MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Неотложные состояния в гематологии. Дифференцировочный синдром

С середины 1980-х годов в лечении острого промиелоцитарного лейкоза, особенного вида миелобластного лейкоза, характеризующегося тяжелой коагулопатией и наличием специфической хромосомной транслокации t(15;17), применяется дериват витамина А - полностью трансретиноевая кислота (ATRA).

Благодаря этому препарату результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза стали самыми лучшими во всей группе острых миелобластных лейкозов. Однако применение этого препарата сопряжено с тяжелым угрожающим жизни осложнением - ATRA-синдромом, смертность при котором достигает 2% даже при адекватном и активном лечении. В настоящее время термин «ATRA-синдром» входит в более точный и широкий термин - «дифференцировочный синдром», который объединяет комплекс клинических симптомов, связанных с применением так называемых дифференцировочных препаратов - упомянутой полностью транс-ретиноевой кислоты и триоксида мышьяка.


Дифференцировочный синдром развивается в 2-27% случаев при лечении ATRA и в 3-31% при лечении триоксидом мышьяка.

Осложнение развивается только в период индукции ремиссии лейкоза - через 1-46 дней от начала терапии дифференцировочного синдрома (в среднем через 10-12 дней), когда имеется большое количество опухолевых клеток, и никогда не развивается в период консолидации и поддерживающей терапии, когда опухолевая клеточная масса минимальна или не определяется. Тем не менее имеется вероятность развития дифференцировочного синдрома и в период постцитостатической нейтропении. В клинических исследованиях выявлено, что частота развития дифференцировочного синдрома значительно ниже (около 1%) при совместном применении дифференцировочного синдрома и цитотоксический химиотерапии. Также доказана прямая пропорциональная зависимость частоты развития дифференцировочного синдрома и уровня лейкоцитоза.


На основании этих данных в настоящее время крайне не рекомендуется проведение монотерапии дифференцировочного синдрома у пациентов с гиперлейкоцитозом.

Спектр биологической активности дифференцировочного синдрома очень широк. Они способны стимулировать дифференцировку опухолевых промиелоцитов до более зрелых форм. Точкой приложения дифференцировочных препаратов является белковый продукт химерного гена PML-RAR альфа, образующегося в результате хромосомной транслокации t(15;17) и являющийся блокатором дифференцировки миелобластов. Деградация белка PML-RAR альфа под воздействием дифференцировочных препаратов приводит к снятию блока дифференцировки опухолевых промиелоцитов.

Механизм развития дифференцировочного синдрома связан со способностью дифференцировочных препаратов резко повышать проницаемость стенки капилляров, увеличивать способность опухолевых клеток к экс-травазации, а также стимулировать синтез активных цитокинов: ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNFα. Инфильтрация тканей опухолевыми клетками и «цитокиновая буря» приводят к развитию отека и органной дисфункции. Наиболее страдающим органом при дифференцировочном синдроме являются легкие: респираторный дистресс-синдром является основой клинической картины дифференцировочного синдрома. Реже поражаются почки с развитием острой почечной недостаточности.

Клиническое течение и диагностика
Клинические проявления дифференцировочного синдрома нарастают достаточно быстро. Наиболее часто развивается одышка (59-95%), озноб (53-74%), гипотония (12-39%), задержка жидкости, периферические отеки (53-81%). Реже наблюдаются мышечные боли, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), острая почечная недостаточность (9-46%), гипербилирубинемия. При рентгенологическом исследовании легких в 41-80% случаев выявляется диффузная двусторонняя инфильтрация легочной ткани и плевральный выпот (27-58%), а также расширение границ сердца за счет перикардиального выпота (11-23%).

Клинические признаки дифференцировочного синдрома достаточно неспецифичны, поэтому необходимо тщательно исключить все другие причины клинических симптомов. Диагноз дифференцировочного синдрома можно считать высоковероятным, когда у пациента, получающего терапию дифференцировочных препаратов, наблюдается не менее двух из перечисленных выше симптомов. Рентгенологические признаки дифференцировочного синдрома весьма специфичны, и применения инвазивных методов диагностики, таких как бронхоскопия, бронхоальвеолярный лаваж или биопсия легкого, обычно не требуется. Однако, когда не происходит регресса дыхательной недостаточности и инфильтрации легочной ткани на фоне адекватной терапии или когда возникает необходимость проведения искусственной вентиляции легких, для исключения инфекционного генеза поражения легких показано эндоскопическое исследование. Диагностическая биопсия легочной ткани сопряжена обычно с высоким риском кровотечения, так как практически все пациенты острого промиелоцитарного лейкоза имеют тяжелую коагулопатию. Однако когда все таки биопсия выполняется, то при гистологическом исследовании выявляются интерстициальная инфильтрация зрелыми гранулоци-тами и внутриальвеолярные кровоизлияния.

Прогноз
Время появления дифференцировочного синдрома от начала терапии дифференцировочнфх препаратов позволяет выделить две равные группы с различным клиническим течением. Ранний дифференцировочный синдром развивается в период первой недели от начала терапии дифференцировочных препаратов примерно у половины пациентов. Он характеризуется более тяжелым течением, и смертность достигает 16%. Обычно наблюдаются массивная инфильтрация ткани легких, задержка жидкости, и значительно чаще возникает необходимость проведения искусственной вентиляции легких или гемодиализа. Кроме того, объем необходимой гемокомпонентной терапии при раннем дифференцировочного синдрома значительно больше. Поздний дифференцировочныйсиндром развивается на третьей неделе или позже. Клиническое течение не такое агрессивное и исход благоприятный. При этом обычно у пациентов наблюдаются гипотензия, лихорадка без видимой причины и перикардиальный выпот.

Исследовалось большое количество клинических и лабораторных факторов, которые могли бы предсказывать развития дифференцировочного синдрома. Однако четких и достоверных предикторов выявить не удалось. Наиболее высока вероятность развития дифференцировочного синдрома при сочетании следующих признаков: лейкоцитоз более 10х109/л, лактатдегидрогеназа выше верхней границы нормы и бластоз в периферической крови более 70%. Получены данные, что экспрессия молекул адгезии CD13 и CD11b наблюдается при наиболее тяжело протекающем дифференцировочном синдроме и сопряжена с высокой смертностью. Наиболее высокая смертность наблюдается также у пациентов с пониженным соматическим статусом и гипоальбуминемией.

Лечение
Совместное назначение химиотерапии и дифференцировочных препаратов, а также применение высоких доз дексаметазона при первых признаках развития дифференцировочного синдрома позволяет снизить смертность, связанную с дифференцировочным синдромом, с 30 до 2-5%.

Рекомендуется начинать внутривенное введение дексаметазона в дозе 12 мг дважды в день при первом подозрении на дифференцировочный синдром. Обычно у большинства пациентов наблюдается быстрый регресс признаков и симптомов дифференцировочного синдрома. Однако часто случается рецидив процесса после отмены глюкокортикоидов, поэтому после полного исчезновения всех признаков дифференцировочного синдрома возможно продолжение введения глюкокортикоидов в меньшей дозе. При очевидных признаках отека легких или задержки жидкости показано применение петлевых диуретиков.

Вопрос, нужно ли отменять дифференцировочные препараты, если развился дифференцировочного синдрома, остается не определенным. В большинстве случаев возможно продолжение терапии дифференцировочными препаратами после купирования признаков дифференцировочного синдрома на фоне постоянного введения дексаметазона. Но лечение дифференцировочных препаратов необходимо временно прервать, если дифференцировочный синдром прогрессирует, несмотря на адекватную терапию дексаметазоном, или когда развивается серьезная клиническая картина, например тяжелая дыхательная недостаточность и необходимость начала искусственной вентиляции легких (в среднем необходимость искусственной вентиляции легких возникает в 26% случаев) или гемодиализа (примерно в 12% случаев). Как только опасные проявления дифференцировочного синдрома будут купированы, лечение дифференцировочными препаратами должно быть продолжено по необходимой программе.

В то время как применение глюкокортикоидов при первых признаках развития дифференцировочного синдрома является стандартной терапевтической тактикой, необходимость их профилактического назначения не является в настоящее время доказанной, хотя проводятся исследования по профилактическому назначению глюкокортикоидов (дексаметазона или преднизолона) у пациентов с уровнем лейкоцитоза более 5х109/л. Отмечается значительное снижение частоты развития дифференцировочного синдрома, однако смертность остается на прежнем уровне.

Оцените статью: (9 голосов)
3.89 5 9

Статьи из раздела Гематология на эту тему:
В-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи
Венозная тромбоэмболия
Волосатоклеточный лейкоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гиперкальциемия


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти