MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Программные генетические гипотезы старения

В рамках представлений о запрограммированности старения предложен ряд гипотез. Согласно мнению Б.Ф. Ванюшина и Г.Д. Бердышева, индивидуальное развитие как процесс, отличающийся упорядоченностью по времени метаболических и структурно-функциональных преобразований, находится под контролем единой генетической регуляторной системы. На известной стадии постнатального развития, вследствие включения специальных «гаметогенных соматических мутаций», появляющихся в геномах в ходе эволюции видов, организующее действие системы нарушается. Это приводит к неконтролируемой дерепрессии генов с неблагоприятными морфофункциональными фенотипическими последствиями в виде возрастных изменений клеток, тканей и органов.

Обратим внимание на то, что выключение упомянутой генной регуляторной системы ставится в связь с особой по своему биологическому предназначению категорией регуляторных мутаций.


Мутации такого рода в геномах клеток не выявлены. Между тем именно они составляют ключевое звено гипотезы, поскольку в их отсутствие постулируемая генная регуляторная система есть ничто иное, как генетическая программа конструктивной фазы онтогенеза и, возможно, периода активного размножения, но не пострепродуктивной стадии.

Признавая право на существование взглядов, что старение организма является результатом кумулятивного эффекта старения строящих его клеток, W.R. Clark возлагает большие надежды на дальнейшее развитие проекта «геном человека», что приведет, по его мнению, к идентификации всех ключевых генов старения.В этом же направлении думают и другие исследователи. Так, один из руководителей названного проекта проф. Ф. Коллинз считает, что все гены, участвующие в процессе старения, будут каталогизированы к 2030 г.

Опираясь на данные о фенотипах при моногенных прогериях (синдромы Хатчинсона-Джилфорда, Вернера, Коккейна), W.R.


Clark полагает, что таких генов не должно быть слишком много и что в функционально-генетическом плане они, скорее всего, принадлежат к группе так называемых генов «домашнего хозяйства (housekeeping genes)». Действительно, в условиях ограниченного питания продолжительность жизни дрожжевых клеток возрастает, в частности, благодаря подавлению некоторых сигнальных путей, в том числе имеющих отношение к процессу трансляции, биогенезу рибосом, транспорту аминокислот, а у круглого червя C.elegans один из известных «генов долгожительства» - gos-1 - кодирует аминокислотную последовательность белка элонгации транскрипции.

Исследования природы факторов, обусловливающих рост продолжительности жизни представителей многих (по мнению некоторых авторов, практически всех) видов животных в условиях ограниченной диеты, привлекли внимание к путям регуляции белкового гомеостаза клеток. Оказалось, что заметная роль в этом плане принадлежит ферментам, катализирующим деацетилирование - ацетилирование белков, а также убиквитинлигазам (убиквитин - небольших размеров белок, экспрессируемый эукариотическими клетками и отсутствующий у прокариот; молекулы убиквитина «метят» белки, предназначаемые для деградации), задействованным в процессах «идентификации и выбраковки» полипептидов с ошибками в структуре. Причиной несостоятельности конкретного ферментного механизма может быть выключение соответствующего гена.

Так, у нематод увеличения сроков жизни при обедненной диете не происходит, если подавлена активность гена убиквитинлигазы - wwp-1. На этом же объекте в указанных условиях определенная роль в реализации фенотипического эффекта долгожительства принадлежит генам, контролирующим обмен глюкозы. Идентификация названных генов даст возможность «проанатомировать» процесс старения, разложив его на взаимосоответствующие генофенотипические составляющие с ранее недостижимой степенью разрешения и определенности. В результате возникнет понимание молекулярно-генетических (биоинформационных) и клеточных (функцио- и морфогенетических) предпосылок возрастной перестройки организма во всех ее сегментах, что, в свою очередь, откроет путь к активному контролю и осознаваемой коррекции соответствующих изменений. W.R. Clark утверждая генетическую, в ее первооснове, природу старения, говорит о «3-генном сценарии» феномена.

Функциональная адекватность группы эффекторных генов (effector genes), ответственных за развитие конкретных фенотипических параметров, в определенном режиме нарушается мутациями, что приводит к фенотипическим изменениям, в том числе и свойственным стареющему человеку. В задачу группы генов с функцией подавления возрастных изменений (senescence repressor genes) входит либо предотвращать, либо устранять «поломки» генов-эффекторов. Гены-регуляторы старения (senescence regulator genes), образующие 3-ю группу, контролируют активность генов-репрессоров процесса старения. При нарушении их функции оформление «старческого» фенотипа может начаться, в частности, раньше отведенного представителям конкретного биологического вида срока. Отвечающее соответствующему календарному возрасту (нормальное старение) или происходящее в молодые и детские годы (раннее старение) появление черт «старческого» фенотипа зависит от функционально-генетической состоятельности или дефектности генов-регуляторов и генов-репрессоров старения.

Среди представленных выше участников генетической составляющей старения понятны гены-эффекторы. Что же касается элементов с функциями генов-репрессоров и генов-регуляторов возрастных изменений и старения, то можно думать о широком круге генных систем - организации и контроля клеточного цикла, апоптоза, онкотрансформации, репарации ДНК, антиокси-дантных, равно как и о свойствах эффекторных генов (аллельное состояние, рецессивность и доминантность) или принципах реализации биоинформации, связанной с ними, в фенотип (взаимодействие генов, включая неаллельных, генотипическая среда, норма реакции). Трудно избежать впечатления, что то, о чем здесь в принципе можно вести речь, вполне соответствует генетическим механизмам антибиостарения. Относя предлагаемую гипотезу к семейству программных генетических, необходимо отдавать отчет в том, что в данном случае программа - это весь геном (генотип) с присущими ему видовыми и индивидуальными особенностями.

Оригинальный вариант гипотезы запрограммированности старения, связывающий его с наличием специальной подпрограммы в общей генетической программе онтогенеза, предлагает А.М. Оловников. Действующий механизм подпрограммы состоит в недорепликации по краям (на концах хромосом, в области теломер) линейной полинуклеотидной матрицы ДНК, что приводит к прогрессивному укорочению молекулы в каждом из последующих клеточных делений. Путем таких концевых делеций, носящих в силу определенных особенностей репликации неизбежный, как бы «запланированный» характер, контролируется оптимальное или предельное число клеточных циклов (делений) в клеточных линиях разной функциональной специализации, что, в свою очередь, обеспечивает пространственно-временную упорядоченность морфогенезов. Старение при этом рассматривается как следствие ограничения числа клеточных делений, по прекращении которых клетки соответствующего типа в отсутствие обновления претерпевают необратимые изменения (стареют) и, в конце концов, погибают.

Хотя «теломерная гипотеза» рассматривается в разделе программных механизмов старения, недорепликация ДНК, приводящая, согласно взглядам ее сторонников, к блоку клеточной пролиферации, старению и гибели клеток, в связи с отсутствием реального биоинформационного содержания вряд ли может рассматриваться в качестве бесспорного аналога генетической программы соответствующего этапа индивидуального развития (пострепродуктивного). Вместе с тем закономерное укорочение теломерной ДНК в каждом из последовательных клеточных делений вполне отвечает требованиям, предъявляемым биологическим часам (таймеру), сигнализирующим по достижении заданного состояния смену приоритетов, в частности переход от конструктивной к деструктивной фазе жизненного цикла особи.

Сохранение исходной длины теломер в некоторых типах делящихся клеток происходит благодаря активности теломеразы - сложного макромолекулярного комплекса с ферментативной активностью, обеспечивающего достраивание теломерных (концевых) участков ДНК хромосом. У человека соответствующая ферментативная активность присутствует в половых, эмбриональных, стволовых и опухолевых клетках, отсутствуя в соматических клетках. Есть данные о снижении устойчивости к стрессу и увеличении количества опухолей в отсутствии теломеразной активности.

Показано, что одновременно с укорочением теломерных участков экспрессируется ряд генов, подавляющих клеточное деление. Введение теломеразы в клетки человека в культуре продлевало срок их жизни. Своеобразному поведению теломерной ДНК в митотических циклах приписывают роль генетического механизма «лимита Хейфлика», в соответствии с которым дифференцирующимся клеткам многоклеточного организма, в частности фибробластам млекопитающих, отводится ограниченное число делений. Происходящий блок пролиферации, в который вовлекаются и иммунокомпетентные клетки, рассматривается в качестве определяющего элемента всего комплекса возрастных изменений, получившего название «репликативное (клеточное) старение».

Идея о связи видового порядка продолжительности жизни с различным количеством клеточных поколений, представляющим свою норму для организмов каждого вида, заложенную уже в зародышевых клетках, высказывалась еще в первой половине ХХ в. Имея свою историю, она была возрождена Л. Хейфлик в серии публикаций 60 - 70-х годов минувшего столетия. Внимание геронтологов привлекли, в частности, данные о том, что фибробласты эмбрионов человека делятся в культуре 40-60 раз, клетки субъектов в возрасте от рождения до 20 лет - 20-40 раз, а лиц старше 20 лет - 10-20 раз. Сообщалось также, что эмбриональные фибробласты мыши в культуре удваивают свою численность 14-28 раз, цыпленка - 15-35 раз, человека, напомним, - 40-60 раз, черепахи - 72-114 раз.

Приведенный ряд действительно характеризуется увеличивающимися от мыши к черепахе значениями максимальной зарегистрированной продолжительности жизни.Внимательный анализ закономерностей роста клеточных культур показал ошибочность заключения о полном прекращении со временем в них клеточного деления. Количество делящихся клеток действительно относительно снижается, составляя в конечном итоге примерно 10%, тогда как остальная клеточная масса представлена дифференцирующимися не пролиферирую-щими и в итоге гибнущими клетками. Вывод о генетически запрограммированном (в смысле, установленным особенностями процесса репликации ДНК) видоспецифичном лимите числа клеточных удвоений как определяющем факторе продолжительности жизни и старения, таким образом, подвергается сомнению.

Несмотря на сомнения, о которых речь шла выше, феномен недорепликации ДНК и ограничение числа клеточных делений продолжают рассматриваться в качестве важного фактора «клеточного (репликативного) старения». Исследование закономерностей последнего составляет самостоятельное направление современной фундаментальной геронтологии. Показано, что в старении клеток разных цитотипов, определенную роль играют эпигенетические явления, к которым, наряду со структурными перестройками хроматина, блокированием клеточного цикла и др., причисляют также дестабилизацию теломерных участков хромосом. Есть также указания на причастность к процессу клеточного старения белков теплового шока, занимающих важное место в реакции клетки при изменении условий ее существования - повышение температуры среды, воздействия лучевыми факторами, оксидантами.

В частности, мутации двух генов - Hsp90 и TrxG (представитель группы генов Trithorax или Trx, продукты экспрессии которых путем взаимодействия с хроматином активируют транскрипцию; в последнем качестве они являются функциональными антагонистами генов группы Polycomb или Pc, продукты экспрессии которых тоже путем взаимодействия с хроматином, способствуя его гетерохроматизации, вызывают репрессию транскрипционной активности) сходным образом сказываются на старении дрожжевых клеток. В эмбриогенезе многоклеточных животных гены Pc и Trx принимают, видимо, участие в регуляции функции гомеозисных генов, характеризующихся тканеспецифичностью экспрессии и занимающих ключевую позицию, в частности, вразграничении морфогенетических территорий, что результируется в предопределении направлений цитодифференцировки соответствующих групп клеток (т. е. в детерминации их судьбы в развивающемся организме).

Известно, что нуклеотидные последовательности ДНК генов Pc, Trx и гемеозисных демонстрируют высокий эволюционный консерватизм, а следующий за актом детерминации этап клеточной дифференцировки предусматривает активную транскрипцию генов «домашнего хозяйства». Можно предположить, что мутации названных выше генов проявляются в изменении параметров «репликативного клеточного старения» благодаря их участию в регуляции клеточного цикла. Таким образом, еще раз выявляется связь генетики старения (в данном случае клеточного) с фундаментальными механизмами генетического обеспечения процессов индивидуального развития в его продуктивной фазе. Появление в рассмотренной ситуации генов теплового шока может свидетельствовать о значении для судьбы клетки сигналов извне.

Представления о связи длительности индивидуальной жизни с недорепликацией ДНК, особенно в части доказательства справедливости «теломерной гипотезы» в ситуации in vivo, стали объектом внимания геронтологов в связи с клонированием высших животных, в том числе млекопитающих. Если гипотеза верна, то возраст соматических клеток Долли на момент ее рождения должен был бы соответствовать возрасту ее генетической матери - овцы, из клетки молочной железы которой было извлечено известное ядро. К сожалению, исчерпывающих данных по указанному поводу после кончины Долли не появилось. Известно, что она прожила порядка 6 лет и это соответствует примерно половине средней продолжительности жизни овец. С другой стороны, в экспериментах 60-70-х годов ХХ в. по клонированию земноводных группа Дж. Гердона продемонстрировала очевидную зависимость успеха пересадки ядер из дифференцированных клеток в энуклеированную (лишенную собственного ядра) яйцеклетку от возраста донора: от 100% для стадии гаструлы до 15-20% для стадии плавающего головастика.

Маргинотомия (недорепликация) ДНК, по всей видимости, не имеет прямого отношения к старению и регуляции продолжительности жизни. Так, длина теломер у мыши составляет порядка 150 тыс. н.п., а у человека - порядка 7-15 тыс. н.п. Тем не менее продолжительность жизни представителей двух видов различается на два порядка, причем не в пользу мыши. Показано, что «старение» клеток эпителия роговицы глаза человека in vivo не сопровождается укорочением теломер хромосом, а выключение (knock out) гена теломеразы не приводит к сокращению длительности жизни животных. Кроме того, в многоклеточном организме, в том числе человека, некоторые типы клеток (нейроны) вообще не пролиферируют и, в дополнение к этому, большое число других клеток не делится годами и даже десятилетиями. Между тем такие клетки тоже стареют и с их изменениями обоснованно связывают ряд заболеваний, ассоциируемых с продвинутым возрастом. Очевидно, что теломерный механизм в виде маргинотомии здесь не работает.

Сейчас можно считать экспериментально установленным, что «теломерная гипотеза», основанная исключительно на феномене недорепликации ДНК концевых участков хромосом, неприменима в целях характеристики ведущего механизма старения ни in vitro, ни in vivo. Появляются, однако, модификации. Одна из них предлагает учитывать не только недорепликацию (underreplication), но и недовосстановление (underrepair) повреждений теломерной ДНК в процессе последовательных клеточных делений. Действительно, есть данные, что в сравнении с повреждениями ДНК внутренних участков хромосом повреждения ДНК теломер практически не исправляются.

Обращают внимание и на то, что «репликативное старение» приводит не только к истощению пролиферативного потенциала, но также влияет на экспрессию генов клеток, уже вышедших из пролиферативного пула. Как предполагается, укорочение теломер приводит к ослаблению их связей с ядерным матриксом и, как следствие, к изменению пространственной ориентации и внутренней структуры (укладки?) хромосом, что может внести коррективы в экспрессию генов с фенотипическими проявлениями, типичными для клеточного старения.

В версии, развивающей представления о наличии ДНК-х «часов жизни», доложенной, в частности, в рамках программы Европейского конгресса Международной ассоциации геронтологии и гериатрии и обозначенной как «хрономерная теория», А.М. Оловников постулирует наличие в постмитотических клетках гипоталамической области головного мозга своеобразных органелл - «перихромосомных» молекул ДНК, с укорочением которых, собственно, и связывается старение организма. При этом отмечается, что названное укорочение находится под контролем эпифиза.

Заслуживает упоминания еще один подход, связывающий старение с возрастными изменениями ДНК, а его «запрограммированность» с наличием биологического часового механизма. Известно, что некоторая часть цитозиновых азотистых оснований ДНК метилирована до 5-метилцитозина (5-МЦ). Установлено, что содержание 5-МЦ и функциональная активность клеток демонстрируют известную корреляцию, а в процессе старения (in vitro и in vivo) степень метилирования ДНК закономерно снижается. При этом допускается наличие в геномах группы генов AGE, ответственных за процесс старения, с высоким исходным уровнем метилирования.

Одновременно постулируется наличие генов-репрессоров клеточной активности (аналогичных, к примеру, гену белка р53), промоторы которых также высокометилированы. Соответственно изложенному, дополненному анализом возрастной динамики активности фермента ДНК-метилазы, роль генетического механизма, обусловливающего «эффект Хейфлика», отводится (в противовес «теломерной гипотезе») падению с возрастом уровня метилирования цитозинов ДНК.

Современные программные гипотезы предопределенности старения как стадии онтогенеза практически не содержат указаний на наличие прямого биоинформационного генетического контроля возрастных изменений. Они лишь предлагают генотипические механизмы («гаметогенные соматические мутации», неадекватное функционирование генов-репрессоров и генов-регуляторов старения, недорепликация теломерной ДНК), делающие неизбежной деструктивно-дезадаптивную фазу индивидуального развития. Такой подход встречает понимание. Действительно, одной из главных характеристик состояния старости, к которому приводит старение, является выход особи из репродуктивного пула популяции. А это исключает работу естественного отбора, осуществляемую через избирательное размножение. Программа развития, ориентированная на активное выключение организма из репродукции, лишена биологической целесообразности и, следовательно, смысла. Она не может быть поддержана отбором.

Внимания заслуживает наметившаяся в последнее время тенденция к рассмотрению фактов, ранее служивших основой самостоятельных гипотез старения, в их совокупности с целью создания синтетической, в принципе программной, теории. Предлагается, в частности, видеть соответствующий программный механизм в прогрессирующем с возрастом ослаблении таких внутриклеточных феноменов, как репарация повреждений ДНК, специфическая каталитическая функция теломеразы, антиоксидантные функции, специфическая активность белков теплового шока, выполняющих к тому же роль молекулярных «шаперонов», участвующих в процессах восстановления третичной структуры белковых молекул в случае ее нарушения, метилирование ДНК. Напомним, что ряд позиций перечня квалифицируются геронтологами как факторы антибиостарения.

Оценивая приведенный выше взгляд на природу старения, отметим, что речь, по существу, может идти о достаточно сложной многокомпонентной структуре возрастного процесса, отождествляемого в силу его неизбежности в онтогенезе с особой биологической функцией, на чем следует остановиться специально. В основу развиваемой концепции положены представления о том, что жизненные циклы биологических систем характеризуются завершенностью, которая обеспечивается специальным механизмом (фактически, механизмом самоуничтожения), реализация которого в соответствующей фазе онтогенеза, если речь идет о многоклеточном существе, в частности о человеке, обусловливается наличием отдельной эволюционно «проработанной» биологической программы. В названии цитированной выше работы В.П. Скулачева значится имя немецкого биолога А. Вейсмана, что указывает на идеологические корни концепции.

Во второй половине XIX в. А. Вейсман сформулировал эволюционную теорию старения (известную также как теория программированной смерти), в которой автор рассматривает смерть многоклеточного организма как возникшее и закрепленное в процессе исторического развития жизни средство воспрепятствия возникновению в эволюции разного рода «монстров». Следует напомнить, что А. Вейсман последовательно отстаивал идею о том, что принцип отбора распространяется «на все ступени жизненных единиц». С его именем связывают также введение в биологический обиход понятия о бессмертной зародышевой плазме (линия половых клеток) и о конечной во времени, смертной соме - фенотипе в терминологии современной генетики.

Одно из выдающихся открытий второй половины минувшего столетия - феномен запрограммированной клеточной гибели или апоптоз как один из «законных» вариантов завершения клетками жизненного цикла. В.П. Скулачевым постулировано наличие в природе принципиально аналогичных механизмов завершения жизненных циклов, в частности отдельных внутриклеточных структур, например: митохондрий - митоптоз и особей - феноптоз. При этом мыслится, что феноптоз как совокупность изменений, отождествляемых со старением, повышающим вероятность смерти, представляет собой не следствие стохастического процесса накопления во времени «поломок», а определенную функцию, разворачивающуюся согласно соответствующей биологической программе. Строго говоря, конкретные причины возрастных структурно-функциональных потерь могут быть разными - как генотипического происхождения (в этом случае допустимо говорить о программном принципе), так и отражающие накопление в молекулах биополимеров, в частности ДНК, ошибок. Последнее сближает генетические программные и генетические стохастические гипотезы. В теории феноптоза ведущая роль отводится свободно радикальным процессам.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти