MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Генетика старения

Наличие в процессе старения и феноменологии старости генетической составляющей общепризнано, чему есть ряд оснований. Большинство из них связаны с исследованиями биологических аспектов продолжительности жизни.

Во-первых, максимальная достигаемая продолжительность жизни ведет себя как видовой признак. При этом она в целом положительно коррелирует с такими важными эволюционно закрепленными и биологически целесообразными характеристиками вида, как длительность эмбрионального периода, возраст достижения половой зрелости (возраст первой репродукции), масса тела (или темпы роста и развития в раннем постнатальном онтогенезе?), индекс цефализации (отношение массы мозга к массе тела), показатели основного обмена.

Во-вторых, длительность жизни однояйцевых близнецов более близка (конкордантна), чем разнояйцевых.


Различия по этому параметру составляют в среднем 14,5 года для первых и 18,7 года для вторых. Сравнительные исследования на парах близнецов показывают, что наследуемость продолжительности жизни у людей не превосходит 50%. При этом, очевидно, что однояйцевые близнецы «разделяют» (наследуют) как гены (аллели) предрасположенности (кандидатные гены) к факторам риска (ожирение) или патологическим состояниям (эссенциальная гипертензия; к сведению, известно более сотни генов, продукты которых участвуют в развитии этого состояния), служащим прямыми или косвенными предпосылками сниженной длительности жизни, так и гены, присутствие которых в генотипах в виде соответствующих мутантных аллелей дает увеличение длительности жизни.

Такие мутации обнаружены у дрожжей, круглого червя C. elegans, плодовой мухи, млекопитающих.


Важно, однако, представлять, что вплоть до последнего времени полный набор кандидатных генов не установлен ни для одного патологического состояния или болезни с наследственной предрасположенностью, в том числе и ассоциируемых с продвинутым возрастом (болезнь Альцгеймера). Ясно, что при описанной ситуации результаты, полученные близнецовым методом, не могут быть использованы как доказательство прямой генетической предопределенности продолжительности жизни.
В-третьих, инбридинг (близкородственные скрещивания на протяжении ряда поколений) дает линии животных, существенно различающиеся по длительности жизни.

Так, у мышей известны линии с максимальной зарегистрированной продолжительностью жизни от 120 до 700 суток. Известно, что близкородственные скрещивания (у людей браки) ведут к гомо-зиготизации потомства. В контексте данного обстоятельства интересны данные о том, что долгожительство у животных, включая, возможно, человека, действительно зависит от такой характеристики генома, как степень гомоили гетерозиготности.

Причем сокращение длительности жизни связывают с повышенным уровнем гетерозиготности. Интересно, что указанная корреляция объясняется тем, что гетерозиготи-зация ускоряет темп индивидуального развития в раннем постнатальном онтогенезе, вследствие чего раньше достигается состояние половой зрелости. Приведенное полезно сопоставить со сведениями о том, что практически у всех видов животных к увеличению продолжительности жизни ведет ограничение калорийности питания - условие, сдерживающее рост и развитие в предпубертатном периоде и увеличение сроков достижения половой зрелости. Можно допустить, что генетический феномен в виде гомо/гетерозиготизации выполняет относительно признака продолжительности жизни регулирующую роль не прямо, а внося коррективы в скорость индивидуального развития и меняя тем самым продолжительность периода биологического созревания организма.

Еще один пример: у женщин, ушедших из жизни относительно рано, первые роды случались в более раннем возрасте, чем у женщин, переживших возраст 80 лет. Есть наблюдения, что женщины, родившие первого ребенка в возрасте более 40 лет, имеют больше шансов прожить до 100 лет (не будем, однако, упускать из виду, что беременности в возрасте от 35 лет и более чаще разрешаются рождением ребенка с синдромом Дауна).

В-четвертых, и это находится в противоречии с изложенным в предыдущем абзаце, в лабораторных условиях в результате скрещивания представителей разных короткоживущих линий плодовых мух, а также мышей получали потомство с большей длительностью жизни в сравнении с родителями, т. е. воспроизводился классический генетический феномен гетерозиса (гибридной мощности). Отмеченное противоречие свидетельствует, что в некоторых своих областях генетика продолжительности жизни и старения требует серьезных уточняющих исследований.

В-пятых, в опытах на дрозофилах среди гибридов первого поколения от скрещиваний мух дикого фенотипа и мутантов с различиями по длительности жизни наблюдали единообразие по названному признаку, а среди гибридов второго поколения расщепление в отношении 3 (дикий тип): 1 (мутантный тип). Эти данные, указывающие на менделеевский тип наследования сверхсложного признака, требуют проверки и дополнительных исследований с использованием как плодовых мух, так и представителей других видов.

В-шестых, у представителей разных видов животных (дрозофила, мышь, человек) известны мутации, приводящие к сокращению продолжительности жизни. Среди людей описаны генные (синдромы Хатчинсона-Джилфорда, Вернера) и хромосомные (синдром Дауна) мутации, для которых указанный фенотипический эффект сочетается с признаками прогерии (раннее старение).

Мутации, сопровождающиеся увеличением продолжительности жизни, также установлены. Названный фенотипический результат в числе первых находок обнаружен, в частности, у катарактных линий крыс. При этом частота отдельных причин смерти у мутантов в сравнении с генетически нормальными крысами не изменена. Ряд авторов, правда, объясняет описанный пример меньшей подверженностью слепых животных действию внешних раздражителей. Мутации, дающие прирост средней длительности жизни до 50-70% и максимальной достигаемой в 2 раза и даже более, описаны, как отмечалось выше, у круглого червя Caenorhabdi-tis elegans. Мутации с названным эффектом происходят в достаточном числе генов животного, в частности: age-1, daf-2, daf-23, spe-26, clk-1 и др. Фенотипические проявления ряда таких мутаций установлены.

Так, экспрессия гена daf-2, генов ins-2 и ins-18 имеет отношение к передаче в организме инсулинового сигнала, а также способствует устойчивости к стрессу. Первая из обнаруженных мутаций, проявляющихся в феноменальном увеличении продолжительности жизни Cuenorhabditis elegans, касалась гена age-1. Поскольку другие мутации с аналогичным эффектом у этого животного еще не были известны, возникли разговоры об открытии гена долголетия. Эти разговоры отошли в историю, так как было установлено, что ген age-1 выполняет регулирующую роль относительно многих других из названных выше генов, мутации которых сказываются положительно на длительности жизни червей.

Мутация гена age-1, по-существу, выключает целый генетический трек (каскад).За последние 15 лет обнаружено более 80 мутаций, фенотипически проявляющихся в увеличении длительности жизни С. elegans. Недавно описана мутация, дающая десятикратный рост продолжительности жизни червя. Мутировавший ген обеспечивает экспрессию важного компонента сигнального пути, в котором принимают участие инсулин и инсулиноподобный ростовой фактор (1GF-1). Кроме возросшей длительности жизни, мутанты характеризуются большей устойчивостью к окислительному стрессу. Отмечено также, что они отличаются пониженными темпами развития. Зависимость параметров процесса старения от состояния инсулин-сигнального пути показана для широкого круга видов - от нематоды до млекопитающих. Ген, о котором идет речь, имеется у человека, причем есть сведения, что у долгожителей нередко обнаруживаются дефекты по названному гену.

Гены, оказывающие влияние на длительность жизни (как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения), возможно, через изменение скорости старения, описаны в геномах плодовых мух и мышей. Гомологичные им гены обнаружены у человека. По своему функционально-генетическому профилю они участвуют в реализации функций инсулина или инсулиноподобного фактора роста, экспрессии ферментов супероксиддисмутазы и каталазы (антиоксидантная функция), продукции в клетках активных форм кислорода. Таким образом, и в данной ситуации следует говорить о разнообразии биоинформационных характеристик генов-участников генетической составляющей продолжительности жизни.

На самом деле принципиально важно, в практическом плане в том числе, идентифицировать функции продуктов, образование которых контролируют соответствующие гены. Приведем следующий пример. Считается, что для долгожительства человека из известных сейчас важен ген апо-липопротеина Е или апоЕ. В геномах лиц, достигших 100-летнего возраста, достоверно выше представительство аллеля апоЕ Е2 в сравнении с аллелем апоЕ Е4. Наличие последнего аллеля в генотипе предрасполагает организм (но не является фатальным) к гиперхолестеринемии, развитию коронарной болезни сердца, болезни Альцгеймера. Вместе с тем известны столетние люди с генотипами апоЕ Е4/Е4, ментально полностью сохранные, а у лиц, достигших 90 лет и имеющих аллель апоЕ Е4, риск заболеть болезнью Альцгеймера с возрастом не нарастает. Все это позволяет некоторым авторам предполагать, что апоЕ при разной комбинации аллелей скорее является геном большей или меньшей «хилости» (англ. frailty - неспецифической уязвимости), что и сказывается на продолжительности жизни соответствующих индивидуумов.

В-седьмых, в литературе приводятся данные в пользу высокой наследуемости продолжительности жизни. Так, по материалам Р. Пирла и его школы, относящимся к 20-30-м годам минувшего столетия, 86% лиц, доживших до 90 и более лет, имели одного или обоих долголетних (80 лет и более) родителей. В дальнейшем была установлена закономерность: удельный вес наследственности в определении темпа возрастных изменений и продолжительности жизни является величиной переменной и нарастает к старости, достигая максимальных значений после 60 лет. Действительно, коэффициент наследуемости длительности жизни людей увеличивается от 0,06 для возрастной группы 6-28 лет до 0,34 для возрастной группы старше 60 лет.

Это обстоятельство может отражать особенности генофонда родительской популяции или специфику системных характеристик геномов матери и отца, соответствующие пониженному уровню неспецифической уязвимости, что, собственно, и проявляется затем в скорости возрастных изменений и динамике здоровья потомства. Но и для лиц старше 60 лет значение коэффициента корреляции между длительностью жизни родителей и потомков далеко от величин, характерных для сложных признаков с высокой наследуемостью. К примеру, коэффициент наследуемости роста составляет порядка 0,7. Подсчитано, что превышение родителями значений средней продолжительности жизни на 10 лет прибавляет к жизни детей, достигших 20-летнего возраста, 1 год.

Анализ материалов по генетике продолжительности жизни и старения, свидетельствуя о наличии наследственной составляющей, заставляет одновременно предполагать достаточно сложный характер ее участия, не позволяя сводить его к простым генетическим явлениям.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти