MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Макроглобулинемия Вальденстрема

фото Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой злокачественное хроническое индолентное лимфопролиферативное заболевание с повышением уровня моноклонального макроглобулина IgM, синдромом гипервязкости сыворотки и наличием лимфоплазмоцитарных инфильтратов в костном мозге. В 1944 г. шведский врач Ян Вальденстрем описал двух пациентов, у которых заболевание сопровождалось гепатоспленомегалией, анемией, носовыми кровотечениями и необычным составом сыворотки крови. Впоследствии описанная Вальденстремом лимфома была названа именем автора. Менее 5% случаев лимфоплазмоцитарных лимфом встречаются с секрецией IgA, IgG или без секреции парапротеина. В отечественной литературе первое сообщение о макроглобулинемии Вальденстрема принадлежит М.С. Дульцину и Ю.И. Лорие.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Макроглобулинемия Вальденстрема - весьма редкая патология. Чаще болеют мужчины. Показатель заболеваемости мужчин равняется 0,34, а женщин - 0,17 на 100 000 населения в год. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет около 2% всех гематологических заболеваний. Частота заболевания макроглобулинемии Вальденстрема в 7-10 раз ниже частоты множественной миеломы. Средний возраст пациентов 63-68 лет.


С возрастом риск заболевания нарастает.

ЭТИОЛОГИЯ
Этиология макроглобулинемии Вальденстрема остается неизвестной, в настоящее время не существует достоверных доказательств влияния разнообразных факторов внешней среды, хронической антигенной стимуляции или роли каких-либо профессиональных факторов на возникновение этого заболевания. С другой стороны, в одном исследовании из 181 больных макроглобулинемией Вальденстрема отмечено, что у 20% их ближайших родственников имели место либо макроглобулинемия Вальденстрема, либо другие лимфопролиферативные заболевания.

Значимость наследственных факторов в возникновении макроглобулинемии Вальденстрема подтверждается сообщениями о семейных агрегациях, включая случаи заболевания однояйцовых близнецов. Основным фактором риска развития макроглобулинемии Вальденстрема является моноклональная гаммапатия неопределенного значения с секрецией IgM (IgM-MGUS). Частота цитогенетических аномалий, как правило неспецифических, может варьировать от 15 до 90%. Часть больных имели комплексные цитогенетические аномалии. Такой кариотип обычно сочетался с более агрессивным течением заболевания. Транслокация 14q32 (этот локус отвечает за синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов) при макроглобулинемии Вальденстрема, как при множествиенная миеорма и фолликулярной лим-фоме, встречался достаточно часто.


Реципрокная транслокация t(14;18)(q32;q21) с вовлечением гена bcl-2, описанная при фолликулярной лимфоме, обнаруживалась у одного из восьми больных МВ. Более того, у некоторых пациентов определялась транслокация t(8;14)(q24.1;32), типичная для лимфомы Беркитта. Хромосомная аномалия t(9;14)(p13;q32) часто встречается при МВ. Отмечаются нарушения регуляции В гена PAX-5 и мутации антионкогена р53.Обсуждается роль вирусов гепатита С и G, HHV-8 в патогенезе макроглобулинемии Вальденстрема, однако причинная связь между макроглобулинемией и этими вирусами не представляется достаточно убедительной.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Жалобы больных в момент диагностики заболевания характеризуются как недостаточно определенные и неспецифичные. Они могут сопровождать различные неблагоприятные состояния у пожилого человека. Наиболее часто отмечаются слабость, плохой аппетит, потеря массы тела и лихорадка. Синдром Рейно и признаки полиневрита могут предшествовать отчетливой клинической манифестации в течение многих лет.

При первичном осмотре у небольшого числа пациентов могут быть обнаружены лимфаденопатия и спленомегалия. Кроме того, встречаются пурпура, обычно обусловленная криоглобулинемией, и полинейропатия.


Симптомы макроглобулинемии Вальденстрема могут быть разделены на две основные группы. Первая группа связана с инфильтрацией органов и тканей опухолевыми клетками, вторая является результатом патологического воздействия парапротеина с развитием гипервязкости и сосудистых осложнений. Иногда парапротеин IgM имеет активность ревматоидного фактора, антимие-линовую активность и антикоагулянтную активность как при системной красной волчанке.

Кроме костного мозга, опухолевые лимфоплазмоциты при макроглобулинемии Вальденстрема способны инфильтрировать печень, селезенку и периферические лимфатические узлы, а также легкие, органы желудочно-кишечного тракта, почки, кожу, глаза и центральную нервную систему. Поражение легких встречается достаточно редко, примерно у 3-5% больных. Отмечают развитие массивных очагов, мелких узелков или диффузную инфильтрацию. Кроме этого, возможно появление опухолевого плеврита. Наиболее часто инфильтрация легких проявляется кашлем, реже отмечают одышку и боли в грудной клетке. На рентгенограммах грудной клетки в этих случаях можно увидеть усиление легочного рисунка, очаги затемнения и жидкость в плевральных полостях.Поражение желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки сопровождается мальабсорбцией, диареей и кровотечениями. Кроме этого, возможно вовлечение в процесс пищевода и толстой кишки. В отличие от миеломы, инфильтрация почечного интерстиция при макроглобулинемии Вальденстрема встречается не так редко. С другой стороны, в паренхиме и перинефрии лимфоплазмоциты обнаруживаются только у 6% больных.

При макроглобулинемии Вальденстрема может подвергнуться опухолевой инфильтрации кожа с образованием бляшек и узелков. Изредка сообщается об инвазии лимфоплазмоцитов в артикулярные и периартикулярные структуры. Кроме того, опухолевые клетки могут накапливаться в периорбитальной области, слезных железах и ретро-орбитальной лимфоидной ткани, что может привести к появлению экзофтальма и нарушению функции глазного нерва. Поражение центральной нервной системы может протекать как в форме диффузной инфильтрации, так и в виде локализованных опухолевых очагов. Клинически оно проявляется оглушенностью, снижением памяти, нарушением ориентировки и двигательными дисфункциями.

К числу наиболее распространенных симптомов, обусловленных патофизиологическим воздействием парапротеина, относится синдром повышенной вязкости крови, встречающийся у 16% больных. Его проявления обусловлены нарушением микроциркуляции вследствие повышения сопротивления крови при ее прохождении по мелким сосудам. В основе механизма развития синдрома повышенной вязкости крови лежит высокая концентрация в крови молекул IgM, агрегирующих между собой и способных связывать воду. Кроме этого, моноклональный парапротеин увеличивает вязкость крови за счет усиления агрегации эритроцитов и снижения их способности к деформации в просвете мелких сосудов.

Обычно явления гипервязкости возникают, если концентрация пара-протеина превышает 50 г/л. Существенный вклад в увеличение вязкости крови могут вносить криоглобулины, белки, способные к обратимой агрегации при пониженной температуре окружающей среды. Высокая вязкость крови может приводить к снижению продукции эндогенного эритропоэтина и способствовать углублению анемического синдрома.Наиболее ранними клиническими проявлениями синдрома высокой вязкости крови являются изменения глазного дна, обнаруживаемые при офтальмоскопии: расширение и извилистость вен сетчатой оболочки, геморрагии и отек соска зрительного нерва. Кроме этого, могут отмечаться слабость, головная боль, нарушения зрения, повышенная кровоточивость слизистых оболочек, а также нарушения сознания, постепенно переходящие в кому. Могут усиливаться симптомы сердечной недостаточности, особенно у лиц пожилого возраста. Увеличение объема плазмы приводит к гемодилюции. Проводимые в этой ситуации массивные гемотрансфузии могут привести к дальнейшему увеличению вязкости крови и значительно ухудшить состояние больного.

У 7-20% пациентов парапротеин может обладать свойствами криоглобулина. Это так называемый I тип криоглобулинемии. Клиническая манифестация этого патологического состояния отмечается менее чем у половины больных, в крови которых циркулируют криоглобулины. Проявления криоглобулинемии также обусловлены нарушением микроциркуляции и включают синдром Рейно, акроцианоз и некрозы участков тела, в наибольшей степени подвергающихся воздействию холода. Встречаются язвы лодыжек и холодовая крапивница. В то же время симптомы поражения почек при этой форме криоглобулинемии встречаются достаточно редко.

Некоторые симптомы макроглобулинемии Вальденстрема обусловлены взаимодействиями парапротеина с другими сывороточными белками, а также белками клеточных мембран. Наиболее часто встречается блокада моноклональными IgM различных факторов свертывания, включая фибриноген, V, VII и VIII факторы. Возникающие нарушения плазменного звена свертывающей системы приводят к увеличению времени свертывания. С другой стороны, ослабление функциональной активности тромбоцитов, их способности к адгезии и агрегации способствуют продлению времени кровотечения.Некоторые патологические эффекты парапротеина обусловлены его способностью специфично связываться с рядом аутоантигенов. К их числу относят полинейропатию, криоглобулинемию II типа и гемолитическую анемию, обусловленную холодовыми агглютининами.

Клинические проявления полинейропатии могут быть обнаружены у 14% больных. Примерно половина лиц, имеющих полинейропатию, обусловленную IgM, демонстрируют картину синдрома, связанного с патофизиологическим эффектом антител против миелин-ассоциированного гликопротеина. Симптоматика при этом типе поражения нервов обычно дистальная и симметричная. Страдают как двигательная, так и чувствительная функции. Наиболее характерно медленно прогрессирующее течение процесса, сопровождающееся длительными периодами стабильного течения.

Преимущественно сенсорная нейропатия при макроглобулинемии Вальденстрема обычно ассоциируется с наличием моноклональных антител к ганглиозидам. У некоторых больных, страдающих сенсорной формой аксональной нейропатии, патология обусловлена взаимодействием парапротеина с хондроитинсульфатом С. Антисульфатидный моноклональный IgM приводит к развитию сенсорной или сенсомоторной нейропатии у 5% больных с поражением периферических нервов. Поражение двигательных нейронов также описано в присутствии парапротеина с активностью против нейрональных протеинов GM1 и SGPG.

Способность моноклонального IgM специфически связываться с молекулами других иммуноглобулинов лежит в основе феномена криоглобулинемии II типа. Следствием образования таких иммунных комплексов является развитие васкулита. Спектр клинических проявлений этого процесса варьирует от кожной пурпуры до системных сосудистых расстройств, представляющих угрозу жизни пациента. Чаще всего наблюдаются общая слабость, геморрагическая сыпь (87%), артралгии (60-70%), синдром Рейно (20%), поражение почек (35-50%), печени (40-70%) и периферических нервов (30-40%). Наиболее опасным последствием криоглобулинемии II типа является мембранопролиферативный гломерулонефрит.

Клинически поражение почек может проявляться как изолированной протеинурией, так и развернутой симптоматикой нефрита, приводящего к развитию почечной недостаточности.В ряде случаев моноклональный IgM может вызывать холодовую агглютинацию эритроцитов, что у 4-10% больных макроглобулинемией Вальденстрема приводит к хроническому гемолизу. Анемия обычно нетяжелая - уровень гемоглобина редко опускается ниже 70 г/л, воздействие холода ухудшает состояние больного. Чаще всего разрушение эритроцитов происходит в ретикулоэндоте-лиальной системе, т. е. преобладает внутриклеточный механизм гемолиза. Реже встречается внутрисосуди-стый гемолиз, когда лизис клеток происходит за счет активации системы комплемента. Агглютинация эритроцитов также может приводить к возникновению синдрома Рейно, акроцианоза и мраморности кожи. Кроме того, парапротеин может сочетать в себе свойства и холодового агглютинина, и криоглобулина.

При макроглобулинемии Вальденстрема, как и при множественной миеломе, парапротеин в ряде случаев способен откладываться в различных органах, вызывая нарушения их функции. В тканях могут образовываться аморфные агрегаты и фибриллы амилоида. При макроглобулинемии Вальденстрема амилоидоз встречается реже, чем при множественной миеломе.

Однако клинические проявления и прогноз этого осложнения не имеют существенных отличий от ами-лоидоза L при других парапротеинемических гемобластозах. Из особенностей амилоидоза при IgM-парапротеинемии по сравнению с другими изотипами отмечают большую долю поражений сердца и легких. Аморфные агрегаты моноклонального иммуноглобулина М без формирования амилоидных фибрилл могут формироваться в коже, желудочно-кишечном тракте и почках. Поражения кожи характеризуются образованием булл или папул. Со стороны органов пищеварения отмечаются диарея, синдром мальабсорбции и кровотечения. Отложение парапротеина в почках обычно бессимптомно, но в ряде случаев может сопровождаться непостоянной протеинурией.

ДИАГНОСТИКА
Нередкой находкой в момент диагностики макроглобулинемии является анемия. Ее развитие бывает результатом реализации различных патофизиологических механизмов. К их числу могут быть отнесены: сокращение продолжительности жизни эритроцитов, угнетение эритропоэза, гемолиз, увеличение объема циркулирующей плазмы и хроническая кровопотеря из желудочно-кишечного тракта. Анемия обычно нормохромная и нормоцитарная. Однако эритроцитарные индексы, определенные с помощью гематологического анализатора, могут ошибочно говорить о макроцитозе. Причиной этого феномена является повышенная склонность к агрегации эритроцитов при данном заболевании. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно находится в пределах нормальных значений, но иногда встречается глубокая тромбоцитопения.

Миелограмма входит в перечень исследований, необходимых для подтверждения диагноза макроглобулинемии Вальденстрема. Получить аспират костного мозга при пункции удается не всегда, в этих случаях показано выполнение трепанобиопсии. На основании гистологической картины могут быть выделены три морфологических подтипа этого заболевания: лимфоплазмоцитоидный, лимфоплазмоцитарный и полиморфный. Они регистрируются у 47, 42 и 11% больных соответственно.

Клетки, составляющие морфологический субстрат макроглобулинемии Вальденстрема, демонстрируют процесс внутриклональной дифференцировки от малых лимфоцитов с концентрированно расположенными на мембране поверхностными иммуноглобулинами до лимфоплазмоцитарных и зрелых плазматических клеток, содержащих иммуноглобулины в цитоплазме. Эта морфологическая гетерогенность находит отражение в большом разнообразии иммунологических маркеров. Опухолевые клетки встречаются среди В-лимфоцитов периферической крови, причем при отсутствии эффекта от проводимой терапии и прогрессии заболевания их доля возрастает.

В настоящее время для постановки диагноза макроглобулинемии Вальденстрема необходимо определить моноклональный протеин IgM (независимо от уровня парапротеина), а также гистологически подтвердить инфильтрацию костного мозга лимфоплазматическими клетками, что соответствует диагнозу лимфоплазмоцитарной лимфо-мы. Определение только одного критерия из двух не является достаточным для постановки диагноза макроглобулинемии Вальденстрема. Для подтверждения наличия моноклонального IgM выполняется иммунофиксация.

Определение уровня IgM проводится методом денситометрии или количественного определения общего сывороточного IgM методом нефелометрии (оптимально - в одной и той же лаборатории, по одной методологии). Иммунофенотипические исследования (проточная цитометрия и/или иммуногистохимичеcкое исследование) при МВ выявляют экспрессию CD19, CD20, CD22 и CD79a. Для выявления IgM-ассоциированых коагулопатии и гемолиза показаны проба Кумбса, тестирование на холодовую агглютининовую болезнь, коагулограмма. Наличие холодовых агглютининов или криоглобулинов может влиять на определение IgM, поэтому тестирование следует выполнять при постановке диагноза. Выявляемая в опухолевых клетках методом полимерной цепной реакции у 80% больных МВ соматическая мутация L265P гена MYD88 может служить дополнительным критерием в диагностике и дифференциальной диагностике с множественной миело-мой, моноклональной гаммапатией неясного генеза, селезеночной лимфомой маргинальной зоны и MALT-лимфомой.

В случае периферической нейропатии выявление антител против миелин-ассоциированного гликопро-теина, ганглиозидов М1 и антисульфатид IgM-антител может подтвердить диагноз IgM-ассоциированной нейропатии. Также не следует исключать возможность амилоидоза легких цепей в связи с периферической нейропатией.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется хроническим, медленно прогрессирующим течением. Медиана общей выживаемости, по данным различным источников, составляет 5-7 лет. В то же время индивидуальная продолжительность жизни пациентов варьирует в весьма широких пределах. Связь неблагоприятного течения с пожилым возрастом, наличием анемии и тромбоцитопении в момент диагностики прослеживается в большинстве работ, посвященных данной проблеме. Кроме этого, в ряде исследований продемонстрирована прогностическая значимость нейтропении, мужского пола, потери массы тела, криоглобулинемии, гипоальбуминемии, содержания р2-микроглобулина, повышенной вязкости и уровня парапротеина в сыворотке.

Оценка риска проводится на основании разработанной в 2009 г. международной прогностической шкалы. Выделяют три группы риска с 5-летним уровнем выживаемости от 86 (низкий риск) до 36% (группа высокого риска). Шкала основана на уровне показателей, которые легко определить в клинической практике.

Поскольку макроглобулинемия Вальденстрема чаще всего манифестирует в пожилом возрасте, значительная доля больных погибают от сопутствующих заболеваний. Наиболее частыми причинами летального исхода являются прогрессирование лимфопролиферативного заболевания, инфекционные осложнения и сердечная недостаточность. У части пациентов летальный исход наступает вследствие нарушений мозгового кровообращения, почечной недостаточности и желудочно-кишечных кровотечений. Трансформацию в агрессивную крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) отмечают у 6% наблюдавшихся по поводу макроглобулинемии. Существенно реже течение заболевания осложняется развитием острого нелимфобластного лейкоза. Обычно это связывают с лейкозогенным действием алкилирующих препаратов. Кроме этого, у нелеченых пациентов описывают манифестацию хронического миелолейкоза.

ЛЕЧЕНИЕ
Показания для начала химиотерапии возникают не позднее 6 мес после постановки предположительного диагноза. Пациенты с невысоким содержанием р2-микроглобулина и не имеющие анемии не требуют активной терапии в течение длительного времени после диагностики (стратегия «наблюдай и жди»). Появление при макроглобулинемии признаков опухолевой интоксикации, а также симптомов, вызванных циркулирующими IgM, требует начала терапии. Эти симптомы включают повышенную вязкость крови, амилоидоз, симптоматическую криоглобулинемию, холодовую агглютининовую болезнь, нейропатию, появление анемии (гемоглобин <100 г/л) и/или тромбоцитопении (тромбоциты <100х109/л), в том числе и аутоиммунного генеза. Высокий уровень моноклонального IgM - более 50 г/л - сам по себе может быть поводом для начала лечения даже при отсутствии симптомов. Выраженная лимфаденопатия (более 5 см в диаметре), а также гепато- и/или спленомегалия также свидетельствуют о необходимости начала специфической терапии макроглобулинемии.

Часть больных в наибольшей степени страдают от проявлений повышенной вязкости крови. Поскольку не менее 80% парапротеина циркулирует в сосудистом русле, с помощью плазмафереза можно достичь быстрого снижения концентрации М-градиента и редукции симптомов гипервязкости. Дополнительное назначение системной химиотерапии в этой ситуации вполне оправдано, так как оно может способствовать снижению интенсивности образования новых молекул патологического иммуноглобулина. Однако многие пациенты, страдающие только от проявлений повышенной вязкости крови, могут в течение многих лет сохранять удовлетворительное самочувствие только с помощью регулярных сеансов плазмафереза. Подобная терапевтическая тактика может быть особенно востребована у пожилых больных, резистентных к цитостатической терапии. Также она служит средством выбора в случаях, если течение заболевания осложнено цитопенией, что затрудняет выполнение химиотерапии.

У некоторых больных даже невысокая концентрация парапротеина может приводить к развитию периферической нейропатии, гемолитической анемии или амилоидоза. Причем другие клинические симптомы лимфомы могут быть практически не выраженными. В этих случаях проведение нескольких сеансов плазмафереза может привести к некоторой регрессии указанной симптоматики. Однако для максимального подавления моноклональной секреции использование системной химиотерапии становится обязательным. При парапротеинемической полинейропатии иногда может быть эффективным сочетание плазмафереза с введением высоких доз внутривенного иммуноглобулина и интерферона альфа.

Наиболее доступным методом лечения макроглобулинемии остается применение алкилирующих цитостатических препаратов. Наибольший опыт накоплен в области использования хлорамбуцила. Кроме этого, используются циклофосфамид и мелфалан. На фоне такого лечения удается получить частичный ответ у 50% больных, а полные ответы (ремиссии) наблюдаются очень редко. Медиана общей выживаемости больных макроглобулинемией, лечащихся хлорамбуцилом, составляет около пяти лет. Скорость снижения уровня парапротеина на фоне такой терапии невысока, по этой причине оценка ее эффективности возможна только через несколько месяцев. Методика приема препарата соответствует таковой при хроническом лимфолейкозе. При лечении макроглобулинемии к алкилирующим препаратам часто добавляют преднизолон, когда течение макроглобулинемии осложняется аутоиммунным гемолизом или криоглобулинемией. Длительный прием любых алкилирующих препаратов сопряжен с дополнительным риском развития миелодисплазий и острых лейкозов, поэтому такой вид лечения может быть предложен только пожилым пациентам.

Поскольку клетки, составляющие опухолевый субстрат макроглобклинемии, часто экспрессирует антиген CD20, абсолютно оправданным при этом заболевании является применение ритуксимаба. Результаты исследований свидетельствуют об эффективности этого препарата в стандартных дозах у 27-35% больных, независимо от того, проводилась им ранее другая терапия или нет.

Интересно, что даже если достигнута только стабилизация процесса, состояние пациентов нередко улучшается. При отсутствии снижения уровня парапротеина отмечают улучшение показателей красной крови, рост количества тромбоцитов, уменьшение выраженности лимфаденопатии и спленомегалии. Установлено, что повторение стандартного курса ритуксимаба через 3 мес увеличивает вероятность объективного ответа на лечение до 44-48%.

Монотерапия ритуксимабом показана для пациентов, которые не способны адекватно перенести лечение (например, из-за сопутствующих заболеваний, не связанных с лимфомой), что позволяет избежать токсических эффектов химиотерапии [III, B]. Однако ответ при этом лечении замедленный, и в частности у пациентов с повышенной вязкостью сыворотки или с высокими значениями IgM существует опасность так называемой IgM вспышки - транзиторного повышения сывороточного IgM сразу после первого назначения ритуксимаба. Для этих больных назначению ритуксимаба должен предшествовать плазма-ферез.

Противоопухолевый эффект ритуксимаба развивается небыстро. Признаки ответа обычно появляются не раньше чем через 3 мес после начала лечения. Вероятность ответа на терапию ритуксимабом существенно снижается при низком содержании альбумина (<35 г/л) и большом количестве пара-протеина (>40 г/л) в сыворотке крови. Более того, сочетание обоих неблагоприятных факторов ассоциируется с быстрым развитием рецидива, среднее время до прогрессии составляет 3,6 мес. С другой стороны, при нормальном содержании альбумина и небольшом моноклональном пике среднее время до прогрессии превосходит 40 мес.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией - наиболее эффективное лечение и первый выбор для пациентов, которые способны перенести лечение, особенно у тех, кто нуждается в достижении быстрого ответа. Наиболее часто назначаются: ритуксимаб + алкилирующие агенты - DCR [III, B] или R-CHOP [II, B]. При макроглобулинемии с лимфаденопатией и/ или гепатоспленомегалий эффективны схемы терапии по программам R-CHOP, R-CVP и R-CP. При этом следует учитывать возможность усиления полинейропатии в программах, содержащих винкристин.Бендамустин, обладающий свойствами одновременно алкилирующего агента и аналога пуринов, высокоэффективен в комбинации с ритуксимабом при макроглобулинемии [II, B]. При этом частота инфекционных осложнений и полинейропатии оказалась невысокой. Бортезомиб продемонстрировал значительную активность в комбинации с ритуксимабом в терапии первой линии макроглобулинемии с или без добавления дексаметазона [III, B]. При лечении макроглобулинемии по программе, включавшей ритуксимаб, бортезомиб и дексаметазон, у 22% пациентов отмечена полная ремиссия, общий противоопухолевый ответ достигнут в 96% случаев. При этом транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено

только у 2 больных (9%) в процессе лечения. Новый ингибитор протеасом карфилзомиб - в комбинации с ритуксимабом и дексаметазоном (CaRD), помимо высокой эффективности у пациентов с макроглобулинемией ( 87,1%), продемонстрировал значительное уменьшение нейропатии. Также эффективным оказался ингибитор mTOR эверолимус.

Поддерживающая терапия ритуксимабом за пределами клинических исследований не считается стандартом на сегодняшний день. Ретроспективные данные предполагают клиническую выгоду поддерживающей терапии ритуксимабом при макроглобулинемии, но проспективные рандомизированные данные пока отсутствуют.

При макроглобулинемии в качестве терапии как первой, так и второй линии остаются эффективными аналоги нуклеозидов флударабина и кладрибина, но они значительно более эффективны в сочетании с ритуксимабом [II, B]. По данным различных источников, на фоне лечения кладрибином снижение количества парапротеина не менее чем на 50% отмечается у 40-80% больных, получавших его в качестве терапии первой линии. Среднее время до наступления ответа варьирует от 1,2 до 5 мес. Лечение флударабином позволяет достигать аналогичных результатов: в качестве терапии первой линии он эффективен у 38-100% пациентов, в качестве второй - у 30-40%. Флударабин в качестве монотерапии более эффективен, чем хлорамбуцил [I, B]. Среднее время от начала лечения до ответа составляет 3-6 мес. Представляется интересным, что существует небольшая вероятность ответа на кладрибин при резистентности к флударабину и наоборот. Миелосупрессия часто сопровождает течение заболевания после воздействия аналогов нуклеозидов.

Лимфопения со значительным снижением как CD4+, так и CD8+ Т-лимфоцитов может продолжаться до одного года после начала терапии. Эти осложнения приводят к повышению риска оппортунистических инфекций. Смертность от причин, обусловленных миелотоксично-стью этих цитостатических препаратов, достигает 5%. Как и терапия алкилирующими препаратами, использование аналогов нуклеозидов может осложняться развитием миелодисплазии. К числу факторов благоприятного прогноза при использовании аналогов нуклеозидов относят возраст на момент лечения не старше 70 лет, количество гемоглобина не ниже 95 г/л, тромбоцитов - не ниже 75х109/л, а также прогрессию заболевания без терапии, длительность резистентного заболевания менее 1 года после его диагностики, длительный период времени между окончанием терапии первой линии и началом второй.

Вероятно, флударабин и кладрибин не имеют существенных преимуществ перед алкилирую-щими препаратами в отношении продолжительности жизни больных макроглобулинемией. Существенным недостатком аналогов нуклеозидов является их способность индуцировать длительную иммунодепрессию. Однако, учитывая большую скорость циторедукции и несколько большую вероятность ответа, они могут быть более предпочтительны в случаях, когда заболевание осложнено повышенной вязкостью крови или тяжелой полинейропати-ей, особенно в сочетании с ритуксимабом.Алемтузумаб представляет собой препарат, содержащий моноклональные антитела против антигена CD52. Ряд исследований продемонстрировали экспрессию CD52 на клетках опухолевого субстрата макроглобулинемии.

Однако использование алемтузумаба при макроглобулинемии, несмотря на хорошую эффективность во второй линии, сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений, включая обострение латентной цитомегаловирусной инфекции и реактивацию вируса простого герпеса, туберкулез и аспергиллез. В настоящее время подобная терапия не применяется при макроглобулинемии. Основные схемы лечения представлены в приложении.

Существует положительный опыт применения спле-нэктомии у части больных макроглобулинемией. Эта операция без химиотерапии приводила к существенному снижению количества парапротеина в крови. В ряде случаев ремиссия продолжалась в течение нескольких лет. Нетрудно предположить, что эффект от этой процедуры обусловлен элиминацией большой массы IgM-продуцирующих клеток вместе с увеличенной селезенкой и устранением неблагоприятных последствий спленомегалии. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить группу больных, у которых следует ожидать наилучшего эффекта от спленэктомии, этот вопрос требует проведения дальнейших исследований. Однако очевидно, что этот метод может быть средством выбора для лечения макроглобулинемии, не отвечающей на химиотерапию, включающей ритуксимаб.

При развитии раннего рецидива (в течение первого года) следует применять альтернативный режим ритуксимаб/химиотерапия. В январе 2015 г. на основе высокой эффективности во II фазе исследования для лечения больных с МВ (все линии терапии) FDA (США) был одобрен ингибитор тирозинкиназы Брутона ибрутиниб.

Если в качестве терапии первой линии пациент получал ритуксимаб и алкилирующие агенты, в терапию «спасения» следует включить ритуксимаб и аналоги нуклеозидов, ритуксимаб/бендамустин или бор-тезомиб (карфилзомсиб) и наоборот. Если пациент чувствителен к химиотерапии и подходит для ауто-логической трансплантации стволовых кроветворных клеток, то назначается миелоаблятивная химиотерапия с последующей реинфузией аутологических стволовых клеток [III, B]. Опыт применения аллотрансплантации более ограничен, она предпочтительна в пределах клинических исследований. Высокодозная терапия в наибольшей степени востребована для лечения молодых больных, имеющих неблагоприятные прогностические факторы в момент диагностики или не ответивших на стандартные методы.

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ
При оценке ответа на лечение макроглобулинемии отличается от других лимфом, в частности, благодаря тому, что уровень уменьшения моноклонального IgM влияет на степень ремиссии. Исчезновение моноклонального IgM является только предпосылкой для определения полной ремиссии. В то же время при назначении некоторых препаратов отмечается изменение уровня моноклонального IgM, не коррелирующее с ответом, что требует исследования костного мозга.

Для того чтобы ответ считался полным, необходимо полное исчезновение М-градиента из крови и мочи (подтвержденное с использованием иммунофиксации), а также исчезновение лимфаденопатии, органомегалии и других симптомов макроглобулинемии. Отсутствие опухолевой инфильтрации костного мозга должно быть установлено с помощью трепанобиопсии. Рецидив заболевания после полного ответа необходимо констатировать как при появлении моноклонального белка в крови (подтвержденное при повторном исследовании с использованием иммунофиксации), так и в случае возникновения клинических симптомов заболевания. Рост количества моноклонального пара-протеина на 25% уровня его максимального снижения на фоне терапии, при условии подтверждения данного факта при повторном исследовании через 3 нед, должен расцениваться как признак прогрессии заболевания. Прогрессия также должна быть документирована при углублении анемии, тромбоцитопении, росте лимфоцитоза, при увеличении выраженности органомегалии и лимфаденопатии, а также при рецидиве лихорадки, ночных потов, усилении симптомов криоглобулинемии, полинейропатии и т. д.

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ ВАЛЬДЕНСТРЕМА
Включает анамнез, физикальное обследование, клинический анализ крови, биохимическое исследование и количественное определение IgM каждые 3 мес в течение 2 лет, каждые 4-6 мес в следующие 3 года и в последующем - 1 раз в год, обращая особое внимание на признаки трансформации, появление вторых опухолей, включая миелодисплазию и вторичный острый лейкоз. Минимальное адекватное радиологическое или ультразвуковое исследование показано каждые 6 мес в течение 2 лет, и в дальнейшем каждый год - только в случае исходной спленомегалии или увеличения лимфатических узлов. Регулярная компьютерная томографияя не показана вне пределов клинических исследований. Назначение позитронно-эмиссионной томографии также не показано.

Оцените статью: (10 голосов)
4.2 5 10

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти