MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лечение инфекционных осложнений у онкогематологических больных

фото Лечение инфекционных осложнений у онкогематологических больных
Цитостатическая терапия опухолей системы крови сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений, частота которых составляет 80% и более, особенно на первых этапах лечения. Основными факторами, определяющими вероятность возникновения инфекций, являются глубина и длительность нейтропении после цитостатического воздействия. Вероятность развития серьезных инфекционных осложнений при уменьшении содержания нейтрофилов в крови ниже 500 клеток в 1 мкл увеличивается в 2 раза. Частота инфекционных осложнений приближается к 100%, если глубокая нейтропения сохраняется более 5 нед.

Важными факторами развития инфекционных осложнений являются: длительность онкогематологического заболевания, сопутствующие нарушения со стороны выделительной функции бронхиальных, мочевыделительных и желчных путей, желудочно-кишечного тракта, дисфункция центральной нервной системы, наличие у пациентов катетеров, шунтов, протезов и пр. По мере прогрессирования основного заболевания у больных формируется комбинированная иммунная недостаточность на фоне угнетения как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, вследствие чего присоединяющиеся инфекционные осложнения отличаются склонностью к быстрому их прогрессированию и без назначения адекватной терапии могут в короткие сроки приводить к гибели больных.




Часто нейтропения не дает в полной мере развиться признакам воспаления и протекает без формирования тканевого очага инфекции. При этом клинические признаки инфекционного процесса нередко отсутствуют, а единственным ее проявлением является повышение температуры тела (фебрильная нейтропения), что затрудняет диагностику. У иммуноскомпрометированных больных лихорадка может быть вызвана и неинфекционными причинами (трансфузии препаратов крови, введение колониестимулирующих факторов, аллергические реакции, распад опухоли и т. д.), которые ответственны за треть эпизодов лихорадки у больных нейтропенией.

Значительные успехи в лечении больных с нейтропенической инфекцией достигнуты с внедрением в клиническую практику современных схем антибиотикотерапии, что позволило за последние 10-15 лет более чем в 10 раз сократить смертность от этого опасного осложнения.Инфекционные осложнения у онкогематологических больных, возникающие на фоне нейтропении, чаще всего вызываются бактериями (до 80% случаев), реже грибами и вирусами. Инфекции возникают, как правило, на фоне имеющегося у этих больных иммунодефицита и могут иметь эндогенное и экзогенное происхождение. Более 80% инфекций являются эндогенными.




В этом случае колонизация пациента микроорганизмами происходит еще до поступления его в лечебное учреждение. Передача экзогенной инфекции происходит уже в стационаре при непосредственном контакте с пациентом или через используемые диагностические и терапевтические устройства и материалы. Крупные исследования, проведенные в США и Европе, показали, что за последние два десятилетия произошли существенные изменения в частоте, локализации и распределении этиологических факторов, вызывающих инфекционные осложнения у онкогематологических больных на фоне нейтропении. Эпидемиологические исследования, проведенные в начале 1960-х годов у больных с нейтропенией, демонстрировали преобладание грамотрицательных бактериальных возбудителей (кишечная палочка, клебсиелла и синегнойная палочка). Однако уже в 80-е годы на первые роли среди возбудителей инфекции у данной группы пациентов вышли грамположительные патогены. В настоящее время, согласно исследованиям IATCG EORTC, доля грамотрицательных бактерий составляет 31-33%, а грамположительных возбудителей - 60-70%.

Среди основных причин преобладания грамположительной микрофлоры выделяют следующие:
• применение на первом этапе терапии антибиотиков, действующих преимущественно на грам-отрицательную микрофлору;
• проведение селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта препаратами, обладающими преимущественной активностью против грамотрицательных бактерий (частое, не всегда обоснованное назначение фторхинолонов);
• длительное использование центральных венозных катетеров;
• широкое применение противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты (антрацикли-ны, цитарабин и др.).

В период с 1995 по 2010 г., по данным Европейского общества по изучению и лечению рака, частота выделения S.


epidermidis составила 39%, S. aureus - 12%, S. viridans - 33%, иные стрептококки были выделены в 8%, другие грамположительные бактерии - в 6% случаев. Среди грамположительных бактерий доминирующим являлся коагулазонегативный стафилококк - S. epidermidis, штаммы которого характеризовались множественной резистентностью к антибиотикам. Основным источником инфекции служит кожа, проникновение инфекции происходит либо непосредственно с кожи пациента или с рук медицинского персонала.

В 50% случаев входными воротами инфекции является центральный венозный катетер. Другим возможным источником стафилококковых септицемий при агранулоцитозе служит кишечник. Инфицирование эпидермальными стафилококками может проходить также через воздух, аэрогенным путем. Описаны вспышки инфекции, вызванные одним штаммом коагулазонегативного стафилококка, у нескольких больных с агранулоцитозом, находившихся на лечении в гематологическом отделении в одно и то же время. Летальность при септицемии, вызванной коагулазонегативным стафилококком, невысокая (не более 5%), однако ввиду устойчивости к часто применяющимся антибиотикам приходится присоединять ванкомицин или линезолид, а в ряде случаев (у 30% больных) удалять или переставлять центральный венозный катетер.

Зеленящие стрептококки - S. viridans - среди грамположитель-ных патогенов при бактериемии занимают второе место. Основными факторами риска в развитии стрептококковых инфекций являются: тяжелый мукозит, профилактический прием фторхинолонов. Входными воротами для инфекции служит поврежденная слизистая рта, что подтверждается результатами молекулярного типирования бактерий. Приблизительно у 10% больных со стрептококковой бактериемией (возбудитель - зеленящий стрептококк) развиваются тяжелые осложнения: септический шок, респираторный дистресс-синдром. Повсеместно отмечается появление и распространение пенициллин-резистентных штаммов зеленящего стрептококка и снижение его чувствительности ко многим β-лактамным антибиотикам, макролидам, что затрудняет выбор антибиотиков и создает проблемы в лечении таких больных.

Течение стрептококковых инфекций характеризуется более агрессивным и молниеносным течением, высокой смертностью, достигающей 17% по сравнению с коагулазонегативным стафилококком. Среди возможных возбудителей пневмоний у больных с ней-тропениями высокая вероятность выявления пневмококков - S. pneumoniae. При выборе антибиотиков следует учитывать наличие штаммов пневмококков S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, около 10%, эритромицину - 16,5%. Наличие резистентных к пенициллину и цефалоспоринам штаммов снижает эффективность эмпирической терапии цефтазидимом, который используется для лечения нейтропенической лихорадки на 1-м этапе эмпирической антибактериальной терапии.

По-прежнему высокая летальность наблюдается при инфекциях, вызванных S. aureus, хотя в настоящее время данный возбудитель встречается редко. Проникновение бактерий в этих случаях, как правило, происходит через катетер. При развитии инфекции нередко возникают тяжелые инфекционные осложнения, такие как септические тромбозы, очаги («отсевы») в паренхиматозных органах, сепсис. Трудности в лечении инфекций, вызванных S. aureus, связаны с увеличением частоты метициллин-резистентных штаммов, особенно у больных, длительно находящихся в стационаре, а также интенсивное применение антибиотиков широкого спектра действия.

По частоте распространения энтерококки - Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis при бактериемии занимают третье место. Как правило, это катетер-ассоциированные инфекции кровотока и бактериемии, нередко в инфекционный процесс вовлекается перианальная зона. В последние годы обнаружены штаммы энтерококка, резистентные к ванкомицину, который считался препаратом выбора для эмпирической терапии. В настоящее время частота выделения ванкомицин-резистентных штаммов энтерококка возросла до 7,9%, а в отделениях интенсивной терапии - с 0,3 до 15,4%.

Учитывая низкую эффективность при энтерококковых инфекциях многих β-лактамных антибиотиков и наличие у них высокого уровня резистентности к аминогликозидам, появление ванкомицин-резистентных штаммов энтерококка является серьезной проблемой у больных нейтропенией. Хотя колонизация кишечника энтерококками, в том числе и ванкомицин-резистентными штаммами после предшествующего лечения ван-комицином, цефалоспоринами третьего поколениянаблюдается достаточно часто, тем не менее кишечник крайне редко становится входными воротами инфекции. Летальность при инфекциях, вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококка, составляет 36% и более. У больных с нейтропени-ческой лихорадкой при наличии центрального венозного катетера отмечается рост инфекций, связанных с Corynebacterium jeikeium, которые зачастую чувствительны лишь к ванкомицину, линезолиду и тетрациклину. При инфекциях, вызванных Corynebacterium jeikeium, нередко отмечается появление у лихорадящих больных с нейтропениями эритематозно-папулезных высыпаний на коже, редко развивается инфекционный эндокардит.

Среди грамотрицательных бактерий преобладают Е. coli, Klebsiella spp. (составляют до 70%), устойчивые ко многим антибиотикам за счет выработки плазмидийных β-лактамаз расширенного спектра действия. Полирезистентность грамотрицательных возбудителей снижает эффективность цефалоспоринов третьего поколения, аминогликозидов, фторхинолонов и, в части случаев, карбапенемов. У некоторых больных инфекции вызываются вторичной эндогенной микрофлорой, патогенные микроорганизмы которой представляют собой часть экосистемы лечебного учреждения и в каждом медицинском центре имеют свою специфику.

В состав экосистемы могут входить метициллин-резистентные штаммы S. aureus, Klebsiella pneumoniae (β-лактамаз расширенного спектра действия), а также Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, которые вызывают вторичные эндогенные инфекции, в первую очередь характерные для пациентов группы высокого риска. В настоящее время доля этих патогенов сравнительно невысока, однако возникают трудности как со своевременной идентификацией данных микроорганизмов, так и ограниченным числом эффективных в отношении них антибиотиков, а вызываемый ими инфекционный процесс характеризуется высокой летальностью.Анаэробная микрофлора составляет менее 5% случаев бактериемии, преимущественно в ассоциации с другими патогенами, и чаще выявляется при поражении слизистой полости рта или перианальной области. Среди анаэробов (С. perfringens) большинство проявляют чувствительность к ванкомицину, лине-золиду, и только около 50% штаммов сохраняют чувствительность к клиндамицину и метронидазолу.

В последние годы отмечается также увеличение частоты микобактериальных инфекций. Среди штаммов М. tuberculosis отмечается рост резистентности к рифампицину, изониазиду, стрептомицину, что требует присоединения к лечению препаратов группы фторхинолонов. Нередко при инфекциях, вызванных М. tuberculosis, наблюдаются экстрапульмональные поражения: вовлечение кожи, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта. Наряду с Mycobacterium tuberculosis выявляются атипичные, быстро растущие микобактерии: М. fortuitum, M. chrlonae, M. abscessus, M. avium и др., часто в ассоциации с другими микроорганизмами. Наряду с бактериальными инфекциями у иммуноскомпрометированных больных на фоне нейтропении отмечается существенный рост частоты микотических инфекций.

Грибковые поражения слизистых оболочек полости рта и пищевода довольно часто встречаются у больных лейкозами и лимфомами, длительно получавших глюкокортикоиды и антибиотики. По данным кооперированного международного исследования (2011), системная микотическая инфекция имела место у 25% умерших больных, страдавших лейкозами, у 12% больных лимфомами и у 5% пациентов - с солидными опухолями. Наиболее часто поражение грибами регистрируется у больных с гемобластозами после курсов химиотерапии - частота инвазивных микозов может достигать 50%. Примерно 7% внутрибольничных лихорадок неясного генеза связаны с грибами.

Системные микозы вызываются не только грибами рода Candida spp. и Aspergillus spp., но и Fusarium spp., Blastomyces spp. и многими другими. Видоизменяется состав «старых» патогенов. Так, С. albicans, доля которых 5-10 лет назад составляла более 80%, обнаруживаются в настоящее время реже, менее чем в 50% случаев. Инфекционный процесс, вызванный С. tropicalis, С. krusei, С. glabrata и другими грибами, характеризуется большей агрессивностью (чаще вызывают фунгемию), чем процесс, вызванный С. albicans.

При лечении инфекций, вызванных «новыми» грибами, возникают большие сложности, связанные с наличием у них устойчивости к флуконазолу и итраконазолу. Так, 46% С. glabrata и 31% С. krusei проявляют резистентность к итраконазолу, чувствительность этих грибов к амфотерицину В также снижена. Природная резистентность их отмечается к флуконазолу. Рост системных микозов имеет место не только у больных с терминальными стадиями опухолевого процесса, но и в период ремиссии, а также на этапах индукционной терапии и при проведении консолидации. Возрастание частоты микозов отмечено не только при острых лейкозах, но и при злокачественных лимфомах, солидных опухолях. Чаще наблюдаются редкие, нетипичные варианты системных микотических проявлений, в частности поражение плесневыми грибами кожи, кишечника в виде ран, некрозов, развитие хронического гепатолиенального кандидоза.

Инвазия аспергиллами может происходить не только через верхние дыхательные пути, но и через возникшую раневую поверхность. Летальность при инва-зивных микозах может колебаться в широких пределах, от 40% при фунгемии, вызванной грибами рода Candida (при своевременном назначении противогрибковых препаратов), до 85% в тех случаях, когда лечение кандидоза не проводится или препараты используются поздно. При аспергиллезе летальность у пациентов с длительной нейтропенией может приближаться к 90%.В период нейтропенической лихорадки спектр вирусных инфекций представлен преимущественно герпесвирусами, респираторными вирусами, аденовирусами.

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, часто возникают при проведении цитостатической терапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, в частности при лечении флударабином (ввиду снижения числа Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов), при острых лейкозах, после трансплантации костного мозга (первые 2-3 нед). При наличии у больных персистирующей герпетической инфекции реактивация вируса наблюдается примерно у 25% больных с острым лейкозом. У 70% реципиентов аллогенного костного мозга наступает реактивация цитомегаловирусной инфекции, если не проводится ее профилактика, особенно у больных пожилого возраста, при лечении циклоспорином, при развитии болезни «трансплантат против хозяина».



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти