MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Возрастная динамика генетических функций как системный феномен, отражающий эволюционно обусловленную меру устойчивости генома

Выше приводилось мнение, согласно которому содержательная сторона старения с его деструктивно-дезадаптационной направленностью, снижением жизнеспособности и репродуктивной активности не может контролироваться генетически непосредственно. Основанием к такому заключению служит структура эволюционного процесса, формирующего видовые генетические программы развития и жизнедеятельности. Центральным элементом этого процесса является размножение как механизм закрепления и распространения в поколениях биологически целесообразных признаков (и генов), прошедших испытание естественным отбором. Между тем пострепродуктивная фаза онтогенеза представляет собой неотъемлемую составляющую индивидуального развития, по крайней мере, многоклеточных животных, отличающуюся вполне очерченными морфологическими, функциональными, метаболическими и другими признаками, а существующие в природе виды устойчиво различаются по продолжительности жизни и скорости возрастной перестройки организма.

Закономерность и видовые особенности старения вполне объяснимы без привлечения специальных генов или генетических программ, регламентирующих пространственно-временную структуру и фактологию возрастного процесса.


И то и другое может вытекать из эволюционно обусловленных характеристик генотипа (генома) как системы взаимодействующих функционально-генетических и регуляторных нуклеотидных последовательностей (сайтов ДНК), которая обеспечивает конструктивный морфо- и функциогенез, выживание и размножение особей соответствующего вида. Генотип (геном), как любая биологическая конструкция, обладает конечным рабочим ресурсом. Мерой последнего является устойчивость системы, в том числе во времени.

Порядок устойчивости как интегральная величина формируется ко-эволюционным путем в связи и в соответствии с генетической основой жизненно важных параметров, свойственных типу структурно-функциональной организации того или иного вида животных. Можно предположить, что жизненный ресурс, гарантирующий выживание и размножение, на самом деле у большинства видов животных несколько выше минимально достаточного, что допускает продолжение жизни за пределы активного репродуктивного периода.


Вопрос в другом: сколь долгим и каким по содержанию может быть этот период? Поскольку на этот отрезок онтогенеза нет специального программно-генетического обеспечения, он характеризуется в силу происходящих некомпен-сируемых энтропийных явлений нарастанием деструктивно-дестабилизационных изменений, т. е. старением биологических структур, в том числе, генома и организма в целом.

Утверждение коэволюционного принципа означает признание, что старение представляет собой неизбежный, но вторичный результат эволюции главных видовых признаков и свойств. В этом случае такие характеристики, как скорость старения и особенности распределения старческих изменений по различным органам и системам, с которыми связаны продолжительность жизни и патология продвинутого возраста, отражают зафиксированный в генофондах популяций и генотипах особей суммарный потенциал жизнеспособности и условия его расходования.

Следует, однако, учитывать, что в технологии жизни генетическим структурам принадлежит уникальная роль первичного источника информации, от которой зависит существование клеток и организма. В процессе реализации в индивидуальном развитии и жизнедеятельности эта информация проявляет себя в каждой структуре или функциональном отправлении. Понятно, что любое ее искажение, унаследованное или приобретенное, или изменение, вызывающее функциональную дестабилизацию генома, может быть многократно усилено и сказаться на состоянии различных клеточных групп, тканей, органов. В отсутствие программы позитивного развития особи в пострепродуктивном периоде геном стареет так же, как любая другая структура, однако вклад его изменений в возрастную перестройку организма может быть несравнимо большим.

В пользу «вторичности» природы изменений генетических функций при старении говорит фактический материал, накопленный наукой в немалой степени еще до «эры великих генетических открытий». С одной стороны, он свидетельствует о том, что само наличие старения как особого биологического явления отражает наиболее общие стороны филогенеза обширной группы живых существ - эукариотических, и прежде всего многоклеточных организмов. Именно поэтому оно присутствует в онтогенезе и в основных своих проявлениях сходно у всех животных.

С другой стороны, видоспецифические черты процесса, прежде всего порядок его скорости, определяются особенностями эволюционной судьбы видов. Эти черты отражены в соответствующих генофондах, но, по всей видимости, опосредованно через эволюционно коррелятивную связь с параметрами, находящимися под прямым генетическим контролем. Таким образом, старение, будучи лишенным собственной генетической программы, тем не менее становится неотъемлемой частью индивидуального развития. Роль лидирующего фактора, активное эволюционно-генетическое оформление которого задает свойственную виду содержательно-временную структуру онтогенеза, в том числе и по завершении репродукции, ряд авторов приписывает половому размножению.

Рассмотрим под указанным углом зрения некоторые факты. Так, в природе известны виды, для которых характерно однократное размножение. Из таких животных более известны лососи, гибнущие непосредственно после нереста, хотя в описываемую группу входят кишечнополостные, черви, моллюски, насекомые, даже млекопитающие (сумчатые мыши). Эти животные отличаются закономерно наступающими вслед за участием в репродуктивном цикле лавинообразными деструктивно-дезинтеграционными изменениями, приводящими их к гибели. Для рассматриваемой ситуации трудно предполагать наличие особой программы самоликвидации.

Более вероятно другое: морфофизиологический ресурс и гормонально-метаболические условия достижения половой зрелости и успешного размножения, «отработанные» эволюцией и действительно зафиксированные в генофондах соответствующих видов таковы, что они, будучи реализованными в репродуктивном акте, не оставляют особям возможности сохранять жизнь далее. С чисто биологических позиций, впрочем, последнее не вызывает неприятия, так как приведенная структура жизненного цикла с однократным размножением вполне обеспечивает выживание вида.

Большинство видов животных характеризуется многократным размножением. Именно у них наблюдается старение в его классических проявлениях, которое растягивается на более или менее продолжительный срок, по существу, формируя пострепродуктивную стадию онтогенеза. В контексте рассматриваемых вопросов не лишены интереса сведения о режиме старения особей разных сезонных популяций незимоспящих животных. В частности, мыши-полевки, родившиеся весной, быстро достигают состояния половой зрелости, размножаются и вымирают со всеми признаками старения в возрасте 5-6 месяцев. Особи же, родившиеся к осени, переживают зиму, приобретают половую зрелость и размножаются весной в возрасте примерно 11 месяцев, отличаясь от особей весенней генерации более медленным половым созреванием, замедленными темпами старения и в 3-5 раз более долгой жизнью.

Пониженный темп старения и увеличенная продолжительность жизни типичны также для членов зимующих популяций самок насекомых в сравнении с членами незимующих популяций. Последнее придает явлению универсальный характер. Примечательно, что определяющим моментом более долгой жизни в приведенных примерах является замедление полового созревания, скорость которого при исходно одном и том же генофонде зависит от условий жизни и развития членов популяции. В подобных ситуациях резонно думать скорее не о наличии двух программ индивидуального развития (длявесенней и осенней субпопуляций), а о нередко игнорируемых геронтологами фундаментальных генетических положениях - системном принципе функциональной организации генотипа (генома) и такой его характеристике, как норма реакции на условия развития и жизнедеятельности. Благодаря отмеченному при одной и той же наследственной информации вид через феномен модификационной изменчивости существенно расширяет свой адаптивный потенциал. Можно предположить, что лидирующим фактором, регулирующим темпы старения и продолжительность жизни, является временной режим реализации видоспецифической генетической программы конструктивного морфо- и функциогенеза, определяющей половое созревание и репродуктивную готовность, для которой характерна в целом достаточно широкая норма реакции.

С общегеронтологических позиций период полового созревания действительно привлекает внимание. Во-первых, методом расчета межвидовых корреляций на материале по 177 видам млекопитающих выявляется отчетливая положительная связь между максимальной зарегистрированной видовой продолжительностью жизни, с одной стороны, и длительностью периода внутриутробного развития и возрастом полового созревания, с другой. Указанная закономерность распространяется также на рыб и членистоногих, что придает ей общий характер. Во-вторых, анализ таблиц смертности млекопитающих, в том числе человека, рыб, насекомых, показывает, что минимум интенсивности смертности (т. е. максимум морфофункционального ресурса и жизненности) приходится именно на возраст полового созревания. Последнее обстоятельство интересно в свете представлений о связи параметров продолжительности жизни и старения с уровнем надежности, объемом резервирования и, следовательно, «запасом прочности» структурно-физиологических и регуляторных, в том числе генетических, механизмов жизнеобеспечения.

Рассматривая проблему в указанной плоскости, Л.А. Гаврилов и Н.С. Гаврилова не без оснований считают, что время жизни систем, включая биологические, обусловливается не отдельной программой ограничительного свойства, но особенностями их устройства и функционирования, которые в полной мере раскрываются в связи с биологической (половой) зрелостью и в период активного размножения. Здесь уместно вспомнить, что видовой порядок продолжительности жизни отрицательным образом коррелирует с таким важным для жизнедеятельности организмов видоспецифическим параметром, как основной обмен в зрелом состоянии.

Очевидно, что названный параметр, наряду с продолжительностью эмбриогенеза или возрастом полового созревания, характеризует наиболее общие стороны биологии вида, тип структурно-функциональной организации его представителей как таковой. Такие параметры определяются сложной генетической программой конструктивной фазы индивидуального развития, в которой задействованы многие гены и генные комплексы, закономерным образом взаимодействующие друг с другом со сменой пиков активности по стадиям онтогенеза, по существу, система генотипа (генома) в целом. Таким образом, коррелятивно эволюционная связь порядка видовой продолжительности жизни с выше поименованными параметрами выводит проблему генетической составляющей старения за рамки генного или хромосомного уровней в область геномного, т.е. системного уровня генетических процессов.

В связи со сказанным полезно вспомнить одну из генетических в своей основе гипотез, объясняющую старение вынесением за пределы репродуктивного возраста вредных проявлений плейотропных генов, активность которых, тем не менее, необходима на определенной стадии конструктивной фазы индивидуального развития и/или размножения. Касаясь этой темы в книге с обращающим внимание названием «Эгоистичный ген», Р. Докинз справедливо отмечает, что максимальное фенотипическое проявление отдельных генов приходится, как правило, на определенную стадию онтогенеза - эмбриогенез, детство, молодой или средний возраст, для некоторых генов старость. Кроме того, естественный отбор благоприятствует тем генам, которые, наряду с прочими функциями, сдвигают на более поздние сроки действие летальных и полулетальных генов, а также способствуют более раннему фенотипическому проявлению благоприятных генов.

Другими словами, речь идет о работающих на уровнегенома эволюционно закрепленных механизмах генетического контроля количественных и качественных изменений генной активности в онтогенезе. Физиологический эффект такого контроля заключается в минимизации негативных и максимизации позитивных генных влияний на жизненность особей в период подготовки и осуществления функции продолжения рода. Возрастные изменения пострепродуктивного периода представляются в этом случае фактически побочным незапрограммированным, но генетически предопределенным продуктом биологически целесообразной эволюционной стратегии.

Предопределение, о котором идет речь, обусловливается видовыми особенностями функционально-генетического дизайна и системными характеристиками геномов. Таким образом, генетическая компонента возрастной перестройки в ее полном объеме действительно соответствует не генному или хромосомному, а геномному уровню, отражая меру устойчивости и рабочий ресурс генетического аппарата клеток как целого. При этом сам геном по его внутреннему устройству должен быть охарактеризован как своего рода «конфедерация генов». Здесь полезно вспомнить о выделении генетиками относительно отдельных генов так называемой генотипической среды их функционирования, формируемой всеми другими генами. В процессе эволюции каждый сохраняющийся в поколениях ген проходит отбор на способность интегрироваться и кооперироваться со своей генотипической средой.

Разделение полезных и вредных проявлений плейотропных генов по возрастам достигается предположительно путем внутригеномных регуляций (эпистаз, гены-модификаторы), а также изменений генной активности в пределах нормы реакции на фоне, к примеру, возрастной гормональной перестройки организма. Отсроченное проявление в фенотипе неблагоприятных сторон генной активности может определяться и некоторыми характеристиками системы генотипа в целом.

Так, клинические признаки моногенного наследственного заболевания хореи Гентингтона, типичного для лиц, перешагнувших активный репродуктивный возраст, регистрируются раньше и отличаются большей тяжестью, если мутантный аллель унаследован ребенком от отца. В.П. Пузырев и В.А. Степанов трактуют описаннуюситуацию как пример геномного импринтинга (геномной памяти) - генетического феномена, описанного сравнительно недавно. Он состоит в том, что благодаря закономерной специфической маркировке отцовских и материнских хромосом еще в гаметогенезе в клетках потомка по импринтированному сайту ДНК имеет место моноаллельная экспрессия, т. е. признак определяется исключительно либо материнским, либо отцовским аллелем.

Рассматриваемое заболевание является, по-видимому, примером еще одного феномена, выпадающего из традиционных представлений о закономерностях наследования и получившего название генетической антиципации или упреждения. На фенотипическом уровне он заключается в более раннем проявлении и нарастании тяжести соответствующих симптомов в каждом из последующих поколений родословной. Генетическая суть явления заключается в том, что в пределах локуса хореи Гентингтона (короткое плечо хромосомы 4) находится высокоизменчивый тринуклеотидный повтор церебральной ангиографии. Нестабильность повтора проявляется в тенденции к росту числа копий триплета в ряду поколений. Хромосомы фенотипически нормальных людей содержат от 11 до 36 копий церебральной ангиографии. Увеличение их числа свыше 42 приводит к заболеванию, причем у отдельных больных насчитывалось более 100 копий.

Для хореи Гентингтона, как и для ряда других наследственных неврологических заболеваний - спинно-мозжечковой атаксии и дентаторубро-паллидолюисовой атрофии, генетика которых связана с экспансией числа повторов церебральной ангиографии, - показана отчетливая корреляция между возрастом начала болезни и количеством триплетов в повторе. Обращает внимание участие в определении фенотипа при хорее Гентингтона сразу двух нетрадиционных генетических феноменов - геномного импринтинга и генетической антиципации. Механизмы названных феноменов точно неизвестны, но в обоих случаях предположительно происходит метилирование ДНК, соответственно, специфическое и аномальное.

Представленные выше соображения связывают генетическую составляющую старения с наиболее общими принципами структурно-функциональной организации и определяющими векторами эволюции клеточного генома скорее, чем с наличием специальной программы или отдельных «генов старения». Действительно, данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу того, что практически любой из известных генетических феноменов вносит свой вклад в реализацию видового порядка продолжительности жизни и старения, изменяя прежде всего скорость последнего.

Стартовая программа индивидуального развития как следствие статистически случайного объединения геномов половых клеток родителей, геномный импринтинг как важное событие гаметогенеза, «конфедеративный» принцип софункционирования генов и роль генотипической среды, гетерозис, норма реакции и модификационная изменчивость, унаследованные генные и хромосомные мутации, определяющие биологическое качество стартовой программы онтогенеза, «радиационное старение», иллюстрирующее роль внешней среды и экологических факторов, мишенью которым служит ДНК, ошибки репликации, рекомбинации и репарации ДНК эндогенной природы, возрастные изменения активности ДНК-полимеразы - все находит место в многоплановой генетической картине старения.

С другой стороны, в структурно-функциональной палитре генома присутствуют факторы антимутационной направленности - вырожденность биологического кода, молекулярная репарация ДНК, повышающие устойчивость генетических процессов в организме, а также элементы резервирования жизненно необходимой генетической информации - экстракопирование рибосомальных РНК-овых и гистоновых сайтов, диплоидность клеток высших организмов. Логично допустить, что видовой порядок продолжительности жизни и индивидуальные показатели скорости старения исходно вытекают из объема рабочего ресурса и уровня молекулярно-функциональной стабилизации системы генотипа.

Приоритетная роль в определении и возрастной динамике указанных параметров отдельно взятого организма принадлежит, по всей видимости, стартовой генетической программе, интенсивности деструктивно-дестабилизирующих воздействий на генетический аппарат в процессе индивидуального развития и жизнедеятельности, порядку резервирования, восстановления и компенсации генетических функций.

Взгляд на природу генетической составляющей старения, приведенный выше, вполне соответствует представлениям о возрастной перестройке организма как о процессе ухудшения функционирования сложных обособленных систем во времени вследствие накопления неустраняемых дефектов на всех структурных уровнях.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти