MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Митохондриальная мутационная гипотеза старения

В контексте стохастических генетических (непрограммных) гипотез старения и продолжительности жизни самостоятельный интерес представляет вопрос о значении мутационных изменений митохондриального генома. Напомним, что митохондриальный геном представлен кольцевой молекулой ДНК (хромосома М) небольших размеров - 16 569 н. п. в сравнении с 50-250 млн. н. п. в ядерных хромосомах. В связи с малой протяженностью межгенных участков и отсутствием интронов для хромосомы М характерна высокая плотность генов (смысловых нуклеотидных последовательностей). Каждая митохондрия имеет от 2 до 10 копий молекулы митохондриальной ДНК, что в пересчете на клетку дает несколько тысяч экземпляров.

Митохондрия - самовоспроизводящаяся органелла с автономным аппаратом биосинтеза белка. Главная ее функция - обеспечение биосистем энергией - находится под генетическим контролем одновременно митохондриального и ядерного геномов.


При этом гены синтеза ряда обязательных участников дыхательной цепи (3 субъединицы цитохром с-оксидазы, 6 компонентов АТФ-азы и по крайней мере 1 полипептид цитохрома b) имеют исключительно митохондриальную локализацию. В целом мтДНК содержит 13 генов, кодирующих полипептиды, 22 гена транспортной и 2 гена рибосомной РНК. Гены, обеспечивающие экспрессию 70 белков, участвующих в окислительном фосфорилировании, имеют ядерную локализацию. Под контролем ядерных генов находится процесс редупликации мтДНК.

Мутации митохондриального генома состоят в замене отдельных нуклеотидов (точковые мутации), делециях или дупликациях участков мтДНК, в снижении количества копий хромосомы М на клетку. Специфическим фенотипи-ческим проявлением мутационных изменений митохондриального генома является биоэнергетическая недостаточность клеток, приводящая к функциональной ущербности органов и систем, развитию определенных хронических и дегенеративных заболеваний.


Заболевания митохондриального генеза отличает прогрессирующий с возрастом характер, предположительно в связи с накоплением спонтанных изменений в мтДНК в процессе старения.

Такое предположение имеет реальную основу, так как интенсивность мутирования митохондриальной ДНК очень высока. Она в 6-17 раз превосходит интенсивность мутирования ядерной ДНК.

Учитывая то, что синтез мтДНК зависит от экспрессии соответствующих сайтов ядерной ДНК, фенотипический результат в виде энергетической недостаточности может не быть связан с митохондриями напрямую. В частности, описаны так называемые межгеномные сигнальные эффекты, зависящие от мутаций ядерных генов, фенотипическое следствие которых состоит в феномене деплеции или истощения клеток митохондриями с развитием биоэнергетического дефицита.

Особенностью фенотипических проявлений генотипических нарушений функции митохондрий на уровне организма является то, что степень их выраженности варьирует от органа к органу в связи с разной чувствительностью структур к недостатку энергоносителя. В указанном плане в порядке снижения чувствительности они располагаются в следующем порядке: центральная нервная система, скелетная мускулатура, миокард, почки, печень, органы эндокринной системы.

Привлекательность митохондриальной версии мутационной гипотезы старения вытекает из ряда обстоятельств. Прежде всего она исходит из приоритета ослабления энергообеспечения организма, что соответствует одной из наиболее общих характеристик возрастного процесса. В ней органично находят место два фактора - мутационные повреждения наследственного материала и химически агрессивные свободные радикалы. Причастность обоих факторов к феномену старения и определению видовой продолжительности жизни подтверждена многими исследованиями. Просматривается пусковой механизм возрастных изменений, связанный с неотъемлемой предпосылкой существования живых форм - необходимостью их энергообеспечения, что делает названные изменения неизбежными. С одной стороны, для поддержания жизни требуется энергия, наработка которой сопровождается образованием химически агрессивных радикалов.

С другой - существует корреляция между интенсивностью основного обмена, продукцией активных форм кислорода и порядком максимальной видовой длительности жизни. АФК повреждают близлежащие молекулы митохондриальной ДНК. Это, в свою очередь, сопровождается потерей эффективности функции митохондрий, ослаблением процесса их воспроизводства, а далее падением энергетического потенциала клеток, производительности аппарата биосинтеза белка, снижением адаптивно-гомеостатических возможностей и устойчивости к неблагоприятным воздействиям. Из сказанного вытекает, что биологический механизм снабжения клеток и тканей энергией, с необходимостью предусматривающий возникновение свободных радикалов, содержит в себе условие своего собственного торможения.

Это и составляет, по мнению ряда авторов,стартовый пункт возрастной перестройки организма. Отсюда следует, что определенная роль в повреждении мтДНК, наряду со свободными радикалами, принадлежит тепловым колебаниям, а также то, что существенные стороны возрастного процесса связаны с повреждением мембран и изменениями состояния генотипа в его полном объеме, включая как митохондриальную, так и ядерную часть. В пользу мутационно-свободнорадикальной митохондриальной гипотезы говорят и сведения о том, что в митохондриях содержится относительно мало супероксиддисмутазы (антиокси-дантная функция), а репарация молекулярных повреждений ДНК названных органелл менее эффективна в сравнении с ядерной.

В ряде работ показано, что скорость синтеза митохондриальных белков ядерного кодирования у старых крыс сохраняется на уровне, присущем клеткам молодых взрослых животных, или несколько превышает последний, тогда как скорость образования белков митохондриаль-ного кодирования снижается примерно на 40%. Эти данные, однако, не находят подтверждения во всех исследованиях. С другой стороны, описана возрастзависимая делеция хромосомы М в области локализации генов, кодирующих ряд субъединиц цитохром-оксидазного и коэнзим-2-редуктазного комплексов дыхательной цепи.

Примечательно, что содержание дилетированных молекул мтДНК оказывается в 16-64 раза выше в мышце сердца, диафрагме, головном мозге в сравнении с печенью, почкой, кожей, легкими, селезенкой. Приведенные различия соответствуют высокой скоррелированности уровня делетирования с такими характеристиками клеточных популяций, как низкая митотическая активность, большие размеры клеток и повышенная скорость метаболизма. В группе лиц в возрасте 24-97 лет с клиническими проявлениями дисфункции сердца наблюдался рост количества дилетированных молекул мтДНК. У больных коронарным атеросклерозом деле-ции в различных районах мтДНК обнаруживаются в 7-200 раз чаще, чем у здоровых лиц того же возраста. Описаны примеры изменения энергетической функции митохондрий в результате мутаций ядерной ДНК, в частности, по локусу, картированному на длинном плече 19 хромосомы.

Изложенные выше факты свидетельствуют о возрастном накоплении стохастических мутационных изменений митохондриального генома, которые приводят к появлению клеток с различными биоэнергетическими свойствами. В определенной своей части такие изменения могут составлять самостоятельное звено возрастного процесса или патогенеза ряда возрастсвязанных дегенеративных состояний.

Изложенные в данном разделе сведения полезно сопоставить с представлениями о роли в процессе старения изменений митохондриальных мембран.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти