MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Гипотезы старения как основания для выработки научно - практических подходов к активному вмешательству в ход старения

фото Гипотезы старения как основания для выработки научно - практических подходов к активному вмешательству в ход старения
Геронтология знает, как отмечалось, несколько сотен более или менее проработанных экспериментально гипотез, содержащих попытки вскрыть первопричину, лидирующие проявления и механизмы старения. Общим правилом является то, что предлагаемые гипотезы, возникая каждая в свое время, отвечали ведущим направлениям биологической, а нередко и философской мысли в соответствующие периоды развития культуры и биомедицинской науки (натурфилософскому, гуморальному или органолокалистическому, клеточному или регуляторно-интегративному, молекулярному). Подавляющее большинство гипотез, о которых идет речь, представляет чисто исторический интерес.

В некоторых из них, относящихся к более позднему времени, зафиксированы важные сведения, знакомство с которыми ведет к пониманию природы факторов, влияющих на скорость старения и продолжительность жизни: роль свободных радикалов в нарушении клеточных функций, эффективность молекулярной репарации ДНК, возрастные изменения биомембран, ограничение числа делений и снижение общего пролиферативного потенциала клеточных популяций, накопление балластных веществ в цитоплазме клеток, дисбактериоз толстого кишечника, падение эффективности энергообеспечения жизненных процессов с возрастом, закономерная временная динамика гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, изменения со стороны иммунитета, вегетативной нервной системы.




Ряд гипотез та-кого рода в силу высокой научно-практической значимости данных, приведших к их появлению, будут обсуждены специально. В зависимости от своей сути гипотезы, выдвигавшиеся в последние десятилетия главным образом в связи с достижениями клеточной и молекулярной биологии, а также утверждением в изучении биологических явлений системного подхода, могут быть отнесены к категории программных (детерминационных) или вероятностных (стохастических). В первом случае, согласно мнению авторов, процесс старения осуществляется в соответствии со специальной программой, в частности генетической, тогда как во втором - речь идет о случайных в их пространственно-временном воплощении событиях, приводящих к неустраняемым и накапливающимся с возрастом поломкам биологических структур.




Последнее дает снижение функционального потенциала и жизнеспособности вплоть до состояния, не совместимого с жизнью. Наличие генетической составляющей в возрастных изменениях еще не означает, что последние организуются в соответствии со специальной программой старения. Так, в одной из современных классификаций среди «генотропных» гипотез старения выделяются как детерминационные (аллельное исключение, смена действующих изоферментов, аутоиммунные реакции как следствие демаскирования антигенов, нейро-эндокринные часы или пейсмейкеры), так и стохастические (ошибки синтеза ДНК и белка под действием эндомутагенов, аутоиммунные реакции рекомбинационной природы, амплификации и делеции - словом, повреждения генетического материала или отклонения в процессе реализации наследственной информации). Анализ содержания, аргументы «за» и «против» частных гипотез старения изложены в ряде монографий и обзоров.

Представления об онтогенезе как достаточно консервативном процессе развертывания во времени видоспецифичной генетической программы развития и жизнедеятельности, а также о неразрывной связи организма и среды его обитания с непременными и далеко не всегда благоприятными влияниями последней на жизнеспособность особи, привели к оформлению в современной геронтологии в качестве ведущих генетического и экологического направлений. Объединяющая роль принадлежит имеющим самостоятельное значение взглядам на старение как следствие неизбежного и некомпенсируемого в полной мере износа (самоизноса) живых структур.

При этом справедливо исходят из того, что скорость возрастного процесса зависит, с одной стороны, от индивидуальных особенностей стартовой генетической программы, эффективности механизмов антибиостарения и физиологической регенерации на популяционно-клеточном, тканевом и органном уровнях, определенной направленности обмена веществ, приводящей к появлению в клетках химически агрессивных соединений или балластных веществ, а с другой - от силы и характера давления среды, в частности деструктивно-дезорганизационных влияний условий и образа жизни, вызывающих недостаточность, перенапряжение и поломку биологических механизмов.

Самостоятельное место среди обобщающих подходов в оценках природы старения отведено рядом авторов болезням, ассоциированным с продвинутым возрастом, выделением патологических состояний дезадаптационного порядка. Таким образом, наблюдается тенденция концентрации ранее самостоятельных гипотез в крупные блоки. Показательно, что последние соответствуют главным областям, интересам современной биомедицинской науки (наследственность, индивидуальное развитие, метаболизм, регуляция и интеграция проявлений жизнедеятельности, гомеостати-ческие механизмы, отношения с окружающей средой).Интегральный подход в восприятии биологических основ старения стимулируется комплексом лечебно-профилактических мер, складывающимся в последнее время в практической возрастной биомедицине. Уже на уровне принципов лечебно-профилактических усилий, решающих задачу замедления старения, продления жизни и повышения ее качества, подчеркивается необходимость этапности (качественное своеобразие и преемственность отдельных отрезков онтогенеза), комплексности (включенность в возрастной процесс элементов всех уровней структурно-функциональной организации) и многоплановости (неоднозначность природы изменений от уровня к уровню) воздействий.

Мишенями должны быть одновременно различные проявления возрастного процесса, относящиеся к разным сторонам жизнедеятельности особи. Так, для достижения желаемого результата предполагается необходимым на долгосрочной основе создавать условия для реализации естественных факторов долголетия, проводить «очистку» организма от балластных веществ на разных структурных уровнях, бороться со свободными радикалами, поддерживать эффективность приспособительных реакций, используя биостимуляторы и биоактиваторы, коррегировать окислительно-восстановительный потенциал, сохранять должный уровень регенераторных процессов, способствовать нормализации биоритмов, в том числе гормональных, а также оптимизации функций интегративно-регуляторных систем и психо-эмоциональных реакций, нейтрализации факторов риска.

Обращает внимание, что в своей совокупности перечисленные воздействия охватывают все принципиальные стороны существования организма: метаболические и структурно-функциональные параметры, отражающие видовые и индивидуальные особенности генетической конституции и нормы реакции, гомеостатические механизмы, индивидуальное развитие как многоэтапный процесс, поведение, взаимоотношения со средой обитания, образ жизни. Это обстоятельство определяет важнейшее требование, которому должна удовлетворять теория старения: она должна быть интегральной и вытекать из общих принципов пространственно-временной организации живых существ. Вместе с тем, исходя из практических интересов, в ней хотелось бы видеть центральный (системообразующий) элемент, роль которого сводится к объединению многочисленных и разноплановых частных проявлений возрастного процесса с исходом в главные функциональные признаки старости - высокий уровень неспецифической уязвимости, старческую недужность и нозологию, сниженную жизнеспособность, высокую вероятность смерти.

Теоретические построения такого рода, опирающиеся на данные экспериментальной геронтологии и гериатрии, известны. В частности, В.М. Дильман исходит из того, что механизм старения в обязательном порядке включает четыре взаимосвязанных и взаимодействующих компонента - генетический, онтогенетический, метаболический и экологический. Показательно, что в предлагаемый перечень включены биологические факторы, вне которых невозможно ни возникновение и существование особи, ни преемственность в ряду поколений видоспецифических черт структурно-функциональной организации, в том числе скорости возрастных изменений и порядка максимальной достижимой продолжительности жизни.

В отсутствие специальных «генов старения», с учетом данных о фенотипических изменениях при прогероидных синдромах, генотипическая обусловленность которых несомненна, но ни один из которых не воспроизводит старческий фенотип в полном объеме, имея в виду сведения о близких значениях скорости возрастных изменений и продолжительности жизни у однояйцевых близнецов, а также о зависимости порядка максимальной достигаемой длительности жизни от вида организмов и о наличии межпопуляционных различий в возрастной компоненте смертности для организмов одного вида, можно с достаточной уверенностью предполагать, что генетический фактор, не являясь исключительным и самодостаточным, через определенные гены, их комбинации и/или системные характеристики генотипа играет свою роль в определении общей картины и скорости старения.

Как уже отмечалось, старение характеризуется неспецифическим повышением восприимчивости организма к действию стрессорных агентов, что является следствием начинающегося с известного возраста снижения эффективности гомеостатических механизмов. Наличие в структуре онтогенеза соответствующего периода предопределено. В результате нарушение гомеостаза, прежде всего в системах геномного, энергетического, репродуктивного и адаптационного гомеостатов, является типичным признаком нормального (физиологического) старения, причем настолько, что последнее характеризуют иногда как сумму болезней гомеостаза.

Неизбежность описанного хода событий в индивидуальном развитии вытекает из того, что эволюционно проработанная биологически целесообразная по своему содержанию генетическая программа охватывает лишь период продуктивного морфо- и функциогенеза. Тем не менее информация, заключенная в этой программе, продолжает действовать и после завершения созидательного и активного репродуктивного периодов, обеспечивая в течение некоторого времени физическое существование особи. В данной фазе онтогенеза в связи с отсутствием позитивной программы продуктивный потенциал неуклонно снижается. В связи с «отказами» структур биологическая эффективность процессов жизнедеятельности падает. Утрачивается способность к восстановлению теряемого и устранению возникающих ошибок. Итог описанного на уровне организма - нарастающее нарушение гомеостаза в пострепродуктивной фазе жизненного цикла. Таким образом, включенность в процесс старения онтогенетического фактора отражает эволюционно сложившуюся структуру процесса индивидуального развития многоклеточных животных.

Развитие признаков старческого фенотипа закономерно определяется и тем, что процессы жизнедеятельности, благодаря неизбежным ошибкам в ходе биохимических реакций, образованию химически активных соединений или не удаляемых продуктов обмена, сопровождаются повреждением и снижением эффективности биологических структур на разных уровнях организации, которые лишь частично устраняются или компенсируются, что приводит к ущербности функций. Описанное отражает участие в возрастном процессе метаболического фактора. Возникающие в ходе метаболизма повреждения носят стохастический характер, что объясняет большую вариабильность возрастных проявлений от структуры к структуре, от особи к особи и во времени. То, что число ошибок метаболизма с возрастом накапливается, позволяет рассматривать соответствующий фактор старения также как аккумуляционный.

К числу факторов, определяющих принципиальные стороны процесса старения, относятся экологические. На первый взгляд, это должно вызывать вопросы, так как выше старение как особый биологический феномен выводилось из самого существа живых систем и рассматривалось как их имманентное свойство. Даже если допустить возможность существования особи в идеальных (атравматичных во всех отношениях) условиях окружающей среды, старение тем не менее случится, хотя бы в силу наличия генетического, метаболического и онтогенетического факторов.

Тем не менее в реальной жизни, когда организм со средой обитания образуют органичное единство, агенты экологического порядка оказывают на него самостоятельное позитивное или негативное влияние, в том числе воздействуя на скорость возрастных изменений. Последнее нашло отражение в геронтологических терминах «лучевое старение», «канцерогенное старение», «стрессорное старение». На скорость старения влияют калорийность диеты и световой режим. Действуя на организм извне, геронтогенные агенты экологической природы образуют группу соответствующих факторов риска.

Анализ точек приложения лучевых, канцерогенных, стрессогенных воздействий на скорость старения, определяется с одной стороны, калорийностью пищевого рациона и освещенностью, с другой - обосновывает предположение о том, что агенты первой группы действуют преимущественно через аккумуляционные (вызывая некомпенсируемые и накапливающиеся повреждения), а второй - через онтогенетические (изменяя длительность периода роста, время наступления половой зрелости и выхода из репродуктивной фазы жизненного цикла) механизмы, реализация которых, однако, в обоих случаях зависит от генетической конституции особи.

Таким образом, подтверждается тезис о взаимодействии в определении параметров возрастного процесса генетического, онтогенетического, метаболического и экологического составляющих старения. Отмечаемое в полной мере соответствует точке зрения, что старение - это сложный феномен целостного организма, представляющего собой ограниченно открытую, саморегулирующуюся и самоуправляемую систему, поддерживающую до известного предела свою целостность во времени за счет процессов самообновления и находящуюся в равновесии с условиями среды жизни.

Сочетанным участием в возрастной динамике организма генетического, онтогенетического, метаболического и экологического факторов можно объяснить генез практически любого признака старческого фенотипа. Центральное же звено или механизм, интегрирующий действие названных факторов в единый феномен старения, характеризуется в геронтологической литературе по-разному.

Ведущую роль в этом отношении В.М. Дильман отводит закономерно меняющемуся с возрастом порогу чувствительности некоторых гипоталамических, а может быть, и в целом мозговых центров к регулирующим гомеостатическим сигналам. Повышенное внимание к гипоталамусу определяется его ведущей ролью в осуществлении всего комплекса нейроэндокринных регуляций, спроецированных на поддержание гомеостаза, связью с временными параметрами репродуктивной функции.

Возрастная динамика порога чувствительности гипоталамических нейронов может быть следствием преобразований различной природы и на разных уровнях: возрастного снижения концентрации катехоламинов, серотонина и других нейромедиаторов-регуляторов эндокринных функций, падением числа рецепторов к гормонам и нейромедиаторам, сокращением продукции гормонов эпифиза и др. Развивающимся при этом гипоталамическим изменениям отводится роль ключевого элемента, трансформирующего разноплановые возрастные проявления в наиболее общие показатели старения - нарушение гомеостаза, повышение чувствительности к стрессогенным факторам, развитие состояния неспецифической уязвимости, возрастная патология, рост вероятности смерти.

Выделяя в качестве определяющего признака возрастного процесса снижение потенциала клеточного роста, роль центрального элемента, по крайней мере, в старении современных млекопитающих, отводят «системе клеточной регуляции пролиферации». Как уже говорилось, эта система представлена популяциями Т-лимфоцитов - активаторами и ингибиторами клеточного размножения. Взаимоуравновешивающее их действие в период активного роста особи ограничивает численность соматических клеток различных морфофункциональных типов пределами, характерными для данного вида организмов. Атрофия тимуса и всей лимфоидной системы с возрастом приводит к общему снижению количества клеток - регуляторов обновления соматических клеток с увеличением среди сохраняющихся доли ингибиторов.

Итог - прогрессирующее постарение популяций соматических клеток, сниженная способность к самообновлению, падение численности клеточных элементов, рост их зашлакованности, дефицит функций. Важным представляется замечание авторов, что старение является следствием того, что клетки-регуляторы ограничения роста продолжают действовать после завершения генетически детерминируемой стадии роста. В развитии событий по описанному сценарию нельзя исключить участие, наряду с вилочковой железой, гипоталамо-гипофизарной системы.

Связь ведущего элемента старения и принципа регуляции продолжительности жизни клеток утверждает «теломерная гипотеза». Согласно взглядам сторонников и создателей феноменологической теории онтогенеза, лидирующая роль в старении принадлежит снижению с возрастом энергопродуцирующего потенциала митохондрий, следствием чего является воз-растзависимое затухание клеточной биоэнергетики. При этом постулируется, что биологический механизм энергоснабжения клеток и тканей (окислительное фосфорилирование) содержит условие собственного торможения в себе самом. Так, вероятность повреждения митохондриальной ДНК в сравнении с ядерной выше, поскольку она лишена «гистонового щита», расположена вблизи наиболее мощного внутриклеточного источника кислородных радикалов - дыхательной цепи внутренней мембраны органеллы. Кроме того, известно, что митохондрии имеют в сравнении с ядром менее эффективную систему репарации ДНК, скорость образования супероксидных радикалов с возрастом растет, а активность супероксиддисмутазы, некоторых каталаз и пероксидаз в митохондриях снижается.

Дополняющим фактором невосполнимых митохондриальных нарушений являются тепловые флюктуации. Стечение отмеченных обстоятельств приводит не только к возрастному снижению энергообразующей функции митохондрий, но и к ослаблению процесса их воспроизводства. Развивая данное направление, цитируемые авторы связывают с изменениями митохондриального аппарата порядок значений скорости старения, а также приобретение стареющим организмом столь присущих ему общих свойств, как снижение устойчивости к внешним воздействиям и эффективности физиологических реакций, повышенную вероятность развития онкологических заболеваний.

Необходимость поиска объединяющего элемента возрастного процесса отпадает, если жизненный цикл организма рассматривать в свете теории надежности, описывающей временную динамику технических устройств. Дискуссия о правомерности уподобления живого существа машине имеет долгую историю и привела биологов к убеждению в неприемлемости самой постановки вопроса в такой плоскости. Тем не менее опыт эксплуатации современных сложных технических конструкций, прежде всего радиоэлектронных, указывает на совпадение принципиальных черт изменения во времени показателей надежности технических и биологических систем - ключевой роли длительности существования в активном состоянии или «возраста» в определении частоты поломок или отказов (для живых существ - функциональных нарушений, болезней, смерти).

Действительно, так же как у технического устройства, в жизненном цикле особи выявляются: период «приработки» или «выжигания дефектных элементов» с повышенной частотой отказов и низкой надежностью (у человека - высокая детская заболеваемость и смертность в первые 5 лет жизни в связи с незавершенностью формирования гомеостатов, наличием дефектов развития), период существования с низкой и относительно постоянной интенсивностью отказов (у человека - минимальные значения смертности в интервале 10-15 лет жизни), период старения с неуклонным ростом интенсивности отказов по мере прибавления лет (у человека - диапазон возрастов 30-80 лет и более). Между тем по ряду принципиальных моментов организация современных высокотехнологичных технических устройств и живых организмов различается.

Полезным для решения научно-практических задач геронтологии и гериатрии является привлечение из теории надежности в возрастную биомедицину таких понятий, как статическая и динамическая устойчивость системы, понимаемая как способность последней самостоятельно восстанавливать некое состояние, нарушенное действием внешнего или внутреннего фактора (гомеостаз), а также точность и быстродействие выполнения элементами системы операций, статические и динамические нагрузочные характеристики на указанные элементы, описывающие связь между величиной нагрузки и ответа. Перечисленные понятия и параметры в технике наполнены физико-математическим содержанием, оформленным в виде моделей, акцентирующих внимание на предпосылках и условиях эффективного долгодействия технического устройства. Учитывая системный принцип организации жизнедеятельности, такие модели могут быть использованы в интересах возрастной биомедицины.

Теория надежности объясняет многое из феноменологии старения. Прежде всего это стохастический характер «поломок» по уровням структурной организации, от особи к особи, а также по времени. Вследствие «поломок», число которых растет с возрастом, и соответственно их природе в организме происходят функциональные отказы. Особенно неблагоприятны по своим последствиям типичные для возрастной динамики живого существа зависимые отказы, т. е. возникающие в той или иной функциональной системе в ответ на предшествующий отказ в другой системе. Итогом являются «каскады отказов» и прогрессирующая «концентрация износа» вплоть до состояния, не совместимого с жизнью, что мы наблюдаем в стареющем организме.

В соответствии с теорией, надежность системы определяется также уровнем резервирования функций, нередко поднимаемых путем дублирования элементов. То же самое характеризует живой организм. До определенного момента неблагоприятные функциональные следствия возрастного процесса, воспринимаемого в целом как «износ», компенсируются множественностью однотипных структурно-функциональных единиц органов, клеток одного цитофенотипа, копий гена, кодирующего жизненно важный белок. Материалы экспериментальной и клиниче-ской геронтологии свидетельствуют о высоком стабилизационном и восстановительно-приспособительном потенциале живых систем, в частности в группе млекопитающих животных и человека.

Теория надежности, квалифицируя исходно старение как износ структур с функциональными отказами, связывает межвидовые различия в порядке максимальной достигаемой длительности жизни с видоспецифичностью типов структурно-функциональной организации (конструкция системы), каждый из которых характеризуется своими устойчивостью, коэффициентами резервирования функций и жизнеспособности в целом, эффективностью механизмов антибиостарения.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти