплазии у каждого пациента является не всегда различимым многоступенчатым процессом, который характеризуется появлением генетических изменений, приводящих к накоплению злокачественных плазматических клеток, нарушением адекватного функционирования костномозгового микроокружения в направлении поддержки опухолевого роста, а также потерей иммунного контроля над заболеванием с неуклонным прогрессированием от менее злокачественных форм до агрессивных.

В норме антигенная стимуляция зрелых В-клеток приводит к их пролиферации и дифференциации в В-клетки памяти и плазмобласты. Плазмобласты в конечном счете дифференцируются в короткоживущие плазматические клетки, которые остаются в локальных областях и умирают в течение трех дней. Иммуноглобулин, секретируемый короткоживущими плазматическими клетками, не связан с соматическими гипермутациями и часто является IgM, хотя может происходить и переключение секреции на другие изотипы иммуноглобулинов (G, A, D, E). Активированные В-клетки (с антигеном, связанным рецептором поверхностного иммуноглобулина) входят в зародышевые центры, где происходят процессы гипермутаций и реаранжировки вариабельных участков, антигенная селекция и программированная клеточная смерть (апоптоз).

В результате, плазмобласты, подвергшиеся переключению изотипа иммуноглобулинов, обычно мигрируют в костный мозг, где они взаимодействуют со стромальными клетками и дифференцируются в длительно живущие плазматические клетки, продолжительность жизни которых составляет около 30 дней.

Моноклональная гаммапатия неясного значения и множественной миеломы характеризуются накоплением трансформированных плазмобластов/плазматических клеток во многих участках костного мозга. Выделяют два типа MGUS: лимфоидная (или лимфоплазмоцитоидная) MGUS и плазмоклеточная MGUS. 15-20% случаев MGUS секретируют IgM, и большинство имеют лимфоидный или лимфоплазмоцитоидный фенотип. Большинство больных MGUS, не секретирующих IgM (IgG >IgA >Ig только легкая цепь >IgD >IgE), имеют плазмоклеточный фенотип. Как правило, пациенты с плазмоклеточной MGUS имеют риск прогрессирования в множественную миелому или другие заболевания, связанные с плазматическими клетками, в то время как лимфоидная MGUS может прогрессировать до макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы или других злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

При этом важно то, что хотя трансформированные клетки при множественной миеломе являются более активно пролиферирующими, чем при MGUS, обе опухоли имеют чрезвычайно низкую скорость пролиферации: обычно менее 1% клеток синтезируют ДНК на последних стадиях множественной миеломы. Сочетание сложности кариотипа, невозможности эффективно выполнять традиционные цитогенетические исследования при низкопролиферирующих плазмоклеточных опухолях, а также теломерная локализация некоторых транслокаций замедляют идентификацию трансформации в MGUS и множественной миеломы. При изучении роли геномной нестабильности показано, что гиподиплоидность ассоциирована с более плохим прогнозом, чем гипердиплоидность. Различают первичные хромосомными транслокации, связанные с начальным событием в онкогенезе, и вторичные (c-myc и др.), возникающие в поздний период развития заболевания и ассоциированные с опухолевой прогрессией при множественной миеломе.

В нескольких исследованиях показано, что в большинстве случаев множественной миеломы имеется транслокация генов тяжелых цепей IgH. Преобладание транслокаций генов IgH варьирует в зависимости от стадии болезни: 46-48% при MGUS или вялотекущей ММ, 55-73% при костномозговой множественной миеломы, 85% при первичном плазмоклеточном лейкозе и более чем 90% в клеточных линиях множественной миеломы. Транслокации легких цепей встречаются значительно реже: выявляются примерно в 10% случаев при MGUS и 20% - при прогрессирующей множественной миеломы и в клеточных линиях множественной миеломы, тогда как IgK-транслокации являются еще более редкими.

Различают 5 онкогенов, которые вовлечены в транслокацию генов IgH при MGUS и MM: 11q13 (циклин D1), 6p21 (циклин D3), 4p16 (FGFR3/

MMSET - рецептор фактора роста фибробластов 3 FGFR3 и MMSET - предположительно гистоно-вая метилтрансфераза, вовлекаемая в ремоделирование хроматина), 16q23 (C-MAF) и 20q11 (MAFB).

Большинство транслокаций, вовлекающих вышеуказанные онкогены, являются первичными и связаны с ошибками в рекомбинации в switch-регионе (участок, с помощью которого осуществляется переключение изотипа иммуноглобулинов) генов тяжелых цепей иммуноглобулинов при развитии В-клетки в зародышевых центрах. Сочетанное распространение этих транслокаций генов IgH составляет около 40%, при этом 15% составляет 11q13, 3% - 6p21, 15% - 4p16, 5% - 16q23 и 2% - 20q11. Транслокация t(4;14) необычна тем, что она нарушает регуляцию 2 потенциальных онкогенов: MMSET на der (4) и FGFR3 на der (14), хотя FGFR3 на der (14) утрачивается или не экспрессируется в 20% больных ММ, которые имеют транслокацию t(4;14). Явно более низкая частота транслокаций 4p16 и/или 16q23 у больных MGUS/вялотекущей множественной миеломы по сравнению с активной множественной миеломы может быть вследствие того, что эти транслокации возникают у больных множественной миеломой без предшествующей MGUS или с более быстрой прогрессией MGUS в множественную миелому; это подтверждает тот факт, что пациенты с транслокациями, вовлекающими 4p16 или 16q23, имеют чрезвычайно плохой прогноз. MAFB-транслокация, локализованная на 20q11, имеет структурные особенности, которые более характерны для вторичных, а не первичных транслокаций, что свидетельствует об участии ее в прогрессировании множественной миеломы.

Клетки MGUS и множественная миелома ближе к нормальным непролиферирующим плазматическим клеткам, чем к нормальным, но высокопролиферирующим плазматическим клеткам, из которых 30% или более может быть в S-фазе.

При изучении профиля генной экспрессии показано, что уровни экспрессии мРНК циклинов D1, D2 или D3 у больных множественной миеломы и MGUS определенно выше, чем в нормальных плазматических клетках, но сравнимы с уровнями экспрессии мРНК циклина D2 в нормальных пролиферирующих плазматических клетках. Нормальные гемопоэтические клетки, включающие нормальные В-лимфоциты, плазматические клетки и плазмобласты, экспрессируют циклины D2 и/или D3, но незначительно экспрессируют или не экспрессируют вовсе циклин D1. Отсутствие экспрессии циклина D1 в нормальных лимфоцитах, наличие транслокаций генов иммуноглобулинов, которые дисрегулируют работу циклина D1 или циклина D3 примерно у 20% больных множественной миеломой, экспрессия циклина D1 почти у 40% случаев множественной миеломой без транслокации t(11;14) и увеличенные уровни экспрессии циклина D2 почти во всех оставшихся случаях множественной миеломы отчетливо свидетельствуют о дисрегуляции практически у всех больных множественной миеломой как минимум одного из генов циклинов D, что может играть роль объединяющего онкогенного события при множественной миеломе.

На основе этих результатов W. Kuehl и P. Bergsagel предложили модель молекулярного патогенеза множественной миеломы, которая была дополнена в 2004 г. Выделены 2 различных, частично дублирующихся пути патогенеза. Первый связан с негипердиплоидными опухолями с очень высокой частотой транслокаций IgH, вовлекающих 5 онкогенов, и относительно высокой частотой потери части хромосомы 13/13q14. Второй механизм патогенеза характерен для гипердиплоидных опухолей и связан с множественными трисомиями, вовлекающими хромосомы 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21, но реже встречающейся потерей части хромосомы 13/13q14 и транслокации IgH, вовлекающих 5 онкогенов. Почти у половины опухолевых клеток первичная хромосомная транслокация приводит к прямой или непрямой дисрегуляции экспрессии циклинов D.

В оставшихся опухолях, являющихся преимущественно гипердиплоидными, также может происходить дисрегуляция циклина D1 (или реже D2) по неизученным механизмам. Дисрегуляция генов циклина D1, D2 или D3 может наделять клетки большей восприимчивостью к пролиферативным стимулам, приводящим к селективной экспансии как результату взаимодействия с костномозговыми стромальными клетками, которые вырабатывают ИЛ-6 и другие цитокины. Нарушения кариотипа, в особенности транслокации тяжелых цепей иммуноглобулинов, а также трисомии 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21 хромосом и моносомии 13 хромосомы или делеция 13q14 часто присутствуют в предопухолевых клетках при MGUS как наиболее ранней определяемой стадии онкогенеза. Хотя дисрегуляция генов циклина D и кажется почти универсальным событием в раннем патогенезе множественной миеломы, имеются данные, что сигнальный путь, опосредованный нарушением функции онкогена ретинобластомы (Rb) вследствие метилирования и инактивации p16INK4a, встречается у значительной части больных MGUS и множественной миеломой.

Опухолевая прогрессия связана с вторичными хромосомными транслокациями, основной из которых является c-myc. Взаимно исключающие мутации K-или N-Ras [или FGFR3 при наличии транслокации t(4;14)] являются редкими или отсутствуют при MGUS, тогда как Ras-мутации присутствуют в 30-40% в ранних стадиях множественной миеломы, а мутация FGFR3 встречается более часто в продвинутых стадиях множественной миеломы. Мутации K- и N-Ras выявлены в 45% клеточных линий множественной миеломы. Мутации ras относительно независимы от индекса метки плазматических клеток и стадии множественной миеломы. Мутации и/или моноаллельная делеция p53 встречаются часто, но только в позднем периоде болезни. Дальнейшее нарушение пути онкогена Rb вследствие инактивации Rb или p18INK4c также может встречаться с небольшой частотой, наиболее вероятно как позднее событие прогрессирования.

Дополнительно к определению экспрессионного уровня циклинов D1, D2, и D3 профилирование генной экспрессии может эффективно выявлять те варианты множественной миеломы, при которых имеется гиперэкспрессия онкогенов, дисрегулированных 5 рекуррентными IgH-транслокациями: 11q13 (циклин D1); 6p21 (циклин D3); 4p16 (MMSET и обычно FGFR3); 16q23 (C-MAF); и 20q11 (MAFB). На основе данных о транслокациях (Т) и экспрессии циклинов D (С) предложена так называемая ТС-классификация множественной миеломы на 5 подтипов. ТС1 опухоли (18%) экспрессируют высокие уровни циклина D1 или D3 как результат транслокации генов иммуноглобулинов. ТС2-подгруппа (37%) характеризуется невысоким или умеренным уровнем эктопической экспрессии циклина D1, несмотря на отсутствие транслокации t(11;14).

При ТС3-варианте (22%) выявляется преимущественная экспрессия циклина D2, а также в низких количествах и циклин D1 или D3. ТС4-опухоли (16%) экспресси-руют высокие уровни циклина D2, а также MMSET (и в большинстве случаев FGFR3) как результат транслокации t(4;14). ТС5 подтип множественной миеломы (7%) экспрессирует наибольший уровень циклина D2, а также высокие уровни C-MAF или MAFB, что согласуется с данными, что оба транскрипционных фактора MAF регулируют экспрессию циклина D2. Таким образом, все многообразие молекулярно-генетических событий при множественной миеломе описывается более общими представлениями о транслокациях IgH генов [t(4;14), t(14;16), t(14;20), t(11;14), t(6;14)] и геномном дисбалансе (гипердиплоидность, аберрации 1q, моносомия 13, делеция 17p).

Как и при нормальном развитии плазматических клеток, выживаемость и рост опухолевых плазмоцитов при MGUS и ММ также зависят от микроокружения костного мозга. Исключением являются первичный плазмоклеточный лейкоз и терминальная стадия множественной миеломы, которые иногда имеют экстрамедуллярное распространение. A. Balakumaran и соавт. структурировали представление о микроокружении КМ и его роли в развитии множественной миеломы. Костномозговое микроокружение включает экстрацеллюлярный матрикс, клеточный комплекс, включающий все гемопоэтические клетки (а также дендритические и эндотелиальные клетки) и негемопоэтические клетки [стромальные клетки костного мозга, фибробласты, остеобласты, остеокласты, а также сосудистые клетки и адгезивные молекулы VLA-4, VLA-5, LFA-1, VCAM-1, ICAM-1, синдекан-1 (CD138)] и растворимые факторы: цитокины (ИЛ-1 β, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-21, TNFα, SDF1, трансформирующий фактор роста β, bFGF, SCF, Ang-1, BAFF, RANKL, PTHrP, SDF-1, MIP-1a), факторы роста (IGF-1, VEGF, трансформирующий фактор роста β, bFGF, HGF, Ang-1), а также другие факторы [MMPs (matrix metalloproteinases), TIMPs, кальций].

Экстрацеллюлярный матрикс включает волокнистые белки, протеогликаны, гликозаминоглика-ны и интегринсвязывающие гликопротеины семейства SIBLINGs (например, остеопонтин), продукция которых регулируется 4 хромосомой. Все компоненты микроокружения тесно переплетены друг с другом различными связями, которые значительно меняются под влиянием онкогенных сигналов, способствующих выживанию и пролиферации опухолевых клеток, а под влиянием различных дополнительных стимулов, таких как гипоксия, активируются фактор гипоксии HIF-1α и секреция VEGF. Возрастает количество данных, свидетельствующих, что некоторые из ранних онкогенных событий избирательно повреждают взаимодействие опухолевых клеток с компонентами микроокружения костного мозга.

Во-первых, ТС1 и ТС2-подгруппы более тесно связаны с литическими костными повреждениями, чем ТС4 и ТС5. Во-вторых, стимулированная транскрипционным фактором MAF экспрессия β7-интегрина и других поверхностных рецепторов или цитокинов может влиять на взаимодействие ТС5-подгруппы с микроокружением костного мозга. В-третьих, в противоположность другим опухолевым ТС-подгруппам при множественной миеломе опухоли с молекулярным фенотипом ТС2 [гипердиплоидные с множественными трисомиями, экспрессией циклина D1 и без t(11;14)] значительно менее представлены или отсутствуют при первичном плазмоклеточном лейкозе и в клеточных линиях множественной миеломы. Так как ТС2-опухоли могут зависеть преимущественно от костномозгового микроокружения, это предполагает и возможность контроля эктопической/увеличенной экспрессии циклина D1 именно микроокружением костного мозга.

Например, ИЛ-6, секретируемый стромальными клетками костного мозга, инициирует комплекс реакций, который в итоге приводит к фосфорилированию циклина D1, активации убиквитинпротеасомного пути с переходом клетки из G1- в S-фазу. Фактор некроза опухоли α (TNFα) в костномозговом микроокружении активирует нуклеарный фактор каппа В (NF-кВ), в связи с чем модулируется экспрессия адгезивных молекул как на клетках множественной миеломы, так и на стромальных клетках костного мозга, а также индуцируется транскрипция ИЛ-6 и его секреция стромальными клетками костного мозга. Активированный фактор NF-кВ связывает и промотор циклина D1, что также регулирует его экспрессию. Адгезия клеток множественной миеломы к экстрацеллюлярному матриксу может приводить к секреции цитокинов, которые не только способствуют росту, выживаемости и миграции клеток множественной миеломы, но и связаны с механизмами развития резистентности к традиционной химиотерапии.

Одним из основных механизмов молекулярной регуляции пролиферации и апоптоза плазматических клеток у больных множественной миеломой является активация фактора NF-кВ. В самом общем виде эффекты воздействия NF-kB на клеточное ядро можно разделить на три группы:
1. Усиление роста опухолевых клеток (активация транскрипции ростовых факторов, активация клеточной адгезии, активация ангиогенеза).
2. Ингибиция апоптоза (через выработку ингибиторов апоптоза, в частности BCL-2).
3. Активация гена множественной лекарственной устойчивости.

Механизмы реализации каждого из этих эффектов опосредуются собственным сложным комплексом факторов, высвобождающихся под действием NF-kB на клеточное ядро. Открытие убиквитин-протеасомного пути развития злокачественных опухолей дало ключ к решению проблемы блокады действия NF-kB.

Под действием на клетку комплекса факторов, главным из которых является TNF, увеличивается количество NF-kB, но не его активность, так как он связан с ингибитором (IkB). Ингибитор относится к классу регуляторных короткоживущих внутриклеточных белков, которые уничтожаются, после того как с ними связывается убиквитин (небольшой внутриклеточный белок из 76 аминокислот). Присоединение убиквитина служит знаком того, что белок подлежит уничтожению, которое осуществляется в протеасомах. Протеасомы - это ферментные комплексы, которые присутствуют во всех клетках, играющие важную роль в таких процессах, как регуляция клеточного цикла, ангиогенез, клеточная адгезия, продукция цитокинов, апоптоз и некоторых других. Взаимодействие протеа-сом с комплексом NF-kB -IkB приводит к разрушению ингибитора и высвобождению NF-kB, который может беспрепятственно действовать на клеточное ядро, запуская вышеуказанные механизмы онкогенеза.

Процесс остеолиза, который происходит преимущественно при взаимодействии кости и клеток множественной миеломы (но не MGUS), сопровождается увеличенной активностью остекластов и пониженной активностью остеобластов в участках опухолевого поражения. Механизм, вызывающий снижение активности остеобластов, не совсем ясный, но при взаимодействии опухолевых клеток и микроокружения костного мозга производится много потенциальных остеобластактивирующих факторов (ИЛ-6, ИЛТβ, паратиреоидный гормоноподобный белок, фактор роста гепатоцитов и TNFα). Отмечаются два механизма активации остеокластов. При первом вовлекается воспалительный протеин макрофагов 1α, секретирующийся клетками множественной миеломы, который является фактором хемотаксиса и созревания остекластов.

Второй механизм вовлекает рецептор RANK (рецептор активации NF-кВ), который связывает цитокин RANK-лиганд (RANKL). Этот механизм является ключевым регулятором осте-окластогенеза. RANKL, который в норме экспрессируется как мембраносвязанный лиганд на остеобластах и Т-лимфоцитах, взаимодействует с RANK на предшественниках остеокластов, благодаря чему развивается активный остеокласт. Нормальные мегакариоциты и стромальные клетки костного мозга секретируют рецептор-ловушку - остеопротегерин, который конкурирует с RANK за RANKL.

Прямое взаимодействие α4β интегрина на опухолевых плазматических клетках с молекулой-1 клеток сосудистой адгезии костномозгового микроокружения приводит к значительному снижению секреции остеопротегерина, а также усиленной экспрессии RANKL стромальными клетками и, возможно, опухолевыми.

Адгезивные молекулы [такие как CD44, VLA-4, VLA-5, LFA-1, CD11a, CD56, CD54 (ICAM-1), CD138 и MPC-1] способствуют хоумингу клеток множественной миеломы в костном мозге. В последующем опухолевые клетки связываются с ЕСМ-протеином и стромальными клетками костного мозга. Связывание не только локализует опухолевые клетки в костномозговом микроокружении, но также имеет важные функциональные и клинические последствия.

Синдекан-1 (CD138) регулирует рост и выживаемость опухолевых клеток, а его повышение в сыворотке крови коррелирует с большой массой опухолевых клеток и плохим прогнозом. Кроме того, адгезия клеток множественной миеломы через синдекан-1 к коллагену индуцирует матриксную металлопротеиназу-1, таким образом, способствуя резорбции кости и инвазии опухоли. Связывание клеток множественной миеломы через VLA-4 с ЕМС-протеином способствует запуску генетических изменений (через p27Kip1 и др.), которые приводят к лекарственной резистентности.

Адгезия опухолевых клеток множественной миеломы к стромальным клеткам костного мозга запускает NF-кВ-зависимую транскрипцию и секрецию ИЛ-6. Более того, клетки множественной миеломы, локализованные к костномозговом микроокружении, секретируют цитокины, такие как TNFα, трансформирующий фактор роста β и VEGF, которые в дальнейшем стимулируют секрецию ИЛ-6 стромальными клетками костного мозга. Весьма важно, что в костномозговом микроокружении эти цитокины медиируют рост (ИЛ-6, инсулиноподобный фактор роста IGF-1, сосудисто-эндотелиальный фактор роста VEGF), выживаемость (ИЛ-6, IGF-1), лекарственную устойчивость (ИЛ-6, IGF-1, VEGF) и миграцию (IGF-1, VEGF, стромаль-ный клеточный фактор SDF-1a) миеломных клеток, а также инициируют ангиогенез (VEGF).

Среди факторов риска развития ММ выделяют пожилой возраст (65 лет и старше), негроидную расу, воздействие ионизирующей радиации, химических агентов (бензол, боевое отравляющее вещество Agent Orange, применявшееся во Вьетнаме, пестициды, гербициды), хроническое воспаление и неадекватный иммунный ответ при антигенной стимуляции, врожденная предрасположенность, семейная ММ (LynchH. et al., 2008).

КЛАССИФИКАЦИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Классической стала классификация множественной миеломы, разработанная B.G.M. Durie и S.E. Salmon в 1975 г. на основании изучения данных 71 пациента с множественной миеломой.

Субклассификация:
А - относительно нормальная функция почек (сывороточный креатинин <2,0 мг/дл); В - нарушенная функция почек (сывороточный креатинин ≥2,0 мг/дл). Шкала костных повреждений: нормальные кости (0), остеопороз (1), остеолитические очаги (2), значительная остеодеструкция или большие патологические переломы (3). В связи с новыми данными о биологии и прогнозе заболевания, а также меняющимися подходами к лечению классификация множественной миеломы подвергалась изменениям и дополнениям.

Основываясь на результатах собственных исследований лечения стандартными методами химиотерапии пациентов с множественной миеломой, мы предложили дополнения к классификации B.G. M. Durie и S.E. Salmon, позволяющие разделить больных миеломой на три прогностические группы: малого, среднего и высокого риска.

В связи с высокой биологической и клинической гетерогенностью множественной миеломы с 2003 г. в классификации выделяется несколько категорий заболевания: предмиеломные состояния и активная множественная миелома.
1. Предмиеломные состояния.
• MGUS (риск развития активной миеломы очень низкий - 1% в год; после 20 лет существованияMGUS активная множественная миелома не развивается у 80% больных).
- Низкий уровень сывороточного монокло-нального протеина (IgG <30 г/л; IgA <20 г/л) и моноклонального протеина в моче (легкие цепи κ или λ <1 г/24 ч).
- Моноклональные плазматические клетки в костном мозге <10%; нормальная концентрация кальция и креатинина в сыворотке и нормальный уровень гемоглобина.
- Нет костных повреждений при рентгенографии скелета или других способах визуализации. Нет клинических или лабораторных признаков амилоидоза или болезни накопления легких цепей.

• Вялотекущая (асимптоматическая, тлеющая, smoldering) миелома, IA стадия по Durie/Salmon1.
- Есть моноклональная секреция в крови/моче.
- Моноклональные плазматические клетки есть в костном мозге/при биопсии тканей.
- Не соответствует критериям MGUS, ММ или солитарной плазмоцитомы кости либо мягких тканей.

• Солитарная плазмоцитома кости.
- Моноклональная плазмоцитома, подтвержденная при биопсии; единственное повреждение, нет других костных повреждений при рентгенографии скелета или других способах визуализации. Первичное повреждение может быть ассоциировано с низким уровнем сывороточного моноклонального протеина (IgG <35 г/л; IgA <20 г/л) и моноклонального протеина в моче (легкие цепи κ или λ <1 г/24 ч).
- Моноклональные плазматические клетки в костном мозге <10%.
- Нет органных дисфункций, связанных с миеломой.

2. Активная множественная миелома.
N. Leung и соавт. обратили внимание на тот факт, что часть пациентов с MGUS могут иметь повреждения почек М-компонентом, в некоторых случаях приводящих к полной почечной недостаточности. M-компонент при MGUS также связан с невропатией при аутоиммунных заболеваниях (миозит, дерматит, артериит) и коагулопатиями (при приобретенной гемофилии или кровотечениях при болезни Виллебранда). Было предложено новое название для патологии почек, связанной с повреждением М-компонентом: моноклональнаягаммапатия почечного значения, так как это состояние требует специального лечения для подавления опухолевого клона и предотвращения серьезного повреждения почек.

Ранее при исследовании пациентов с MGUS (n=407) и асимптоматической миеломой (n=93) у части больных были выявлены новые критерии риска прогрессирования в активную множественную миелому на основе мультипараметрической проточной цитометрии: аберрантные плазматические клетки костного мозга (отсутствие CD19 и/или экспрессия CD45, гиперэкспрессия CD56 или слабая экспрессия CD38), анеуплоидия ДНК и иммунопарез - снижение уровня одного или двух не вовлеченных нормальных иммуноглобулинов более чем на 25%. Для MGUS была построена шкала на основе процента иммунофенотипически аберрантных плазматических клеток в костном мозге и ДНК-индекса.

Для асимптоматической миеломы также использован прогностический фактор иммунофенотипически аберрантных плазматических клеток в костном мозге, а также наличие или отсутствие иммунопареза. Согласно этим критериям, в исследовании PETHEMA-GEM отбирали пациентов с асимптоматической множественной миеломы высокого риска на терапию леналидомидом и дексаметазоном, см. ниже в разделе «Общие подходы к лечению множественной миеломы».

Еще одним прогностическим фактором прогрессирования асимптоматической миеломы в активное заболевание является степень нарушения соотношения свободных легких цепей в сыворотке крови: 0,125 или меньше, или 8 или больше.

Риск прогрессирования от асимптоматической (тлеющей) множественной миеломы до активной множественной миеломы составляет 10% в год в течение первых 5 лет, 3% в год в течение следующих 5 лет и 1% для последующих 10 лет.В работе S. Rajkumar и соавт. наблюдали 351 пациента с асимптоматической множественной миеломы, у которых определяли первичные цитогенетические аномалии (методом FISH), оказывающие влияние на риск прогрессирования в активную множественную миелому.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ АКТИВНОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Клональные плазматические клетки в костном мозге >10% или экстрамедуллярная плазмоцитома, подтвержденная при биопсии, и любое другое из следующих нарушений, определяющих миелому:
1. Признаки поражения конечного органа, которые могут быть связаны с лежащим в основе плазмокле-точным пролиферативным заболеванием (CRAB):
• [C] Повышение кальция в крови: сывороточный кальций >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл), чем верхняя граница нормы или > 2,75 ммоль/л (>11 мг/дл);
• [R] Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл/мин или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л (>2 мг/дл);
• [A] Анемия: гемоглобин на 20 г/л < нижней границы нормы или < 100 г/л;
• [B] Литические повреждения костей: одно или более повреждений при рентгенографии скелета, компьютерная томография или позитронно-эмиссионная томография.

Следует отметить, что выявление литических повреждений костей при рентгенографии является субъективной интерпретацией малочувствительной методики, поэтому все чаще для этих целей применяются компьютерная, магнитно-резонансная или позитронно-эмиссионная томография.

Для определения прогноза множественной миеломы широко используется Международная система стадирования (International Staging System - ISS), основанная на сочетании β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови. Она была разработана в 2005 г. P. Greipp и соавт. в результате анализа клинических и лабораторных данных 10 750 первичных пациентов с множественной миеломы из Северной Америки, Европы и Азии.

С прогностической целью могут использоваться также и данные иммуногистохимического исследования (FGFR 3, циклин D1, C-MAF и p53), анализа FISH, выявляющего моносомию или делецию 13 хромосомы, амплификацию хромосомы 1, делецию 17p13, t(4;14), t(11;14) и t(14;16). Высокий риск при активной множественной миеломы отмечается у 25% больных. Делеция 13 хромосомы часто была связана с плохим прогнозом при выявлении ее методом кариотипирования, а не FISH-исследованием. При этом изолированная делеция 13 хромосомы без других аномалий не предполагает плохого прогноза. Гипердиплоидность ассоциировалась с благоприятным прогнозом, также как и t(6;14) и t(11;14), t(4;14) - с промежуточным прогнозом, агиподиплоидность и t(14;16), t(14;20) и del(17p) - с плохим прогнозом. Анализ генной экспрессии в настоящее время недостаточно разработан для прогнозирования при множественной миеломе.

Также требуют уточнения прогностической роли для пациентов с множественной миеломой данные позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, и анализ нарушения соотношения свободных легких цепей k/λ в сыворотке в дебюте заболевания, который может свидетельствовать о плохом прогнозе. Кроме того, для включения пациента в группу высокого риска имеют значение наличие почечной недостаточности, повышение лактатдегидрогеназа, наличие плазмоклеточного лейкоза, а также сопутствующие заболевания, ограничивающие проведение терапии, III стадия по системе ISS. Иными словами, факторы прогноза могут быть связаны как с особенностями пациента, так и с объемом опухолевой массы и агрессивностью заболевания.

В 2014 г. S. Oliva и соавт. на основе изучения данных 2359 первичных пациентов с множественной миеломой была предложена пересмотренная классификация ISS (R-ISS, revised ISS), учитывающая прогностическую роль как системы ISS, так и хромосомных аномалий, а также повышение уровня лактатдегидрогеназы сыворотки. К I стадии R-ISS относили пациентов с I стадией ISS, без цитогенетическиханомалий высокого риска и без повышенного уровня лактатдегидрогеназа (n=636, 27%). III стадия R-ISS включала больных с III стадией ISS и цитогенетическими аномалиями высокого риска или повышенным уровнем лактатдегидрогеназа (n=246, 11%). II стадия R-ISS включала всех остальных пациентов (n=1477, 62%). После медианы наблюдения 4 года 5-летняя общая выживаемсть была 81% у больных с I стадией R-ISS, 62% - с II стадией R-ISS и 39% в группе с III стадией R-ISS. 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляла 56% для пациентов с I стадией R-ISS, 37% - со II стадией и 20% - с III стадией R-ISS (медиана выживаемости без прогрессирования была 65,41 и 25 мес соответственно). Риск смертности и прогрессирования отчетливо повышался при более высокой стадии R-ISS.

В связи с появлением новых результатов молекулярных и генетических исследований Международная рабочая группа по миеломе разработала молекулярно-генетическую классификацию множественной миеломы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Говоря о клинической картине множественной миеломы, необходимо отметить, что заподозрить это заболевание бывает не всегда просто в силу большого разнообразия симптомов и их малой специфичности. Действительно, в пожилом возрасте такие жалобы, как слабость, боли в спине, потеря потеря массы тела встречаются достаточно часто.

Появлению клинически значимых проявлений обычно предшествует бессимптомная стадия заболевания различной длительности. В этот период единственными признаками заболевания бывают высокая скорость оседания эритроцитов, присутствие парапротеина в крови и/или парапротеинурия. С течением времени заболевание неуклонно прогрессирует, что приводит к углублению иммунологических нарушений и учащению инфекционных эпизодов, увеличению слабости и потере массы тела, остеолизу и почечной недостаточности.

Программа обследования пациентов включает в себя: определение массы и длины тела, с вычислением площади поверхности тела, клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, исследование уровня общего белка и белковых фракций в сыворотке крови, выявление М-градиента на электрофореграммах, исследование биохимических показателей - билирубина, активности сывороточной лактатдегидрогеназы, уровня креатинина, белково-осадочных проб (тимоловая, формо-ловая, сулемовая), сахара и мочевины крови, мочевой кислоты, электролитов крови - кальция (предпочтительно ионизированного), фосфора, калия, натрия, исследование системы гемостаза (коагулограмма), определение концентрации иммуноглобулинов в крови (G, А, М, при необходимости - D, Е), определение типа легких цепей (κ, λ), определение уровня сывороточного β2-микроглобулина, общий анализ мочи и определение содержания кальция и фосфора в суточном количестве мочи, определение белка Бенс-Джонса в суточной моче, проведение пробы Зимницкого и Реберга. Кроме того, обязательно проводятся пункция грудины с подсчетом миелограммы, гистологическое исследование костного мозга (при необходимости), рентгенография плоских костей, а при наличии показаний - трубчатых костей, биопсия опухолевых образований в мягких тканях, если таковые обнаруживаются, а также ряд других исследований: электрокардиграмма, эхокардиография (при использовании антрациклиновых антибиотиков), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (по показаниям).

Вначале рассмотрим последствия пролиферации малигнизированных плазмоцитов.
• Боли в костях, сопровождающие остеодеструк-ции, являются наиболее частым симптомом миеломы, в момент диагностики на них жалуются от 50 до 90% больных. Обычно болевые ощущения локализуются в позвоночнике, реже в грудной клетке и в конечностях. Характерно усиление при перемене положения тела. Вначале боли напоминают «ревматические», блуждающие и непостоянные. Они могут быть опоясывающими и иррадиировать в конечности. Постоянные боли могут указывать на патологические переломы, сдавление нервных корешков или быть следствием локального опухолевого роста. Причиной костных болей является пролиферация опухолевых плазмоцитов, синтезирующих остеокласт-активизирующий фактор, в состав которого входят ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухолей. Этот патофизиологический механизм приводит к повышению активности остеокластов, резорбции костного вещества, к появлению остеопороза, а затем и литических очагов. На рентгенограммах остеолитические очаги представляют собой участки просветлений округлой формы, как будто сделанные пробойником. Периостальная реакция и признаки вновь формирующейся костной ткани обычно отсутствуют.

• Около двух третей больных в момент диагностики множественной миеломы страдают от анемического синдрома различной тяжести. В момент диагностики заболевания жалобы на слабость предъявляют от 40 до 50% больных. Выраженность этих негативных проявлений демонстрирует отчетливую зависимость от глубины анемии. К основным причинами анемического синдрома при множественной миеломе относят сужение плацдарма нормального кроветворения и снижение содержания эритропоэтина в крови.

• Инфекционные осложнения являются серьезной проблемой для больных миеломой. В целом они являются непосредственной причиной летального исхода у 70% больных. Основным фактором, предрасполагающим к развитию указанной патологии, являются функциональные дефекты иммунной системы.

• Установлено, что в момент диагностики примерно 20 или 30% больных имеют повышенный уровень кальция в сыворотке крови. Причиной возникновения этого нарушения является усиленная резорбция костной ткани. Клиническими признаками гиперкальциемии являются слабость, полиурия, полидипсия, никтурия, потеря аппетита, сухость во рту, тошнота и рвота, запоры. Большое значение имеют симптомы нарушения функции центральной нервной системы - сонливость, загруженность, дезориентировка и кома.

Изотип секретируемых миеломными клетками иммуноглобулинов определяет иммунохимический вариант заболевания. Наиболее часто встречаются продукция IgG, IgA, изолированная секреция легких цепей (миелома Бенс-Джонса), а также несекретирующая миелома. Редко отмечается моноклональная секреция IgM, IgD и IgE. Основные симптомы, обусловленные воздействием миеломного парапротеина, следующие.

• Гипервискозный синдром. Чаще всего повышенная вязкость крови проявляется в виде геморрагичекого синдрома - характерны кровоточивость десен, экхимозы, кровотечения со слизистых оболочек. Отмечаются нарушения со стороны органа зрения, включая диплопию и изменения сосудов сетчатки. Неврологические нарушения включают в себя головную боль, головокружение, сонливость, кому и судороги.

• Полинейропатия. В момент диагностики клинически значимая полинейропатия встречается достаточно редко - менее чем в 5% случаев заболевания. В то же время использование электрофизиологических тестов позволяет выявить ее у 50-60% больных. Исследования нервной проводимости демонстрируют преимущественно признаки дегенерации аксонов. Характерны парестезии, дистальная симметричная потеря чувствительности, выпадение ахиллова рефлекса и слабость в мышцах. Точный механизм этого процесса неизвестен. Установлено, что удаление парапротеина из крови не приводит к регрессии ее симптомов.

• Симптомы, обусловленные почечной недостаточностью, такие как повышенная жажда (полидипсия), полиурия и отеки, при множественной миеломе встречаются нечасто, примерно у 5-10% больных. Тем не менее поражение почек играет важную роль в патогенезе множественной миеломы и часто определяет неблагоприятный прогноз. В момент диагностики почечная недостаточность встречается примерно у 25% пациентов. Наиболее частой картиной поражения почек, которую обнаруживают на аутопсии у 80% больных, является цилиндровая нефропатия или «миеломная почка». Развитие почечной недостаточности при множественной миеломе возникает в результате взаимодействия различных факторов, важнейшим из которых является фильтрация легких цепей иммуноглобулинов через гломерулярный фильтр. Накапливаясь в эндолизосомальной системе, легкие цепи приводят к образованию гиалиновых включений и дегенерации клеток, а впоследствии и к нарушению функции проксимальных канальцев. Этот процесс сопровождается повышенной потерей жидкости и солей, дегидратацией и повышением концентрации легких цепей иммуноглобулинов в дистальных канальцах нефронов. Это, в свою очередь, приводит к формированию гиалиновых цилиндров, состоящих из легких цепей иммуноглобулинов и других сывороточных белков. Болезнь отложения легких цепей встречается у 5-10%, амилоидоз - у 10% пациентов. Кроме того, встречается синдром Фанкони, обусловленный дисфункцией проксимальных канальцев.

• Криоглобулинемия. Криоглобулины - это сывороточные белки или белковые комплексы, способные к обратимой преципитации при низких температурах. Моноклональные иммуноглобулины, обладающие криосвойствами, относят к так называемым криоглобулинам I типа. Значительно реже при множественной миеломе встречаются криоглобулины II типа, представляющие собой иммунные комплексы моноклональных и поли-клональных иммуноглобулинов. При множественной миеломе это явление встречается у 5-10% больных. Чаще всего оно проявляется симптомами нарушения микроциркуляции в капиллярах кожи: феноменом Рейно, некрозами кончиков носа, ушей, пальцев рук и ног, акроцианозом, волдырями, язвами и мраморностью кожи. Кроме этого, криоглобулинемия может способствовать дегрануляции тучных клеток и приводить к развитию нефрита. Также отмечаются геморрагический синдром, поражения суставов, тромбозы и васкулиты.

• Амилоидоз. Подозрение на наличие у больного амилоидоза должно возникать при появлении хотя бы одного из четырех нижеперечисленных признаков: альбуминурия, симптомы сердечной недостаточности вследствие рестриктивной кардиомиопатии, гепатомегалия, полинейропатия, обусловленная демиелинизацией аксонов. В большинстве случаев у пациентов множественной миеломы выявляют стандартную триаду симптомов, включающую признаки поражения органов-мишеней [CRAB -Calcium (повышенный), Renal failure (почечная недостаточность), Anemia (анемия), Bone lesions (костные повреждения)], моноклональный протеин (М-протеин) в сыворотке крови и плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (≥10%).

Однако иногда диагностика этого заболевания может представлять существенные трудности. Кроме того, в практическом отношении важно уметь дифференцировать классическую миелому от тлеющей и индолентной, солитарной плазмоцитомы, а также моноклональной гаммапатии, требующих особого терапевтического подхода. Также существует необходимость определения понятия плазмоклеточного лейкоза, характеризующегося менее благоприятным прогнозом по сравнению с классической формой множественной миеломы.

Плазмоклеточный лейкоз встречается у 1-4% больных с множественной миеломой, диагностируется при первичном выявлении в периферической крови клональных плазматических клеток >2х109/л или плазмоцитоза >20% лейкоцитов, которые не связаны с предшествующей множественной миеломы. Впервые первичный плазмоклеточный лейкоз был описан в 1906 г. По сравнению с множественной миеломой первичный плазмоклеточный лейкоз более часто проявляется экстрамедуллярным поражением, анемией, тромбоцитопенией, гиперкальциемией, повышением в сыворотке уровней β2-микроглобулина и лактатдегидрогеназа, а также нарушением функции почек. Характерны цитогенетические аномалии, встречающиеся при множественной миеломе высокого риска. Вторичный плазмоклеточный лейкоз связан с лейкемической трансформацией в конечной стадии развития множественной миеломы. Реактивный поликлональный плазмоцитоз встречается при бактериальных или вирусных инфекциях, аутоиммунных расстройствах.

Оцените статью: (11 голосов)
3.91 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти