MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Терапия первой линии пациентов на высокодозную химиотерапию с трансплантацией ауотологичных стволовых кроветворных клеток

Недостаточная эффективность «стандартной терапии» на основе МР послужила толчком к поиску более эффективных методов лечения. Для преодоления химиорезистентности широко использовалась предложенная B. Barlogie в 1984 г. химиотерапия по схеме VAD при отсутствии ответа на программы химиотерапии первой линии, а также при агрессивном и прогностически неблагоприятном течении заболевания, включая острый плазмоклеточный/плазмобластный лейкоз.

При применении VAD сокращалось время, необходимое для получения терапевтического ответа. В дальнейшем так называемая тотальная терапия в лечении множественной миеломы на основе высокодозной терапии VAD с тандемной трансплантацией аутологичных стволовых клеток становится методом выбора в странах с высоким уровнем жизни у больных моложе 70 лет. Менее токсичным и более простым в исполнении для высокодозной терапии перед заготовкой СКК является VAD-like режим по программе Cy-Dex (циклофосфамид 1000 мг/м2 в день 1-й и дексаметазон 40 мг/день в 1-4 и 9-12-й дни, каждые 3 нед).


В рандомизированном исследовании при сравнении 3 циклов VAD или 2 циклов Cy-Dex с последующей мобилизацией и коллекцией СКК и высокодозной терапии с ауто-ТГСК показана одинаковая эффективность этих режимов: не менее чем частичный ответ отмечен 80% после терапии VAD и у 81% после лечения Cy-Dex; в обеих группах 3-летняя медиана общей выживаемости была 75%.

В то же время показано, что достоверного положительного ответа (с увеличением медианы выживаемости) на высокодозную терапию чаще удается достичь у химиочувствительных пациентов, это предполагает поиск новых излечивающих методов терапии с улучшенным качеством жизни и ограничение применения агрессивного лечения по схеме VAD. Стандартная терапия (MP, СP, M2, VMCP, VAD, VAD-like) закончилась с появлением бортезомиба. В 2005 г.


S. Rajkumar написал: «...пришло время окончательно сказать до свидания программе VAD, применяемой для начальной терапии множественной миеломы», после того как тогда же было показано, что бортезомиб в качестве монотерапии превышает эффективность высокодозного дексаметазона в лечении предлеченных больных с рецидивом множественной миеломы (после 1-3 циклов химиотерапии).

На основе опубликованных результатов исследований оптимальным подходом индукционного этапа является лечение до лучшего ответа. При отсутствии ответа после 1-2 циклов индукции стандартным подходом считается изменение лечения на другой режим для достижения частичного ответа или полного ответа, что позволяет лучше контролировать заболевания, так как высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК без контроля над заболеванием, как правило, приводит к краткосрочным ответам. После высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК (в том числе и тандемной трансплантации) в некоторых случаях используется консолидация для интенсификации и углубления ответа на начальную терапию, преимущественно у пациентов, которые достигли менее чем полный ответ после однократной ауто-ТГСК. Для этой цели чаще всего применяются те же варианты терапии, которые были использованы в индукционном режиме. Однако в настоящее время преимущества общей выживаемости у пациентов, получавших консолидацию, по данным исследований III фазы, не было. После консолидации следующим этапом терапии больных, способных перенести высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, является поддерживающая терапия.

Для достижения желаемых результатов (полный или частичный ответ) перед высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК пациентам, способным перенести трансплантацию, проводят 3-6 циклов терапии, состоящей из комбинации нескольких препаратов. Индукционные режимы для больных множественной миеломой, способных перенести трансплантацию, были усовершенствованы с момента внедрения высоких доз дексаметазона в комбинации с доксору-бицином и винкристином. Наиболее эффективными являются трехкомпонентные схемы на основе ингибиторов протеасом или иммуномодулирующих препаратов вместе с дексаметазоном, в то время как двухкомпонентные схемы могут приводить к субоптимальному ответу. Попытки увеличения режимов индукции до 4 или более препаратов еще не привели к улучшению ответов в связи с увеличением токсичности.

Одним из первых интенсивных режимов, сменивших VAD и успешно применяющихся для индукционной терапии пациентов, подходящих для ауто-трансплантации, стал PAD, в котором винкристин заменен бортезомибом. В рандомизированном исследовании III фазы HOVON-65/GMMG-HD4 сравнивалась эффективность программы VAD (n=414) против PAD (n=413) в качестве индукционных режимов с последующей поддерживающей терапией талидомидом (50 мг/день) или бортезомибом (1,3 мг/м2 каждые 2 нед в течение двух лет) соответственно.

Лечение по схеме VAD по сравнению с PAD продемонстрировало значительно более низкие результаты после индукционной терапии (≥частичный ответ отмечен у 54% больных, в то время как в группе PAD - 78%). Такая же тенденция сохранялась и после высокодозной химиотеарпии с ауто-ТГСК (≥ЧО был у 75%, получавших VAD, и 88% - для участников PAD). В целом, во всем исследовании ПО составил 24% для пациентов, рандомизированных на терапию VAD, и 36% - на PAD (р=0,001). Полный ответ достигнут у 34 и 49% больных соответственно (р=0,001). Медиана выживаемости без последствия была 28 и 35 мес соответственно. Отмечена тенденция к улучшению 5-летней ОВ для лечившихся по программе PAD с поддерживающей терапией бортезомибом: 61 против 55%. Среди подгруппы пациентов с почечной недостаточностью бортезомиб показал значительное улучшение выживаемости без последствий (30 против 13 мес, р=0,004) и общей выживаемости (54 против 21 мес, р=0,001) по сравнению с группой лечения VAD/T. Сходное значительное преимущество терапии PAD/В отмечено и в подгруппах больных с цитогенетическими факторами высокого риска del(13q) и del(17p) по сравнению с имеющими стандартный риск.

Для del(13q) медиана общей выживаемости была 49 против 59 мес (р=0,007), а у имевших del(17p) лечение по протоколу PAD/В показало преимущество над VAD/T как в улучшении медианы выживаемости без прогрессирования (12 против 22 мес, р=0,01), так и общая выживаемость (24 против >54 мес, р=0,003). Это исследование показало беспрецедентное преимущество при использовании бортезомиба как в индукционной терапии, так и с поддерживающей целью, особенно у пациентов с высоким риском. В настоящее время используются различные варианты комбинации PAD, включая пегилиро-ванный липосомальный доксорубицин в 1-й или 4-й день цикла (DVD), доксорубицин 9 мг/м2 болюсно в 1-4-й дни и с уменьшенной дозой дексаметазона (40 мг в 1, 4, 8 и 11-й дни).В исследовании 480 первичных пациентов с множественной миеломой были рандомизированы на 4 цикла индукционной терапии VAD или VD. Перед аутологичной трансплантацией участники исследования снова рандомизировались либо на консолидацию 2 циклами DCEP (дексамета-зон, циклофосфамид, этопозид и цисплатин), либо ауто-ТГСК без консолидации. Терапия VD достоверно превосходила VAD по частоте частичного ответа или лучшего ответа (37,7 против 15,1% соответственно) и полного ответа или почти полного ответа (14,8 против 6,4% соответственно), даже среди пациентов с распространенной стадией по ISS и del(13). Клиническое преимущество в ответе на лечение ассоциировалось с терапией VD и в посттрансплантационном периоде. Частота ответов не улучшилась ни в одной из групп, получавших консолидацию DCEP.

Эффективным режимом для первичных нелеченых пациентов с множественной миеломой, кандидатов для высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК, является VTD. В III фазе исследования итальянской группы GIMEMA показано преимущество в достижении полного ответа и 3-летней выживаемости без последствий в результате лечения VTD по сравнению с TD как в индукционной терапии (31 против 11%), так и консолидации после высокодозной химиотерапии с двойной ауто-ТГСК. Преимущество VTD над TD в сохранении ответа отмечалось и в посттрансплантационном периоде (55 против 41%). В обновленных результатах исследования (Cavo et al., 2012) показано, что консолидация VTD, по сравнению с TD, значительно повышает частоту полного ответа (60,6 против 46,6%) и полного ответа (73,1 против 60,9%).

При этом выраженность периферической нейропатии II-IV степени была значительно более частой у пациентов на трехкомпонентной терапии. Кроме того, 3-летняя общая выживаемость не отличалась в двух группах (87 против 84%). Подтверждение превосходства VTD над TD или комбинацией VBMCP/VBAD/B продемонстрировано испанскими исследователями из группы PETHEMA: полный ответ составил 35% при лечении больных (n=130) по программе VTD, 14% после терапии TD (n=127) и 21% - послеVBMCP/VBAD/B (n=129). Также отмечено увеличение медианы выживаемости без последствий на терапии VTD (56,2 мес против 28,2 против 35,5 мес, р=0,01). В то же время VTD не смог преодолеть факторы плохого прогноза у пациентов с цитогенетическими признаками высокого риска. VTD плохо переносится из-за нейропатии. Было показано, что замена внутривенного введения бортезомиба на подкожное в рамках индукционной терапии уменьшает нейропатию без всякого влияния на результаты.

В 2007 г. было показано успешное лечение первичных пациентов с множественной миеломой (n=34) - кандидатов на аутотрансплантацию - комбинацией леналидомида с дексаметазоном (4 цикла Rev-Dex). Общий ответ составил 91%, частичный овтет - 35%, полный ответ - 18%. В большом исследовании III фазы (n=445), проведенном в 2010 г., изучалась эффективность и безопасность леналидомида в сочетании с высокими дозами дексаметазона (RD, 40 мг/день в дни 1-4, 9-12 и 17-20-й) или низкими дозами (Rd, 40 мг/день в дни 1, 8, 15 и 22-й). После завершения 4 циклов терапии пациенты либо подвергались высокодозной химиотерапией с ауто-ТГСК, либо продолжали прежнее лечение. RD по сравнению с Rd приводил к лучшему общему ответу (79 против 69%), но оказалось, что 1-годичная общая выживаемость была лучше после терапии Rd по сравнению с RD: 96 против 87%. Лечение по программе Rd способствовало и меньшей токсичности III степени, что частично объясняет ухудшение исходов после высокодозного дексаметазона.

Трехкомпонентная схема RVD [леналидомид 25 мг в дни 1-14-й, бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, дексаметазон 40 мг (I фаза) или 20 мг (II фаза) в 1-2, 3-4, 8-9 и 11-12-й дни], назна-

чавшаяся каждые 3 нед в качестве терапии первой линии для первичных больных (n=66), изучена в I/II фазе проспективного исследования. Ответившим проводили высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК или поддерживающую терапию. Общий ответ отмечен у всех пациентов, 74% во II фазе достигли частичного ответа или лучше. При медиане наблюдения в 21 мес оценочная 18-месячная выживаемость без последствий и общей выживаемости составили 75 и 97% соответственно. Полный ответ достигнут у 57% во II фазе исследования. Эти результаты привели к началу в 2010 г. большого (планируется 1000 пациентов) рандомизированного исследования III фазы RVD с или без трансплантации и высокодозной терапии как терапии первой линии при множественной миеломой с последующей поддерживающей терапией леналидомидом для всех пациентов.

В уже упоминавшемся исследовании II фазы EVOLUTION сравнивалась эффективность нескольких комбинированных режимов у первичных пациентов с множественной миеломой (n=140): RVD, VDC и леналидомид 25 мг в дни 1-14-й плюс VDC (VDCR). Все пациенты получали четыре 6-недельных цикла поддерживающей терапии бортезомибом в 1, 8, 15, 22-й дни цикла, а подходившие для трансплантации - высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК (n=59). В результате лечения частичного ответа или лучше достигнуты у 58, 51, 41 и 53% (полный ответ у 25, 24, 22 и 47%) пациентов, получавших терапию по программе VDCR, VDR, VCD и VCD-модифицированный соответственно; 1-годичная выживаемость без последствий была 86, 83, 93 и 100% соответственно. При этом 4-компонентный курс лечения VDCR показал самый высокий уровень серьезных побочных эффектов.

Бендамустин, имеющий структурные сходства с алкилирующими препаратами и пуриновыми аналогами, при множественной миеломе применяется с 1969 г., однако широкие исследования этого препарата проведены относительно недавно. В механизме противоопухолевого действия этого препарата отмечаются ингибирование митоза, нарушение регуляции генов репарации ДНК, активация проапоптотических генов, повышенная активность в клеточных линиях с отсутствующим р53 и резистентных к стандартной терапии и, по сравнению с другими часто используемыми алкилирующими агентами, вызывает более выраженные двухцепочечные разрывы ДНК при назначении в эквитоксичных дозах, что приводит к отсутствию перекрестной резистентности с мелфаланом и другими цитотоксическими лекарствами. Оказалось, что терапия бендамустином не снижает возможность успешной коллекции стволовых клеток для последующей аутологичной трансплантации: результат ауто-ТГСК был успешным у 54 (96%) из 56 пациентов, ранее получавших бендамустин. Однако для кандидатов на трансплантацию бендамустин еще не утвержден в качестве одного из стандартных индукционных препаратов. В то же время, по предварительным данным, кондиционирование мелфаланом с бендамустиномне повышает токсичность и может улучшить результаты ауто-ТГСК, продолжается исследование II фазы.

Таким образом, наиболее эффективными и безопасными для индукционной терапии первичных пациентов с ММ - кандидатов на аутотрансплантацию, являются следующие программы: модифицированный VCD, RVD и VTD. Достаточно эффективный курс PAD также может быть применен, особенно у больных высокого риска. 3-компонентные схемы химиотерапии наиболее подходят и для пациентов с первичным плазмоклеточным лейкозом, подходящих для высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК. Последующий выбор терапии для этих пациентов состоит в выборе между возможностью аллогенной трансплантации СКК с редуцированной интенсивностью кондиционирования или консолидацией (2 цикла RVD или VTD).

Поскольку общая выживаемость пациентов с множественной миеломой коррелирует с достижением полного ответа, возникает вопрос о важности достижения негативной минимальной резидуальной болезни, которая наиболее полно контролируется после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК и консолидации. При этом в настоящее время имеется ограниченное количество данных, сравнивающих традиционную химиотерапию плюс новые препараты с высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК. Итальянская группа GIMEMA провела рандомизированное исследование III фазы 402 пациентов с ММ в возрасте до 65 лет, которые после 4 циклов индукционной терапии Len/dex (Rd) были рандомизированы на 6 циклов MPR или тандемную ауто-ТГСК. В этом исследовании показано улучшение 2-летней выживаемости без последствий в группе получвших ауто-ТГСК, по сравнению с MPR (73 против 54%), однако результаты 2-летней общей выживаемости не имели достоверных отличий (90 против 87%).

Одним из способов повышения эффективности терапии Rd (без обязательной последующей высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК) для первичных пациентов с множественной миеломой является его комбинация с кларитромицином в схеме терапии BiRd (каждые 28 дней): кларитромицин 500 мг дважды в день, леналидомид 25 мг в 1-21-й дни и дексаметазон 40 мг 1 раз в неделю. Первые результаты, опубликованные в 2008 г., показали 90% общий ответ у 72 больных за 2 года наблюдения. После медианы наблюдения 6,6 лет общий ответ составила 93%, медиана выживаемости без прогрессирования 49 мес.

По завершении индукционного лечения пациенты могли выбрать после консультации с врачом продолжение терапии BiRd или высокодозной химиотерапией с ауто-ТГСК. 36 пациентов продолжили лечение по программе BiRd, медиана общей выживаемости не достигнута, 5-летняя медиана общей выживаемости составила 75,0%; высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК выполнена 33 пациентам, медиана общей выживаемости не достигнута, 5-летняя медиана общей выживаемости составила 75,2%. Не отмечено роста числа вторичных опухолей. Разработан также эффективный вариант этой терапии с увеличенными дозами дексаметазона (40 мг в 1, 8, 15 и 22-й дни) и талидомидом по 100 мг/день (50 мг/день в 1-7-й дни 1-го цикла) в 1-28-й дни - T-BiRD. У 26 больных общий ответ ответ составил 80 и 100% в группе 11 пациентов, у которых T-BiRD был индукционным лечением перед последующей высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК. 4-летняя общая выживаемость равнялась 74,9%, а медиана выживаемости без прогрессивания - 35,6 мес.

Оцените статью: (10 голосов)
4 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти