MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Стохастические генетические гипотезы старения

В основе гипотез такого рода лежит тезис о том, что старение и продолжительность жизни решающим образом зависят от состояния генотипа как целостной системы. На начало самостоятельной жизни организма многое определяется «качеством» стартовой генетической программы, унаследованной им через гаметы родителей. В дальнейшем свои изменения вносят мутации, случающиеся и накапливающиеся по ходу жизни в ДНК соматических клеток.

Неизбежность мутационных изменений и их накопление обусловливает неотвратимость и прогрессирующий характер возрастной перестройки генома. Поскольку вследствие мутаций искажается биологическая информация, определяющая адекватное развитие и жизнедеятельность изначально, соответствующие изменения через механизм матричного синтеза ДНК и белка мультиплицируются, генерализуются и сказываются неблагоприятным образом на состоянии структур и процессов всех уровней морфофункциональной организации особи.




«Качеством» родительской биологической информации может быть объяснен внутривидовой разброс по скорости старения и продолжительности жизни. С колебаниями интенсивности мутационного процесса под воздействием мутагенов окружающей среды можно связать экологически обусловленные изменения в скорости возрастной перестройки и длительности жизни на индивидуальном и популяционном уровнях. Таким образом, привлечение мутационной идеи дает возможность объяснить многие типичные стороны феномена старения.

Классические варианты мутационной гипотезы (теории) датируются концом 50-х годов ХХ в. Своим появлением они в немалой степени обязаны вниманию к радиационным эффектам в биологии, и в частности открытию феномена «радиационного старения». Последний заключается в способности ионизирующих излучений приближать начало и увеличивать скорость возрастной перестройки организма.


Заметим также, что названная гипотеза складывалась в условиях, когда понимание принципов структурно-функциональной организации генома носило общий характер, а информация о внутренней организации гена, регуляции генетической активности, естественных антимутационных механизмах, в частности молекулярной репарации ДНК, попросту отсутствовала.

Суть одного из ранних и теоретически проработанных вариантов мутационной гипотезы старения состоит в следующем. Элементарным событием возрастного процесса является «возрастной удар», представляющий собой повреждение локуса хромосомы (мутацию) вследствие ошибок метаболизма, действия ионизирующих излучений и других мутагенов. Такие «удары» случайны по месту и времени, где и когда в клетках организма они происходят. Их мишень - удвоенный набор хромосом соматических клеток.

Жизнь клетки прекращается в случае поражения двух гомологичных локу-сов или же полной генетической инактивации одной из хромосом пары при наличии в другой «ошибки», унаследованной от родителей. Гибель организма наступает, когда часть жизнеспособных клеток опускается до критической величины, постоянной для вида. Различия в длительности жизни организмов одного вида объясняются разным количеством мутаций, унаследованных от родителей. Реальность приведенного варианта ставилась автором в связь с выполнением ряда условий. Он применим к диплоидным организмам, в тканях которых, ответственных за старение, отсутствует клеточное деление или, по крайней мере, нет клеточного отбора, а мутации рецессивны. В подтверждение справедливости гипотезы приводился факт совпадения расчетного и полученного при обследовании популяции белых женщин США значений наиболее вероятного возраста смерти людей - около 85 лет.

Концептуальная и экспериментальная проработка мутационной гипотезы в ее ортодоксальном варианте, объясняющем старение потерей клеток вследствие мутаций, породила много сомнений, по которым не было дано удовлетворительных объяснений. Расчеты показывают, что при средней частоте мутирования у людей 5-10х10-5-10-7 на локус за поколение вероятность того, что мутация поразит оба аллеля соответствующего гена в клетке 30-летнего человека, не превышает величину 10-10. Приняв общее количество генов равным 60 000, получаем, что к названному возрасту в результате соматических мутаций погибнет всего 6 млн. клеток. Для сравнения, общее число неделящихся нервных клеток в головном мозге взрослого человека составляет 14 млрд., из которых ежесуточно гибнет от 50 до 100 тыс.

Исследованиями последних десятилетий установлен и в целом охарактеризован генетический механизм запрограммированной гибели клеток (апоптоз) - обязательный участник мор-фогенетических процессов в конструктивной фазе онтогенеза. Как любое другое существенное событие названной фазы, апоптоз контролируется эволюционно проработанной системой генов, т. е. реализуется в соответствии со специальной, образно говоря «суицидальной», генетической программой, обслуживающей, тем не менее, не разрушительные, а созидательные по конечным результатам процессы развития. Наряду с клеточной пролиферацией, апоптоз является нормальным фактором динамики клеточных популяций (тканевых клеточных систем) в индивидуальном развитии и процессах жизнедеятельности.

В качестве такового он задействован в определении числа клеток соответствующих функциональных типов. Отмечена роль апоптоза в таких явлениях, как обратное развитие паренхимы молочной железы по завершении лактации, инволюции желтого тела в яичниках. Доказано его участие в устранении пораженных вирусами, злокачественно перерождающихся и аллогенных клеток, а также клеток-гиперпродуцентов активных (свободнорадикальных) форм кислорода. И тем не менее апоптоз вносит свой вклад в развитие типичных для продвинутого возраста патологических состояний - нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, атеросклероза.

Наряду с апоптозом, в организме на всех стадиях онтогенеза наблюдается некротическая гибель клеток вследствие действия цитотоксических факторов эндо- и экзогенной природы. Именно об этой форме гибели можно думать в случае поражения соматических клеток случайными мутациями, правда, не имеющими, видимо, отношения к малигнизации. Клеточный некроз не решает формообразовательных задач, генетически не предопределен и стохастичен.

Постулаты стохастической мутационной гипотезы старения и определения продолжительности жизни не согласуются с рядом фактов. Во-первых, не обнаружено корреляции между интенсивностью мутационного процесса и возрастом: частота спонтанных мутаций одинакова у новорожденных, 20-30-летних и 60-летних людей. Во-вторых, фенотипические следствия мутаций в силу их случайности по конкретным медико-биологическим характеристикам не соответствуют закономерно возникающим в определенной временной последовательности до известной степени стереотипным возрастным изменениям, наблюдаемым у всех особей вида. В-третьих, согласно мутационной гипотезе, продолжительность жизни и, следовательно, параметры скорости старения должны коррелировать с количеством гомологичных локусов в генотипе и длинной ядерной ДНК.

Известно, однако, что встречаемые среди представителей некоторых видов животных гаплоидные, диплоидные и триплоидные формы имеют сравнимую длительность жизни, а разные виды млекопитающих, характеризующиеся близкими значениями количества ДНК, по продолжительности жизни различаются на 1-2 порядка. В частности, ядра соматических клеток крысы и человека содержат практически одинаковое количество ДНК - 5,7 и 5,8 пг, соответственно, тогда как максимальная зарегистрированная длительность жизни у них составляет 3-4 года и более 100 лет. В-четвертых, интенсивность мутационного процесса сопоставима для соматических и половых клеток, в связи с чем для сохранения полноценности генетической информации в ряду многих поколений организмов приходится допустить наличие для гаметогенной клеточной линии особых условий или высокоэффективного механизма репарации повреждений ДНК. В-пятых, представлениям о фатальности для «качества» генотипа соматических клеток мутационных повреждений, накапливающихся с возрастом, противоречат успешные опыты по получению взрослых амфибий из яйцеклеток с пересаженными в них ядрами дифференцированных клеток. Об этом же говорят данные о принципиальной возможности клонирования млекопитающих, хотя в этом случае исследователи встречаются с проблемами.

Ответом на замечания в адрес мутационной гипотезы старения стали вносимые в нее изменения. В частности, высказано предположение, что определяющие возрастной процесс мутации являются доминантными. Согласно иной версии, пагубные для организма последствия соматических мутаций развиваются вследствие изменения антигенных свойств мутировавших клеток с исходом в аутоиммунные реакции, с которыми, собственно, и связан главный механизм старения. Признавая в принципе ведущую роль мутаций в старении, некоторые авторы предлагали учитывать изменения в наследственных структурах только неделящихся или редко делящихся клеток (нервных, мышечных). Другие отдавали приоритет нарушениям генетического аппарата стволовых клеток кроветворной ткани или иммунокомпетентных клеток.

Исследования влияния на продолжительность жизни плодовых мух и мышей ионизирующих излучений вскрыли не нашедший должного объяснения, но воспроизводимый факт этапности процесса «радиационного старения». Момент мутагенного воздействия излучения на ДНК и видимые фенотипические следствия разделены. В связи с этим допускается наличие специфического для клеток животных генетического процесса. Последний трансформирует, возможно унифицируя, в следующую за действием мутагена «потенциальную» фазу процесса «скрытые» изменения в «открытые» фенотипически проявляющиеся, в том числе типичные для старческого фенотипа.

Названный механизм предположительно видят в разрушении систем генетической регуляции внутриклеточных процессов, повреждении механизмов молекулярной репарации ДНК, дезорганизации наследственного материала и деградации клеточных структур. Рассмотренные представления, которые можно квалифицировать как оригинальную, генетическую (но не программную в строгом понимании) гипотезу старения, сочетающую элементы стохастичности и запрограммированности (в смысле «обязательности» в связи с неизбежностью мутаций, в том числе под действием радиации) требуют для их верификации дальнейших исследований.Вне зависимости от места, отводимого ДНК в возрастном процессе, два принципиальных замечания критиков до сих пор не сняты. Во-первых, не получено доказательств того, что соматические мутации аккумулируются с возрастом, а возрастное снижение жизнеспособности организма определяется гибелью или накоплением клеток, несущих мутации. Во-вторых, нет неоспоримых свидетельств в пользу того, что соматические мутации являются начальным событием, ведущим к повреждениям клетки, а не следствием предшествующих цитоплазматических изменений.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти