MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Общие подходы к лечению множественной миеломы

Для больных MGUS и асимптоматической (тлеющей) множественной миеломы на ранней стадии предполагается наблюдение с повторными лабораторными исследованиями через каждые 2-3 мес в течение первого года и, если они стабильные, далее каждые 4-6 мес. При асимптоматической (тлеющей) множественная миелома возможна сопроводительная терапия бисфосфонатами, особенно у пациентов с небольшими костными изменениями или снижением плотности кости.

Также предлагается включение этой категории больных в клиническое исследование. В последнее время для подгруппы пациентов с асимптоматической множественной миеломы высокого риска предполагается изменение выжидательного подхода на активное лечение, что показано в рандомизированном исследовании III фазы испанской группы PETHEMA-GEM.

После медианы наблюдения 40 мес выявлено, что раннее начало лечения (по программе леналидомид 25 мг/день в 1-21-й дни с дексаметазоном 20 мг/день в 1-4 и 12-15-й дни, с 4-недельными интервалами 9 циклов) этой когорты (n=57) больных задерживает прогрессирование в активную множественную миелому и увеличивает их выживаемость по сравнению с группой наблюдения (n=62).


3-летняя выживаемость без прогресирования в симптоматическую множественную миелому была 77% против 30% (р <0,001), а 3-летняя общая выживаемость - 94% против 80% (р=0,03). У 79%, получавших лечение, достигнут не менее чем частичный ответ в индукционной фазе, а в поддерживающей фазе (леналидомид по 10 мг/день в 1-21-й дни каждого 28-дневного цикла в течение 2 лет) - отмечен уже у 90% больных. Токсические эффекты были II степени или ниже.

Для более точного учета пациентов, нуждающихся в получении терапии, но имеющих формальные критерии асимптоматической множественной миеломы, предлагается новый алгоритм для переклассификации этих больных, имеющих активную множественную миелому и начала терапии при выявлении следующих изменений: при отсутствии критериев CRAB - высокий плазмоцитоз костного мозга (≥60%, встречается у 2-3%), аберрантное соотношение вовлеченных (в патологический процесс моноклональных легких цепей) и не вовлеченных легких цепей (≥100, встречается у 15%) и выявление более одного костного очага повреждений с учетом данных компьютерной и позитронно-эмиссионной терапии или магнитно-резонансной томографии (встречается у 15%).

Лечение активной множественной миеломы включает в себя два основных направления: собственно противоопухолевую терапию и симптоматическое лечение разнообразных осложнений этого заболевания.


В свою очередь, противоопухолевое лечение разделяется на 3 фазы: индукция, консолидация и поддерживающая терапия. Среди лечебных подходов выделяют стандартную химиотерапию, высокодозную терапию с трансплантацией стволовых кроветворных клеток, локальную лучевую терапию и сопроводительное лечение (бисфосфонатами, антибиотиками, противовирусными препаратами, антикоагулянтами, факторами роста и препаратами для контроля боли).

При симптоматической активной множественной миеломы начальная терапия пациентов множественной миеломы зависит от способности перенести высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток как метода, способствующего наиболее полной эрадикации опухоли, который приводит к улучшению или углублению ответа, а также увеличению выживаемости без прогрессирования. В то же время ауто-ТГСК не увеличивает общую выживаемость при множественной миеломе, как показано в систематическом обзоре и метаана-лизе девяти рандомизированных клинических исследований, сравнивавших проведение высокодозной химиотерапии с одной ауто-ТГСК в первой линии терапии у 2411 больных. Ауто-ТГСК может быть выполнена немедленно после мобилизации стволовых клеток или отсрочена до рецидива. При этом остается предметом дебатов тема, являются ли ответы лучше при ранней или отсроченной ауто-ТГСК. Наиболее распространенным подготовительным режимом высокодозной химиотеарпии является мелфалан в дозе 200 мг/м2.

Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК показана при условии возраста пациента до 65-70 лет, а также таких детерминант для начала лечения, как низкая коморбидность, хорошее физическое состояние (соматический статус) и клинико-биологические характеристики плазмо-клеточной неоплазии. Кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК индукционное лечение проводят без мелфалана. Индукционные режимы направлены на снижение опухолевой массы и увеличение глубины ответа, которая коррелирует с длительностью контроля над болезнью до того, как после прогрессирования возникает необходимость в терапии «спасения». Наиболее часто применяются следующие схемы индукционной терапии: VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), DVD (пегилированный липосомальный доксорубицин, бортезомиб, дексаметазон), PAD (бортезомиб, доксо-рубицин, дексаметазон), RVD (леналидомид, бортезо-миб, дексаметазон), VD (бортезомиб, дексаметазон).Аллогенную трансплантацию применяют при ММ уже более 20 лет, однако использование ее ограничено из-за высокой летальности в период проведения процедуры, варьирующей, по данным различных источников, от 10 до 60%. Аллотрансплантация рекомендована только для рецидивирующих и рефрактерных пациентов в рамках клинического исследования.

К стандартным методам первой линии для пациентов, не подлежащих высокодохной химиотерапии с ауто-ТГСК, относят терапию мелфаланом или циклофосфамидом в сочетании с глюкокортикоидными гормонами, бортезомибом, талидомидом, различные комбинации нескольких алкилирующих препаратов с преднизолоном и новыми препаратами.

До внедрения в клиническую практику цитостатических препаратов продолжительность жизни пациентов с множественной миеломой была очень короткой - медиана общей выживаемости не превышала 1 года. Комбинация мелфалана и преднизолона, предложенная в 1969 г., до настоящего времени все еще остается основой для «золотого стандарта» лечения этого заболевания в сочетании с современными препаратами у больных, не способных перенести высокодузную химиотерапию с ауто-ТГСК. На фоне применения курса МР вероятность частичного ответа на терапию составляет около 50%. Средняя продолжительность ремиссии составляет 18 мес, а медиана общей выживаемости - от 24 до 30 мес. Полные ремиссии встречаются крайне редко (менее 5%). Примерно у половины больных имеет место первичная рефрактерность к мелфалану. Через 5 лет около 80% пациентов погибают, а десятилетняя выживаемость составляет не более 3-5%. Другие ранее применявшиеся программы с алкилирующими препаратами обладают примерно такой же эффективностью.

Появление бортезомиба привело к полному пересмотру тактики лечения множественной миеломы, которая длительно была потенциально некурабельным заболеванием. Бортезомиб представляет собой производное бороно-вой кислоты с молекулярной массой 384,24 и формулой С19Н25ВН4О4. Основная функция бортезомиба - обратимо ингибировать протеасому 26S, регулируя тем самым внутриклеточный распад белков. В доклинических исследованиях показано, что бортезомиб селективно и обратимо связывается с протеасомами и ингибирует деградацию внутриклеточных протеинов, в том числе и IkB, прерывая тем самым взаимодействие опухолевых клеток с клетками стромы у больных с ММ, что приводит к выраженному нарастанию апоптоза в патологических плазматических клетках.

В 2003-2005 гг. были проведены широкомасштабные международные многоцентровые исследования бортезомиба в лечении больных с рецидивирующей и резистентной ММ: SUMMIT (n=193), CREST (n=54), APEX (n=657). Они продемонстрировали высокую эффективность (ОО - 38% в монотерапии, а с добавлением дексаметазона - до 62%) и приемлемую токсичность препарата, благодаря чему он стал новым стандартом терапии. С конца 90-х годов ХХ века успешно применяется для лечения миеломы талидомид. Механизм его противоопухолевого действия связан с ингибированием ангиогенеза и противоопухолевой иммуномодуляцией (активирует T-, NK- и дендритические клетки).

Кроме того, он модулирует цитокиновую секрецию и экспрессию адгезивных молекул, а также ингибирует фактор NF-kB. В качестве терапии первой линии, в комбинации с дексаметазоном, он позволяет достичь частичного ответа у 68% пациентов. Леналидомид, как аналог талидомида, имеет значительно меньшие нейротоксичность и тератогенные эффекты меньше вызывает сонливость и склонность к запорам и может служить его альтернативой в терапии множественной миеломы.

Препарат оказывает антимиеломный эффект, вызывая продукцию ИЛ-2 и ИФНу, которые приводят к активации цитотоксических Т- и NK-клеток и ингибированию выработки ИЛ-6 и TNFα, важных для выживания опухолевых клеток множественной миеломы. Кроме того, таргетной молекулой леналидомида является цереблон (входит в Е3 убиквитинлигазный комплекс), блокада функции которого приводит к апоптозу миеломных плазматических клеток. При мутациях с отсутствием цереблона отмечается резистентность к иммуномодуляторам. Общая эффективность леналидомида составляет 60-80%.

Конечной целью терапии для пациентов, не способных перенести трансплантацию, является продление выживаемости без прогрессирования и общей выживаемотси, но достижение длительных интервалов без лечения и хорошего качества жизни также имеет важное значение, особенно для пожилых пациентов. Основные схемы терапии, относящиеся к стандартным: MP (мелфалан, преднизолон) BMP (VMP, бортезомиб, мелфалан, преднизолон), VСP (бортезомиб, циклофосфамид, преднизолон), а также представляющие преимущественно исторический интерес VВMCP (M2), VMCP, VAD, VAD-like режимы.

В нашем исследовании показано, что продолжительность жизни больных, отнесенных при диагностике заболевания к группе высокого риска, оказалась очень короткой после стандартной терапии, что свидетельствует о неадекватности такого лечения для этой категории пациентов.

Локальная дистанционная лучевая терапия - исторически самый «старый» метод противоопухолевого лечения миеломы. Применяется для радикального лечения солитарных плазмоцитом, как костных, в том числе и при компрессии спинного мозга, так и вне-костных. Кроме того, этот вид терапии применяется в качестве паллиативного лечения для снижения интенсивности болевого синдрома и профилактики патологических переломов. У кандидатов на высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК до мобилизации и заготовки аутологич-ных стволовых кроветворных клеток лучевой терапии как потенциально мутагенный вид терапии должна применяться с осторожностью.

Поддерживающая терапия применяется после успешного окончания индукционного лечения (с или без последующей высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК и консолидирующей терапии) с противорецидивной целью для максимально длительного сохранения достигнутого результата с хорошим качеством жизни и с конечной целью улучшения выживаемости пациентов с множественной миеломой. Наиболее часто для поддерживающей терапии применяются бортезомиб, талидомид, леналидомид.

Оцените статью: (10 голосов)
3.8 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти