MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Терапия первой линии пациентов, не являющихся кандидатами для трасплантации

В категорию не являющихся кандидатами для трансплантации относят больных старше и моложе 65 лет, имеющих значительные сопутствующие заболевания, которые не позволяют выполнить высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных СКК.

В то же время часть физически сохранных пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний в возрасте 65-75 лет может перенести ауто-ТГСК с редуцированной интенсивностью высокодозной химиотерапии, когда доза мелфалана уменьшена до 100 мг/м2. По данным рандомизированного исследования 194 пациентов (51-70 лет), высокодозной химиотерапии мелфаланом в дозе 100 мг/м2 (2 цикла) с последующей ауто-ТГСК превосходила стандартную терапию МР (6 циклов) с улучшением как бессобытийной выживаемости в подгруппе больных в возрасте 65-70 лет (28 против 16,4 мес), так и общая выживаемость (58 против 37,2 мес).

В рандомизированном исследовании III фазы 447 первичных больных с множественной миеломой в возрасте 65-75 лет получали терапию по программе МР, талидомид в комбинации с магнитно-резонансной томографией или 2 цикла VAD с последующей ауто-ТГСК с уменьшением дозы мелфалана до 100 мг/м2.


Не менее чем частичный ответ достигнут у 35% больных, получавших МР, 76%, леченных магнитно-резонансной томографией, и 65%, получивших VAD с ауто-ТГСК. При этом полный ответ был у 2, 13 и 18% после магнитно-резонансной томографии и VAD с ауто-ТГСК соответственно.

После медианы наблюдения 51,5 мес оказалось, тем не менее, что именно терапия магнитно-резонансной томграфией, по сравнению с VAD с ауто-ТГСК, способствовала значительному улучшению как выживаемость без прогрессирования (27,5 против 19,4 мес), так и общая выживаемость (51,6 против 38,3 мес). Добавление талидомида к стандартной терапии МР значительно улучшает результаты лечения.

Это продемонстрировано в 6 крупных рандомизированных сравнительных исследованиях магнитно-резонансной томографии против МР, результаты которых проанализированы в 2011 г.


В первом метаанализе пяти опубликованных исследований больных множественной миеломой, не способных перенести высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК (n=1571), показано улучшение частоты ответа и выживаемости без прогрессирования с тенденцией к повышению общей выживаемости после добавления талидомида к МР. Результаты всех 6 исследований (n=1685) четко показали, что добавление талидомида к MP связано как с улучшением медианы выживаемости без прогрессирования [на 5,4 мес преимущества - от 14,9 мес до 20,3 мес, р <0,0001)], так и с улучшением общей выживаемости [на 6,6 мес преимущества - от 32,7 мес до 39,3 мес, р=0,004].

Не менее чем частичного ответа был у 59% при лечении магнитно-резонансной томографией по сравнению с 37% у участников терапии MP. Однако при этом магнитно-резонасная томография способствовал вдвое большей частоте периферической нейропатии 3-4-й степени и глубоких венозных тромбозов (13 против 6%), что требует антитромботической профилактики при использовании режима магнитно-резонасной томографии против 13%, а общий ответ был 68% против 50%), выживаемость без прогрессирования была сходной (16,7 против 20,7 мес), а общая выживаемость была значительно короче в группе TD (41,5 против 49,4 мес; р=0,024). При этом токсичность терапии TD была выше, особенно у участников старше 75 лет с плохим соматическим статусом.

У пожилых пациентов с множественной миеломой также не отмечено улучшения общей выживаемости в другом, более интенсивном, чем МР (n=423), курсе - CTD в сравнительном исследовании; несмотря на 2-кратное увеличение частоты ответа, по сравнению с МР, на терапии CTD отмечалось значительное увеличение частоты тромбоэмболических осложнений, запоров, инфекций и нейропатии. В настоящее время этой же группой проводится исследование III фазы по сравнению МР с похожей комбинацией, в которой талидомид заменен леналидомидом.

Другой препарат из группы иммуномодуляторов, леналидомид, в сочетании с MP (n=152) и в качестве последующей поддерживающей терапии (MPR-R) в девяти четырехнедельных циклах сравнивался с MPR (n=153) или MP (n=154) без поддерживающей терапии в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы (ММ-015) у первичных пожилых пациентов с множественной миеломой, не подходящих для высокодозной химиотеарпии с ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 30 мес медиана выживаемости без прогрессирования была значительно длиннее на терапии MPR-R (31 мес), чем MPR (14 мес) или MP (13 мес), т. е. преимущество комбинации MPR-R, в основном получено от поддерживающей терапии. При этом наибольшее преимущество выживаемости без прогрессирования после MPR-R отмечено у больных в возрасте от 65 до 75 лет, но не старше. Частота ответов была значительно выше с MPR-R и MPR - 77 и 68% соответственно против 50% с MP. В течение индукционной терапии MPR-R, MPR и MP наиболее частыми нежелательными явлениями были гематологические: нейтропения IV степени - у 35, 32 и 8% в группе больных соответственно; тромбоцитопения IV степени - у 11, 12 и 4% соответственно. Глубокие венозные тромбозы (III-IV степени) отмечены у 3%, принимавших леналидомид, и у 1% с МР.

В исследовании E4A03 оценивалась комбинация леналидомида с высокими - по 40 мг в дни 1-4, 9-12 и 17-20-й (n=223) или низкими - по 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22-й (n=222) дозами дексаметазона. Показано, что в первой группе полного ответа и частого ответа имели 79% больных, а среди получавших низкие дозы дексаметазона - 68%. В то же время 1-годичная общая выживаемость была 96% у пациентов, получавших низкие дозы, в отличие от 87% для участников с большими дозами дексаметазона (n=0,0002).

В открытом рандомизированном исследовании FIRST (1623 больных, не подходящих для высокодозной химиотерапиии ауто-ТГСК) показано, что комбинированная терапия первой линии с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона (Rd) ассоциирована со значительным улучшением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, а также сниженной частотой вторых онкогематологических заболеваний по сравнению со стандартной терапией магнитно-резонансной томографии. 3 группы пациентов получали Rd в 28-дневном цикле до прогрессирования (группа А), Rd в 28-дневном цикле 72 нед (18 циклов, группа В) и магнитно-резонансная томография в 42-дневном цикле 72 нед (12 циклов, группа С). При этом основное сравнение проводилось для выявления различий группы А против С. Медиана возраста была 73 (40-92) года; 35% больных были ≥75 лет, а у 41% была III стадия заболевания по ISS. После медианы наблюдения в 37 мес показано снижение риска прогрессирования или смерти в группе А (Rd до прогрессирования) на 28% по сравнению с группой С, р=0,00006.

По частоте общего ответа также отмечалось преимущество в группе А по сравнению с С (75 против 62%, р <0,00001). Отмечена также тенденция к улучшению 4-летней общей выживаемости в группе Rd до прогрессирования по сравнению со стандартной терапией магнитно-резонансной томографии: 59,4 против 51,4% соответственно. Профиль безопасности этих лечебных режимов был сходным, но в группе А частота вторых онкогематологических заболеваний по сравнению с группой С была ниже (0,4 против 2,2% соответственно); частота солидных опухолей была идентичной (2,8%). Таким образом, постоянная терапия Rd становится новым стандартом лечения пожилых пациентов.

Добавление бортезомиба к стандартному МР (VMP) значительно увеличило частоту полного ответа (с 4 до 30%), общего ответа (с 35 до 71%), а также время до прогрессирования (с 16,6 до 24,0 мес), что было продемонстрировано в исследовании VISTA у 682 пациентов с множественной миеломой после девяти 6-недельных циклов МР с (n=344) или без (n=338) бортезомиба. Согласно обновленным данным этого исследования после медианы наблюдения 60,1 мес, риск смерти был снижен на 31% с VMP по сравнению с МР, с медианой общей выживаемости 56,4 против 43,1 мес. На основе этих данных VMP был признан в качестве нового стандарта лечения для первичных нелеченых пожилых больных множественной миеломой. В то же время добавление бортезомиба к режиму MP увеличило частоту связанных с лечением побочных эффектов III-IV степени, в частности периферической нейропатии (14%) и желудочно-кишечных осложнений (19%).

Так как бортезомиб может способствовать реактивации вируса герпеса, при назначении VMP требуется антивирусная профилактика. В исследовании III фазы при изменении режима назначения бортезомиба с двукратного (n=139) в неделю на однократный (n=372) частота периферической нейропатии III-IV степени снизилась с 28 до 8%, без снижения эффективности терапии. Сходный результат отмечен и другими авторами. Так, испанская группа исследовала режим VMP с еженедельным назначением бортезомиба (пациенты получали первый цикл в обычном режиме два раза в неделю, а остальные 5 циклов - в еженедельном режиме). После 6 циклов лечения частота периферической нейропатии III-IV степени составляла 7%, при общем ответе 80% (ПО 20%). На фоне поддерживающей терапии VT или VP выживаемость без прогрессирования была 39 и 32 мес соответственно, а 5-летняя общая выживаемость - 69 и 50% соответственно.

Итальянская группа (GIMEMA MM0305) получила аналогичные результаты в рандомизированном исследовании III фазы 511 пациентов, сравнивавшем VMP (9 циклов) с VMPT, а затем поддерживающей терапии VT. График первоначально предусматривал стандартное назначение бортезомиба два раза в неделю, но впоследствии после включения первых 139 больных была внесена поправка на еженедельное введение. Частота периферической нейропатии III-IV степени в еженедельных режимах VMP и VMPT была 5 и 8% соответственно.

Добавление 4-го препарата к VMP (VMPT) и поддержка VT привели к повышению частоты общего ответа и полного ответа в сравнении с VMP (общий ответ 89% против 81% и полный ответ 38% против 24% соответственно). После медианы наблюдения 47,2 мес медиана общей выживаемости не была достигнута в терапевтическом режиме VMPT-VT и составляла 58,2 мес в группе VMP. 5-летняя частота общей выживаемость составляла 59,3 и 45,9% соответственно (n=0,04), при этом отмечено снижение риска смерти на 26% у пациентов, получавших VMPT-VT (Palumbo et al., 2010). Это преимущество оказалось еще более доказательным у пациентов моложе 75 лет (5-летняя общая выживаемость была 67,8% с VMPT-VT против 49,9% с VMP), а также у больных с ПО после индукции (5-летняя общая выживаемость - 81,4% против 48,2%). Показано, что у пациентов 67-75 лет VMPT-VT снижает риск смерти на 37% и он должен рассматриваться как новый стандарт лечения.

В IIIb фазе исследования UPFRONT сравнивали восемь 21-дневных циклов VTD, VD и 4 цикла VMP с поддерживающей терапией бортезомибом (пять 35-дневных циклов с еженедельной дозой 1,6 мг/м2) у пациентов с множественной миеломой, не подходящих для ауто-ТГСК. Лучшие результаты отмечены в группе VTD (n=133): общий ответ составил 80%. При этом отмечено и более частое количество побочных эффектов. Общий ответ среди лечившихся с VD был 73%, а с VMP - 69%. Однако выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость после 26 мес наблюдения не отличались в зависимости от выбора терапии.

Для пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию, новым эффективным подходом является терапия бендамустином. В III фазе клинического исследования режим ВР (бендамустин 150 мг/м2 в 1-2-й дни + преднизолон в 1-4-й дни) оказался лучше стандартного режима MP у первичных нелеченых больных с множественной миеломой: 32% полный ответ против 13% полный ответ, р=0,007), с преимуществом по времени до прогресси-рования (14 мес для ВР против 10 мес для MP, р=0,02), но без преимущества в общей выживаемости. Токсичность монотерапии бендамустином и в комбинации со стероидами, как правило, гематологическая, низкой степени. Сопроводительной терапии, кроме антиэметиков, не требуется. Бендамустин одобрен для лечения впервые выявленных больных множественной миеломой, которые не способны перенести трансплантацию, а также для тех, кто не может получать талидомид или бортезомиб из-за периферической нейропатии.

Основное лечение первичного плазмоклеточного лейкоза у больных, не являющихся кандидатами на трансплантацию, включает индукцию 3-компо-нентными бортезомиб-содержащими схемами (например, VMP, RVD, VTD, CVD) с последующей консолидацией (2 цикла той же терапии).

Для пожилых пациентов важным является переносимость лечения, так как они представляют собой гетерогенную группу и многие из них, независимо от их биологического возраста, физически ослаблены с множественными сопутствующими заболеваниями и осложнениями (например, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность). Метаанализ 4 европейских исследований III фазы 1435 пациентов пожилого возраста, получающих изначально бортезомиб и/или талидомид, показал, что возраст ≥75 лет или изначальная почечная недостаточность, появление инфекционных осложнений, а также осложнений со стороны сердца или желудочно-кишечного тракта негативно влияет на выживаемость (Bringhen et al., 2013). После медианы наблюдения 33 мес умерли 513 из 1435 больных (36%); медиана ОВ была 50 мес. Повышенный риск смерти был связан с более агрессивным лечением и развивался в первые шесть месяцев после появления осложнений или прекращения приема препарата из-за осложнений.

Поэтому все врачи, лечащие пожилых пациентов множественной миеломы, должны провести 3 действия перед назначением лечения:
1) оценить биологический возраст пациента, сопутствующие заболевания, физическую хрупкость и неспособность к самообслуживанию (желательно иметь простые гериатрические опросники, чтобы оценить, насколько пациент ослаблен);
2) оценить степень функциональных нарушений, чтобы выбрать наиболее подходящий лекарственный режим, адаптировать дозу при необходимости;
3) оптимизировать сопроводительное лечение (бисфосфонатами, антибиотиками, противовирусными препаратами, антикоагулянтами, факторами роста и препаратами для контроля боли).

У пациентов старше 75 лет или в более молодом возрасте при наличии выраженных сопутствующих заболеваний с необходимостью медикаментозной коррекции более низкие дозы препаратов в стандартных режимах могут предотвратить развитие токсических эффектов, требующих прекращения лечения множественной миеломы.

Разработан алгоритм снижения доз в зависимости от выявления трех групп факторов риска:
• возраст старше 75 лет;
• физическая слабость различной степени, требующая помощи по уходу за хозяйством и личной помощи;
• сопутствующие заболевания (со стороны органов сердечно-сосудистой системы, дыхания, печени и почек).

Для пожилых пациентов, корректировка дозы является ключом к улучшению переносимости. Бортезомиб всегда должен назначаться в виде подкожных инъекций в большинстве случаев по еженедельной схемев сочетании с низкими дозами стероидов (при этом преднизолон может быть лучше переносим, чем дексаметазон). Рассматриваются низкие дозы мелфалана или циклофосфамид как возможная лучшая альтернатива. Пероральные препараты могут быть более удобными для ослабленных пожилых пациентов. Леналидомид может назначаться в стандартной дозе с низкими дозами дексаметазона, в то время как талидомид не следует давать в дозах, превышающих 50-100 мг в день, в сочетании с пероральным циклофосфамидом и преднизолоном через день.

В ретроспективном исследовании нами проведен анализ общей выживаемости больных (n=163), лечившихся в Главном военном клиническом госпитале им. акад. Н.Н. Бурденко с 1990 по 1999 г. стандартными методами химиотерапии без высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК. Медиана общей выживаемости оказалась равной 35,6 мес

В то же время с помощью общей выживаемости невозможно определить критические периоды течения заболевания, в течение которых жизнь больного подвергается наибольшей угрозе. По этой причине для оценки прогноза множественной миеломы, кроме функции выживаемости, применили функцию риска. Вероятность наступления летального исхода в течение месяца у больных множественной миеломы в нашем исследовании равнялась 0,02, оставаясь относительно постоянной величиной весь период наблюдения.

Оцените статью: (11 голосов)
3.91 5 11

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти